Ansamblevye Vzaimosodeystvia v Tsentralnoy Nerv

8/17/2019 Ansamblevye Vzaimosodeystvia v Tsentralnoy Nerv

1/108


2/108


3/108


4/108


5/108


6/108


7/108


8/108


9/108


10/108


11/108


12/108


13/108


14/108


15/108


16/108


17/108


18/108


19/108


20/108


21/108


22/108


23/108


24/108


25/108


26/108


27/108


28/108


29/108


30/108


31/108


32/108


33/108


34/108


35/108


36/108


37/108


38/108


39/108


40/108


41/108


42/108


43/108


44/108


45/108


46/108


47/108


48/108


49/108


50/108


51/108


52/108


53/108


54/108


55/108


56/108


57/108


58/108


59/108


60/108


61/108


62/108


63/108


64/108


65/108


66/108


67/108


68/108


69/108


70/108


71/108


72/108


73/108


74/108


75/108


76/108


77/108


78/108


79/108


80/108


81/108


82/108


83/108


84/108

ологического равновесия и при отсутствии признаков дефицита глюкозы не имеет существенного значения, в условиях же недостаточностикровообращения он значим на промежутке времени до момента истощения запасов гликогена.В этом случае следует учитывать не только приведенные в предыдущих формулах показатели,но и переменную времени. При достижении нового уровня равновесия процесс распада гликогена и его синтеза выравниваются и вполне укладываются в предыдущую формулу, как частькоэффициента mkn i,j,k.

Пожалуй, более значимой представляетсявозможность трансмембранного переноса глюкозы в клетку не только через тела нейронов, нои их отростки, и в дальнейшем ее диффузии поградиенту концентрации от дистальных зон отростков к телам нервных клеток. Данный показа

тель наиболее значим для проксимальных зондендритов и аксона. Проблему описания диффузионно транспортных потоков для данных областей, особенно толстых отростков, до 5 мкм(размер рассматриваемой нами ячейки), можноболее адекватно учесть, принимая в реконструкциях эти части отростков, как продолжениетел нервных клеток и максимально их учитыватьв описании. В этом случае новых формул не требуется. Совсем иная проблема описать диффузию с учетом совокупности дендритного дерева.В этом случае, для приблизительного описаниядиффузионных потоков необходимо учитыватьплощадь контактной поверхности между ячейками, не только по отношению к межклеточномувеществу, но и для отростков нервных клеток(h2 + hd2), где hd2 – площадь контактной поверхности между ячейками, которая приходится наотростки нервных клеток (мм 2). Однако в этомслучае следует принять во внимание отдельнотранспорт глюкозы по межклеточному веществуи по ходу отростков нервных клеток. Если диффузия в межклеточном веществе происходит поградиенту концентрации и равновероятна вовсех направлениях, то по отношению к отрост

кам нейронов это предположение было бы некорректным. Направление диффузионных потоков по глюкозе для всей совокупности отростковв математическом выражении является настолько сложной величиной, что его описаниепредставляется нам пока недоступным. Но сдругой стороны подобное описание вероятнеевсего и не имеет смысла. Для тела отдельногонейрона важен не сколько приток, осуществляемый во всей совокупности отростков, а в егособственных. Таким образом, величина поступления глюкозы на единицу поверхности нейронаможно сформулировать через следующий пока

затель:

где Pkd – средняя концентрация глюкозы в отростках рассматриваемого нейрона в соседнейячейке (г глюкозы/мм 3) Sd – площадь поперечного сечения отростков, сливающихся с теломнейрона (мм 2). Соответствующим образом необходимо ввести поправки в приведенную формулу.

Изменения концентрации глюкозы, значимыедля рассматриваемого нейрона в этом случаесоставят значение:

V.5. Результаты, полученные при анализе математической модели транспорта глюкозы

При изучении концентрации глюкозы и еетранспорта в головном мозге млекопитающихобнаруживается высокая степень вариабельности ее содержания. Особенную сложность онаприобретает с учетом предположения о преобладающей диффузии глюкозы через межклеточное вещество в соответствии с градиентом концентрации. Если предполагать этот варианттранспорта в головном мозге как единственно

(5.35.)

(5.34.)

(5.33.),

136


85/108

возможный, то выявляется следующие закономерности ее содержания в головном мозге.

При предположении о том, что метаболизмглюкозы в головном мозге в основном ограничивается аэробным фосфорилированием, а такжевозможностью 10% метаболизма путем анаэробного гликолиза потери глюкозы, в плазмекрови от артериолы к венуле составляют 26%.Если принять содержание глюкозы в артерияхравным 1•10 –6 г/мм 3, что соответствует даннымлитературы (А.А. Богомолец, 1941), приведенным по собаке, модель мозга, которую мы и рассматриваем, то в выносящем сосуде концентрация глюкозы в крови составляет 0,74•10 –6г/мм 3. Если же уровень глюкозы считать равным1,2•10 –6 г/мм 3 (что соответствует верхней границе нормы), то потери от артерии к вене составят 21%. По мнению ряда авторов, среднее со

держание глюкозы в плазме венозной кровисобаки составляет цифры на 13% ниже, чем вартериях (Lepine, 1941), что хоть и не совпадает с нашими теоретическими выкладками, носопоставимо с учетом высокой степени потребления глюкозы головным мозгом, в сравнении с другими органами. Для подтверждения, либо опровержения собственных данныхмы провели анализ содержания глюкозы 5 наркотизированных собак. В общей сонной артерии концентрация глюкозы в среднем составила (1,07 + 0,06) •10 –6 г/мм 3, а во внутреннейяремной вене – (0,78 + 0,08) •10 –6 г/мм 3, чтоприближается к теоретическим результатам.

Содержание глюкозы в нейропиле рассматривалось лишь по межклеточному веществу.При этом учитываемые показатели имеют высокую степень вариабельности, как при сравнениисодержания глюкозы между соседними микробассейнами, так и внутри каждого из микробассейнов. Весомое значение в этих различияхимеет высокая потребность в глюкозе у перикариона нервной клетки.

Рассмотрим уровень содержания глюкозыпри условии, что ее потребление телом нервной

клетки составляет 8,346•10–9

г глюкозы/мм 3•сек, при величине утилизации кислорода, равном 6,0•10 –6 млО2/мм 3•сек. Потребление нейропиля принимаем, равным 0,232•10 –9 гглюкозы/мм 3•сек, а это соответствует потребности в кислороде – 0,167 •10 –6 млО2/мм 3•сек(рис. 62). При данном условии наиболее высокой концентрации в межклеточном вещественейропиля глюкоза достигает в ближайших5 мкм и колеблется в пределах 2,5–3,5•10 –6 гглюкозы/мм 3. На расстоянии 10 мкм ее содер жание снижается до 1,8–2•10 –6 г глюкозы/мм 3.При анализе накопления глюкозы в структурах

белого вещества и зонах серого вещества, несодержащего в непосредственном окружении

тела нейронов, обнаруживается постепенноеснижение концентрации глюкозы до величины0,5–0,3•10 –6 г глюкозы/мм 3. Но значительнаячасть областей характеризуется уровнем глюкозы в межклеточном веществе на уровне 1,1–0,8•10–6 г глюкозы/мм 3, что приближается к показателям плазмы крови. Рассматриваемые зоныхарактеризуются постепенным снижениемуровня глюкозы на 0,001–0,003•10 –6 г глюкозы/мм 3 на каждые 5 мкм. Даже на значительномудалении от микрососудов понижение уровняглюкозы в межклеточном веществе не достигаетв собственно белом веществе уровня критического снижения, уступая таковому в плазме кровив 2–2,5 раз, что согласуется с данными литературы (Siegel, 1921).

Динамика изменений концентрации глюкозыв зонах, непосредственно прилежащих к телу

нервной клетки, имеет значительно более сложный характер. Рассматриваемые зоны характеризуются резким падением концентрации глюкозы. В непосредственном окружении вокруг тела нейрона снижение концентрации глюкозыпроисходит на 0,3–1,0•10 –6 г глюкозы/мм 3 накаждые 5 мкм. Это падение не компенсируетсядиффузией из прилежащих пространств нейропиля при условии равномерного высокого всасывания глюкозы мембраной нервной клетки.Подобное явление может быть объяснено относительно низким коэффициентом диффузииглюкозы в сравнении с растворенными газами ималым объемом межклеточного вещества, чтосопровождается пропорциональным снижениемплощади обмена между соседними ячейками иувеличением расстояния, по которому проходятмолекулы глюкозы в межклеточном веществемозга в силу его сложной формы. Наиболее выражены признаки падения концентрации глюкозы на расстоянии 25–30 мкм. Нарушения компенсации приводят к невозможности равномерного активного всасывания значительного объема глюкозы на этом расстоянии и неэффективности активной насосной функции клеточной

мембраны нейрона. С учетом того, что в моделимы предусматривали возможность отрицательных значений, по ним можно судить о степенидефицита при одинаковом уровне всасываниявсей поверхностью клетки. Как видно из среза,такой дефицит проявляется в отрицательныхзначениях лишь в непосредственном окружениинервных клеток, но быстро компенсируется ужена расстоянии 5–10 мкм от тела нейрона. Такимобразом, расстояние в 25 мкм является критическим, исходя из нашей математической модели,не для газообмена, а для всасывания глюкозы.

Итак, скорость всасывания глюкозы телом

нейрона в различных участках неодинакова ипрямо зависит от концентрации глюкозы в меж

137


86/108

клеточном веществе. Данная особенность сопровождается значительным усложнением распространения глюкозы в нервной ткани с учетомее содержания в межклеточном пространстве. Всвязи с этим было использовано моделирование транспорта глюкозы через мембрану нейрона, которое примерно двукратно превосходитскорость ее диффузии в межклеточном веществе. При таком сочетании сохраняется балансмежду уровнем потребления глюкозы и ее концентраций в цитоплазме нейрона и содержанием в межклеточном пространстве. При болеезначительной величине всасывания (2,5–3 раза)наблюдается дисбаланс, приводящий к истощению содержания глюкозы в нейропиле, тогда какуменьшение всасывательной активности приводит к недостатку глюкозы в теле нейрона.

Получаем следующее распределение глюко

зы в нервной клетке. В цитоплазме и кариоплазме наиболее крупных нервных клеток в рассматриваемой модели наблюдается уровень от0,24•10 –6 до 0,10•10 –6 г глюкозы/мм 3, что приуровне потребления 8,346•10 –9 г глюкозы/мм 3•10 –6сек может быть достаточным для 10и более секунд. Подобная же тенденция наблюдается в нейронах небольшого диаметра, лежащих вблизи сосудов. В то же время в мелких, удаленных от сосуда, нейронах имеют место участкисо снижением содержания глюкозы до0,04–0,05•10 –6 г глюкозы/мм 3, что значительноснижает возможности компенсации нервных клеток. Позволяя им иметь резерв потребления неболее 4–5 секунд, в случае прекращения ее поступления извне. При этом области нейропиля,прилежащие к подобным участкам, также имеюткрайне низкие значения уровня глюкозы в нейропиле, вплоть до 0,003–0,01•10 –6 г глюкозы/мм 3.Подобное снижение уровня глюкозы в непосредственном окружении тел нейронов можнотакже наблюдать на расстоянии 20–30 мкм отмикрососуда. Если расстояние более 30 мкм,эта закономерность является преобладающей,что значительно снижает компенсаторные воз

можности нейронов к поглощению глюкозы прирезком увеличении ее потребления.Важным представляется также и то, что даже в

хорошо кровоснабжаемых телах крупных нейронов имеются области, удаленные от микрососудов, со значительным снижением концентрацииглюкозы. Например, имеются полюса, в которыхсодержание глюкозы может снижаться до0,05–0,08•10 –6 г глюкозы/мм 3. Вероятно, недостаток глюкозы в этих участках служит одной изпричин известного в морфологии явления поляризации митохондрий и ядра клетки, особенно прирезком усилении интенсивности ее потребления.

Очень интересным представляется тот факт,что уровень кислорода и глюкозы может не сов

падать. Наиболее значительное снижение содержания кислорода отмечается в центральныхзонах тел нейронов, тогда как глюкоза резкоуменьшается в участках, более всего удаленныхот сосудов. Подобное снижение может иметьместо и в ограниченных местах тесного приле жания тел нейронов друг к другу. Мелкие нейроны, даже весьма удаленные (до 20 мкм) от микрососудов, не имеют выражено низкого уровнякислорода, сопоставимого с крупными нервными клетками. Совсем иная ситуация в случаеглюкозы. Она, как мы уже указывали, снижаетсяв них наиболее сильно.

При сравнительном анализе разнообразияконцентрации глюкозы, кислорода и углекислого газа, выясняется, что наиболее лабильна величина концентрации глюкозы. Это должно значительно затруднять возможности к ее компен

сации в условиях дефицита. Вероятно, способность к кумуляции ее в виде гликогена как раз ипозволяет компенсировать эти различия. Гликоген в случае сохранения равновесия на определенном уровне, не может играть существеннойроли в транспортных процессах в силу компенсации его разрушения и синтеза, но он весьма ивесьма значим в условиях изменения потребления. Вероятно, благодаря ему, уменьшаетсястепень дефицита уровня глюкозы в участках,где резко увеличиваются энергетические потребности нейронов.

Исходя из полученных результатов моделирования, можно предположить, что в транспорте глюкозы могли бы участвовать не только тело и отростки нейрона, но и астроциты с олигодендроцитами. Такое предположение позволяет включить в данную транспортную системуобъем значительно больший, чем межклеточное вещество. По данным литературы и припрямой морфометрии электроннограмм нервной ткани тела и отростки нейроглии занимаютот 6 до 8% нейропиля. Попробуем рассмотретьособенности транспортных потоков глюкозыпри учете возможности ее транспортировки че

рез макроглию, с возможностью ее активногопереноса в межклеточные пространства нейропиля. Сразу оговоримся, что подобное предположение является во многом спекулятивными на сегодня экспериментально не доказанным. Впрочем, известна возможность накопления гликогена в макроглиоцитах. Это позволяет, правда косвенно, предполагать возможность ее транспорта после гликогенолиза в условиях дефицита глюкозы. Хотя не исключено,что астроциты и олигодендроциты вполне могут восполнять, таким образом, лишь свои потребности. Другим доказательством могут слу

жить данные о том, что с помощью моноклональных антител выявлено накопление нейро

138


87/108

нами лактатдегидрогеназы 1 типа (сердечнаяформа), тогда как в астроцитах обнаруженалактатдегидрогеназа 5 типа. Это прямо указывает на существование астроцитарно – нейронного метаболического цикла, где лактатпродуцируется в астроцитах, а разрушается внейронах (L. Pellerin, P.J. Magistretti, 1994). Былвыявлен обратный захват астроцитом некоторых возбуждающих медиаторов из зоны синаптического контакта (глютамат). Это приводит кактивации в астроцитах калий натриевой АТФазы, захвату глюкозы и к продукции лактата (L.Pellerin, P.J. Magistretti, 1994). Последние дваположения косвенно могут подтверждать нашепредположение. Проблема заключается в том,что не ясны скорость диффузии лактата и скорость его метаболизма в цитоплазме астроцита, коэффициент трансмембранного переноса

через мембрану нейрона. В принципе учет этого фактора не слишком сильно усложнил быформулу и при знании упомянутых коэффициентов мог быть использован. Пока же мы упростили формулу, приняв, что перенос осуществляется собственно глюкозы, а не ее и продуктов ее метаболического обмена.

В пользу роли астроцитов в транспортных потоках в нейропиле может служить выявленнаяспособность к сокращению у астроцитов в ЦНС,которая носит селективный характер в зависимости от функционального состояния нейронов. Всупраоптических ядрах гипоталамуса крыс обнаружено специфическое сокращение отростковастроцитов при дегидратации и их восстановление при регидратации, чего не наблюдается в подобном состоянии в других отделах мозга, которые функционально и секреторно менее активны,чем нейроны супраоптического ядра, выделяющего антидиуретический гормон. Физиологическая роль изменений пространственной конфигурации отростков, вероятно, связана с проталкиванием аксоплазмы нейронов и влиянием на ток жидкости в межклеточном пространстве илиобеспечении функционально активных нейронов

(Б.И. Ткаченко, 1994; N. Hawrylak et al., 1998).Учитывая возможность транспорта глюкозычерез отростки и тела макроглии, наряду с отростками каждого отдельного нейрона, и предполагая восполнение ими дефицита глюкозы, приматематическом анализе получаем, что областинейропиля характеризуются высоким уровнемглюкозы в сравнении со случаем, когда возмо жен ее транспорт лишь через межклеточныепространства. Содержание глюкозы в межклеточном веществе при этом возрастает до2,7–1,1•10 –6 г глюкозы/мм 3 вблизи сосудов; а взонах нейропиля, наиболее удаленных от мик

рососудов – сохраняется на уровне0,77–0,96•10 –6 г глюкозы/мм 3. Плавно умень

шается содержание глюкозы на удалении от микрососуда.

Данные влияния не в состоянии полностьюскомпенсировать высокую степень всасывательной активности мембраны нейрона уже нарасстоянии 30–35 мкм от капилляров. Сохраняется тенденция к низкому уровню глюкозы в непосредственном окружении цитомембраны теланейрона. Все это приводит к очень интереснойтенденции. Хорошо обеспечиваемые глюкозойучастки крупных нейронов характеризуются значительным повышением содержания глюкозы.Цифры содержания глюкозы в их гиалоплазме икариоплазме колеблются от 0,35•10 –6 до0,20•10 –6 г глюкозы/мм 3. Однако зоны нейронов с низким содержанием глюкозы хоть иуменьшаются по площади, весьма незначительно меняют уровень глюкозы. В них ее содержа

ние остается в пределах 0,05–0,09•10 –6 г глюкозы/мм 3. В рассматриваемой модели это наиболее характерно для мелких нейронов, удаленных от капилляров, либо слабо васкуляризованных участках вокруг крупных нервных клеток.

Таким образом, сохраняется явная тенденция к зависимости уровня поступления глюкозыот расстояния до микрососуда, вне зависимости от размеров нервной клетки. Ограничениерасстояния достаточного для активного поступления большого объема глюкозы увеличивается, но незначительно (до 30–35 мкм).

Если уменьшить уровень концентрации глюкозы в плазме крови до 0,5•10 –6 г глюкозы/мм 3(рис 63), известный, как вызывающий возбуждение животного с активацией пищевого поведения, то при неизменном уровне концентрационной способности эндотелия (в шесть раз), рассматриваемой нами как максимальный, выясняется, что содержание глюкозы в головном мозгепретерпевает существенные изменения.

Значимую роль в этом может играть снижение содержания глюкозы в плазме на 38% всравнении со средней нормой.

Выявляется, что даже с учетом всех возмож

ных способов транспорта глюкозы в тело нервной клетки, а именно – активного трансмембранного переноса, пассивной диффузии черезотростки нейрона, возможного активного транспорта через цитомембраны нейроглии и пассивной диффузии через ее отростки – наблюдаютсяследующие изменения. Значительно снижаютсявозможности межклеточного вещества к всасыванию с его поверхности молекул глюкозы. Недостаток глюкозы в межклеточных щелях обнаруживается уже на расстоянии 15–20 мкм отблизлежащих микрососудов. В полтора два раза увеличиваются диаметры участков в телах

нервных клеток, где концентрация глюкозы падает до уровня 0,06–0,04•10 –6 г глюкозы/мм 3.

139


88/108

В телах, особенно у нейрона, удаленного врассматриваемой модели на расстояние 20 мкмот капилляров выявляется, грубое снижение содержания глюкозы до уровня 0,02–0,04• 10 –6 гглюкозы/мм 3, что позволяет обеспечить нейронпри прекращении кровотока глюкозой лишьна 1–2 секунды.

Степень активного всасывания глюкозы, которая может осуществляться мембраной нейрона, без полного истощения содержания глюкозыв межклеточном веществе ограничена коэффициентом от 7•10 –10 до 0,3•10 –10 г/мм 2, а приувеличении этого показателя содержание глюкозы в межклеточном веществе падает до нуля.Дальнейшее всасывание становиться физически невозможным. Даже при этих, явно сниженных по сравнению с нормой показателях, концентрация глюкозы в перимембранном прост

ранстве нейрона в 2–4 раза выше, чем в приле жащем межмембранном пространстве.Полученные данные позволяют думать, что

указанные реакции могут усиливать концентрационную способность эндотелия и, вероятно,компенсируют изменения глюкозы в нервнойткани. Уровень концентрационной способностиэндотелия при этом, согласно расчетам, долженвозрасти в 1,5–1,8 раза, т. е. эндотелий долженвсасывать глюкозу в 9–10 раз активнее, чем осуществляется ее пассивная диффузия. Однакодаже при шестикратной степени концентрационной способности эндотелиальной выстилки,содержание глюкозы хоть и становится критическим, но не приводит к ее полному истощению иможет быть компенсировано, в том числе и гликогенолизом в астроцитах.

Дальнейшее усиление гипогликемии доуровня 0,4•10 –6 г глюкозы/мм 3 (рис. 64), по сутидела грубо дезорганизующее функцию мозга,вплоть до комы, сопровождается следующимиизменениями в рассматриваемой модели. Вплазме крови в вене ее содержание падает до0,11•10 –6 г глюкозы/мм 3, что должно резко затруднять всасывание в силу способности глюко

зы связываться с высокомолекулярными соединениями плазмы.Уже в перикапиллярных пространствах содер

жание глюкозы падает до 1,1–0,4•10 –6 г глюкозы/мм 3, быстро убывая на удалении 10–15 мкм.

Содержание глюкозы в нейропиле колеблетсяот 0,085–0,09•10 –6 г глюкозы/мм 3 в наиболееслабо обеспечиваемых зонах, до 0,19–0,12•10 –6 гглюкозы/мм 3 в относительно благополучныхучастках. Зоны нейропиля, удаленные от поверхности нервной клетки до 10–30 мкм имеютуровень глюкозы в межклеточном веществе,равный 0,02–0,09•10 –6 г глюкозы/мм 3.

Степень всасывания мембраной нейронаглюкозы из межклеточного вещества снижается

с 4•10 –10 до 0,03•10 –10 г/мм 2. При даже незначительном усилении всасывания уровень глюкозы в межклеточном веществе в крайних ячейкахвокруг мембраны полностью истощается, чтоделает невозможными более высокие уровнитрансмембранного переноса.

Однако такой уровень концентрации глюкозымембраной нервной клетки приводит к значительному снижению ее концентрации в цитоплазме и кариоплазме. Так, в наиболее слабо обеспечиваемых глюкозой зонах тел нейронов содержание глюкозы падает до 0,02–0,006•10 –6 г глюкозы/мм 3. С учетом используемого нами потребления равного, 8,346•10 –9 г глюкозы/мм 3•сек,ее содержание должно полностью истощатьсяуже через 0,75 сек. Но такой уровень концентрации, по видимому, и недостаточен для обеспечения эффективной энергопродукции в нервных

клетках. При этом в предложенной модели учитывается самый благоприятный вариант, когдаактивность нейронов близка к обычной, а транспорт осуществляется не только через межклеточные щели, но и через отростки нервной клетки и нейроглию.

Но следует принять во внимание следующуюособенность гипогликемической комы. Известно, что до комы при гипогликемии имеет местоперевозбуждение центральной нервной системы. С учетом этого фактора должна повышатьсяактивность нейронов и нейропиля с метаболизмом глюкозы 9,496•10 –9 г глюкозы/мм 3•сек втеле нейрона и 0,696•10 –9 г глюкозы/мм 3•сек внейропиле, что соответстует верхним границампотребления кислорода, равным 6,667•10 –6млО2/мм 3•сек и 0,334•10 –6 млО2/мм 3•сек соответственно. В результате введения таких коэффициентов потребления глюкозы получилиследующие данные.

В нейропиле имеются обширные дефицитарные по глюкозе участки диаметром 30–150 мкм, вкоторых ее содержание снижается до уровня предельно низких значений от 0 до 0,05–0,06•10 –6 гглюкозы/мм 3. Среднее содержание глюкозы в

нейропиле колеблется от 0,11 до 0,28 •10–6

гглюкозы/мм 3.Области, прилежащие к телам нейронов,

особенно удаленные от микрососудов на расстоянии 15–25 мкм, имеют снижение уровняглюкозы до 0,004–0,07•10 –6 г глюкозы/мм 3. Активной транспорт из таких дефицитарных областей нейропиля становится практически невозможным. Достаточно высок уровень глюкозылишь в 10–15 мкм от микрососудов. Нейроны,удаленные более чем на 15 мкм от микрососудов, оказываются в условиях тотального недостатка рассматриваемого углевода. Падение

глюкозы в их цитоплазме достигает0,003–0,0005•10 –6 г глюкозы/мм 3, что, вероят

140


89/108

но, ведет к невозможности обеспечить работунейрона на таком уровне энергетического потребления. Фактически данная величина должнаприводить к полному истощению запаса глюкозы уже через 1/3–1/20 сек после прекращениякровотока.

Все это приводит к защитному торможениюактивности нейронов, частично к их повреждению и потере сознания. Переход к пониженнойметаболической активности нейронов до уровнядо 4,748•10 –9 г глюкозы/мм 3•сек в теле нейрона и 0,464•10 –9 г глюкозы/мм 3•сек в нейропиле,что соответстует нижним границам потреблениякислорода равным 3,334•10 –6 млО2/мм 3•сек и0,167•10 –6 млО2/мм 3•сек соответственно. Подобное снижение уровня потребления глюкозывыравнивает показатели и сопровождается повышением уровня содержания глюкозы в нейро

пиле и теле нервной клетки к величинам, достигаемым при снижении глюкозы в плазме кровидо 0,6•10 –9 г глюкозы/мм 3. Таким образом, дефицит глюкозы, хотя и не ликвидируется, но существенно снижается.

Если же отказаться от предположения о возможности транспорта глюкозы через нейроглию(рис. 65), моделирование содержания глюкозыдаже при резком понижении ее потребления вусловиях понижения глюкозы в артериях до0,4•10 –6 г глюкозы/мм 3, в нервной ткани образуются обширные области полного отсутствия глюкозы в нейропиле и в телах нервных клеток. Этоделает фактически невозможным выживаниеэтих участков мозга, а отрицательные значенияпоказывают тот дефицит глюкозы, который дол жен быть восполнен за счет других веществ.

Таким образом, математическое моделирование транспорта глюкозы в мозговой ткани показывает несколько важных вещей. Нейроны,для того чтобы какая то часть их поверхностимогла в достаточном объеме осуществлятьтранспорт глюкозы, должны находиться не более 25 мкм от ближайшего микрососуда. Приэтом даже незначительное снижение уровня

глюкозы до 0,7•10–6

г глюкозы/мм3, сопровождается формированием в нервных клетках уча

стков, испытывающих недостаток глюкозы. Этилокальные зоны могут и не играть столь уж существенной роли, а последствия дефицита ликвидироваться путем перераспределения митохондрий в участки с высоким уровнем концентрации глюкозы.

При снижении глюкозы в крови до 0,4•10 –6 гглюкозы/мм 3 ее недостаток становиться стользначительным, что часть нейропиля и отдельныенейроны оказываются в условиях весьма значительного снижения концентрации глюкозы. Это

приводит к невозможности функционированияих на уровнях высокого энергопотребления и к

глубоким нарушениям функции. Данные математической модели полностью согласуются склиническими сведениями.

Результаты математического моделированияпозволяют предполагать активную роль нейроглии в транспорте глюкозы, во всяком случае, вусловиях ее дефицита. При достаточно высокомее содержании подобный транспорт, если иимеет место, то не столь значим, так как потребности в глюкозе вполне восполняются за счет еедиффузии через межклеточные пространства. Вто же время, при глубоком дефиците глюкозы,приводящем к коме и прекоме, но не к гибели,отказ от данного показателя указывает на невозможность функционирования мозга вообще,что противоречит клиническим данным. Впрочем, усиление диффузии глюкозы может осуществляться и за счет увеличения относительного

объема межклеточного вещества, что, как известно, наблюдается при отеке головного мозга.Таким образом, отек может носить и защитнокомпенсаторный характер, увеличивая площадьобмена глюкозы. Правда, при этом возрастаетрасстояние от микрососуда до тела нейрона, норасстояние пропорционально увеличивается влинейной, а площадь в квадратической прогрессии.

V.6. Моделирование распределениякислорода в закладке заднего мозговогопузыря.

Принципы математического моделированиядиффузии кислорода в микрообъектах зародышей млекопитающих до настоящего времени неразработаны. Расчет осуществляли в соответствии с описанной ранее методикой. Особенностью расчетов являлось исходное содержаниекислорода, который принимали в приносящихсосудах в лучшем случае равным 62 мм. рт. ст.(J.O. Davis, 1965; Young Maureen, 1963), но оно

может быть и значительно ниже (40–45 мм. рт.ст.); углекислого газа равным 46 мм. рт. ст. и выше; кривые кислородной диссоциации, учитывающие преобладание фетального гемоглобинаи динамику его изменений в соответствии с заданной рН крови и содержания в ней углекислого газа. Скорость линейного кровотока определялась отдельно для каждого сосуда с расчетомсопротивления, учитывающего изменения вязкости крови, а также градиентов давления. Привычислениях считали, что давление в приносящих сосудах в пренатальном онтогенезе крысятсоставляет 20–25 мм рт. ст. (Young Maureen,

1963), а градиент давления в прекапиллярах составляет от 4 до 8 мм рт. ст.

141


90/108

У зародыша крысы 12 ти суток внутриутробного развития средний мозговой пузырь представляет собой полую структуру, с толщинойстенки от 150 до 27–30 мкм, с несколькими рядами формирующих его ядер матричных клеток.

Анатомические закладки ядерных центров вданные сроки не идентифицируются. Нервнаятрубка на уровне закладки среднего мозговогопузыря состоит из 6–12 ти слоев медулобластов. Мантийная и эпендимная зоны визуально неотграничены. Клетки в рассматриваемой области слабо дифференцированы, имеют овальныеядра и отличаются высокой митотической активностью в эпендимном слое и малыми размерами. Их идентификация по направлению дальнейшей дифференцировки, имеющимися в нашемраспоряжении методами, затруднительна.

Область мезенхимы, прилежащей непосред

ственно к мозговому пузырю, характеризуетсямногочисленными первичными капиллярнымисетями большого диаметра, с неровными контурами. Они формируют обильные анастомозы инаправлены как продольно, так и поперечно. Отних, прорывая наружную пограничную пластинку,в толщу нервной трубки проникают первые сосуды. Превазоиды имеют радиальную и поперечную направленность, располагаясь практическипоперечно к внешней поверхности мозгового пузыря. Ход прободающих выносящих и приносящих образований близок к прямому. Стенка первичных капилляров представлена лишь эндотелиальной выстилкой. Выделить приносящие ивыносящие сосуды при непосредственном наблюдении отдельных срезов, по их морфологииобщих методах исследования невозможно ипринадлежность сосудов к закладкам вен и артерий выясняется путем отслеживания в серияхпрепаратов по достижению сосудами магистральных закладок. От некоторых из внеорганныхсосудов формируются клеточные тяжи, не содержащие эритроцитов – вероятные области капиллярогенеза. Часть микрососудов нервнойтрубки содержит эритроциты.

Таким образом, достаточно ранний по срокам процесс первичного ангиогенеза нервнойтрубки совпадает с бурной пролиферацией матричных клеток и началом процессов миграциинейробластов, предшествуя закладке дефинитивных ядерных центров и ведет к формированию в ней системы первичных капиллярных сетей. Возможность активного влияния микрососудов на формирование нервной системы в эмбриогенезе, вероятно, может быть обусловленанесколькими моментами: изменением градиентов поступления питательных веществ (преждевсего глюкозы и аминокислот), различиями в га

зообмене, контактными и гуморальными взаимодействиями эндотелиоцитов (эндотелиобла

стов) с дифференцирующимися тканевымиструктурами нервной трубки, отсутствием гематоэнцефалического барьера. Отсутствие барьерных свойств сосудистой стенки позволяетдиффундировать в мозг большому количествубиологических веществ, содержание которыхсущественно выше в наиболее васкуляризованных зонах, что может создавать градиент последующего развития нейробластов, что соотносится с мнением других исследователей. Раннее проникновение сосудов в нервную трубкуспособствует подобным влияниям.

Однако до настоящего времени не ясна динамика процессов газообмена и метаботропныхвзаимовлияний в нервной трубке. Сложностьпрямого наблюдения за этими процессамиобусловлена значительными техническимисложностями и высокой стоимостью экспери

мента по прямому наблюдению подобных явлений. Определенную роль в разрешении подобной проблемы может явиться математическоемоделирование этих процессов. Обычно применяемые модели, к сожалению, слишком формализованы и не позволяют описать динамикупроцесса с учетом очаговых различий, что создает впечатление неприменимости математических методов в описании биологических процессов, однако при учете морфологическойструктуры, во всяком случае, применительно кдиффузионным и простым метаботропным явлениям эти методы весьма эффективны дляобъяснения многих явлений.

В качестве примера рассмотрим особенности диффузии в объемной реконструкции частинервной трубки. Объемная реконструкция осуществлена на кусочке объемом 6,25х10 6 мкм3, сразмером элементарной ячейки при математических расчетах равной 125 мкм 3. Расчеты осуществлялись с учетом разнообразия параметров потребления кислорода, уровня кислородав приносящих сосудах (от максимально возможного на уровне 62 мм рт. ст., до 40 мм рт. ст.),диффузии кислорода через полость желудочка,

различий кривых диссоциации кислорода в зависимости от уровней рН и Рсо2, при различныхградиентах давления в микрососудах. Подобные расчеты легко осуществимы и занимают нескольких часов, но весьма объемны при их интерпретации и изложении. В качестве примерарассмотрим наиболее оптимальный вариантдля развития нервной трубки (рис. 66), при условии, что Ро2 в артериальной крови 62 мм рт.ст., Рсо2 в артериях 46 мм. рт. ст., рН равном 7,4,градиенте давления между закладками артерийи вен (в пределах рассматриваемых границ модели) составляющих 8 мм рт. ст. Скорость кро

вотока при условии введения рассматриваемого градиента равнялась от 0,2 до 0,5 мм/сек. В

142


91/108

таких условиях при заданных параметрах потребления кислорода в тканях, его содержаниев выносящих микрососудах модели опускалосьдо 7 – 12 мм. рт. ст., дальнейшее же замедлениекровотока до величины 0,05 – 0,2 мм/сек сопровождалось практически полным его истощением, что маловероятно в практическом плане иподтверждает предположение об именно болеебыстром движении крови в микрососудах зародыша. При приведенных выше параметрах модели рассмотрена возможность диффузии кислорода через полость мозгового пузыря. В настоящем случае она дана в пределах 20 мм рт.ст., предполагаемая нами как максимально возможная с учетом данных других исследователей(Б. Фролков, Э. Нил, 1976).

При условии, когда парциальное давлениекислорода в артериях равно 62 мм рт. ст., макси

мально возможное потребление эпендимного иплащевого слоев нервной трубки ограничено3,4 мл О2/100 г в 1 мин, при его метаболизме вмезенхиме 0,6 мл О2/100 г в 1 мин. Подобныепорядки потребления примерно соответствуютпотреблению зрелого мозга человека в целом,но как минимум вдвое ниже чем потребностиего серого вещества в покое. Дальнейшее повышение потребления сопровождается формированием значительных участков нервной трубки,практически полностью лишенных кислорода.Сравнительный анализ распределения кислорода в толще закладки среднего мозгового пузыря указывает на наиболее низкие показателив глубине его стенок, но концентрация растворенного газа весьма неравномерна. Так нарядус участками с достаточно высоким содержаниемкислорода, локализующимися вблизи превазоидов, проникающих в нервную закладку, есть зоны, в которых Рсо2 имеется на критическомуровне. Участки с высоким уровнем кислорода внервной закладке отличаются большей толщиной и высокими показателями митотической активности медулобластов (отличия между участ

ками в 1,4 раза). Подобное явление указываетна возможность более высокого метаболизма искорости развития васкуляризованных зон, аэто в свою очередь может быть одним из определяющих факторов гетерохронии в онтогенезенервной трубки и формирования ее анатомических особенностей. Снижение показателей кислорода в артериальной крови до 45 мм рт. ст.,при Рсо2 = 50 мм. рт. ст., сопровождается необходимостью значительного снижения потребления кислорода в эмбриональных тканях эпендимного и плащевого слоев нервной трубки до1,2 мл О2/100 г в 1 мин, а в мезенхиме до 0,15мл О2/100 г в 1 мин. В такой ситуации весьмазначимой становится возможность трансполостной диффузии через мозговые пузыри. Сохраняются весьма значимые различия в трофическом обеспечении различных участков за

кладки, в целом близкие с рассмотренными ранее, что указывает на устойчивость закономерностей формирования нервной системы, выявляемой, даже с учетом неполных данных о физиологической организации метаболизма и микроциркуляции в раннем онтогенезе млекопитающих. С другой стороны, знание одного из показателей, позволяет аппроксимировать эти данные для расчета и всех других.

Таким образом, принципиальную роль в формировании среднего мозга в раннем онтогенезеиграет развитие системы микроциркуляции ипенетрации эндотелиальными каналами закладки нервной системы, что сопровождается корреляцией между развитием структур мозга и ихваскуляризацией. Сведения, полученные приморфологическом анализе, дополняются путемматематического моделирования, с помощьюкоторого показана неравномерность в трофическом обеспечении закладки мозгового пузыря,что может быть значимым в процессе детерминации и дифференцировки тканевых элементовцентральной нервной системы.

143


92/108

Полученные нами результаты и данные, взятые из доступной литературы указывают на сложные нейро трофические взаимодействия в центральной нервной системе. Структура нейроглио сосудистых ансамблей различна в разныхотделах нервной системы и связана с эволюционными, онтогенетическими, морфологическимии функциональными их особенностями. Существенным представляется не только разнообразиенейронных комплексов, но и глиального окружения, а также алломорфизм сосудистых структур.

Выявлена взаимозависимость степени кровоснабжения тел нейронов и их размеров. Более мелкие нервные клетки обеспечиваются питанием меньшим количеством сосудов, в их абсолютном выражении, вне зависимости отфункции ядра и вида исследованного животного. Указанный абсолютный показатель в значительной степени нивелируется увеличениемобъема перинейронального пространства вокруг нейронов. Взятое без учета размеров нервных клеток абсолютное число капилляров вокругтела нервной клетки, таким образом, не является корректным. Предложенные нами новые количественные удельные параметры кровоснаб жения тел нервных клеток значительно болеедостоверны. Это положение подкрепляетсямнением, что центральная нервная система отличается выраженным разнообразием в микроциркуляции даже соседних участков (П.А. Мотавкин, В.М. Черток, 1980). Различия наблюдаются не только между серым и белым веществом, но и между отдельными структурными элементами серого вещества. Чем интенсивнее обмен в структуре, тем гуще капиллярные сети именьше размер петель (П.А. Мотавкин, А.В. Ло

макин, В.М. Черток, 1983; И.В. Ганнушкина, А.П.Шафранова, Т.Р. Рясина, 1977). Локальные реакции сосудистых элементов носят местный характер и ограничиваются областью отдельныхмикробассейнов. Независимые изменения кровотока в головном мозге, согласно литературным источникам, идут в объемах равных, 1/10мм 3 и даже меньше (Г.И. Мчедлишвали, 1986).Полученные нами результаты математическогомоделирования показывают, что процессы диффузии и уровни концентрации кислорода и глюкозы могут резко различаться друг от друга веще меньших по объему участках (в пределах

микробассейнов, отграниченных соседними капиллярными петлями). Диффузионные процес

сы для макромолекул при прорыве барьера,проникновение низкомолекулярных трассеровбез нарушения ГЭБ, полученные экспериментально, также подтверждают подобные тенденции. Таким образом, можно предполагать, чтопроцессы трофического обеспечения и их регуляции значимо различаются на уровне рассматриваемых в работе нейро глио сосудистых комплексов, ограниченных соседними капиллярными петлями и объединенных распределеннымимежду ними отростками нейроглии (прежде все

го астроцитов).Длина сосудов в собственных зонах васкуляризации различна для разных типов нейроновдаже в пределах одних морфологических образований (Б.Н. Клосовский, Е.Н. Костомарская,Л.М. Бахитова, 1968; Ю.Г. Васильев, 1995). Кровоснабжение нервных клеток отражает степеньметаболизма (Ю.И. Жаботинский, 1965) . Гетерогенностью сосудистых реакций, возможно,объясняется очаговость повреждений зон мозгапри гипоксии (B. Budzynska, A. Zerebska, 1996), атакже эволюционно выработанными компенсаторными реакциями, позволяющими регулировать степень кровотока в мозге, в том числе ипри патологии. Данные математического анализа подтверждают мнение авторов, однако подобные изменения могут возникать и при гипогликемии.

Общий усредненный показатель васкуляризации ядра лишь приближенно отражает уровень его истинного трофического обеспечения.Наиболее корректным является исследованиемикроциркуляции не в крупных анатомическихобразованиях нервной системы (например, вядрах), а составляющих их морфологических

структур. Так, в условиях патологических процессов удобнее рассматривать состояние трофического обеспечения отдельных популяцийнервных клеток с различными типами функциональных реакций на то или иное воздействие,что позволяет предложенный в работе методморфометрического и статистического исследования. Однако, даже в этом случае усредненные показатели не могут полностью отразитьреальных пороговых уровней, которые могут вызвать повреждения в отдельных популяциях нейронов, и тогда ниболее достоверны не средние,а крайние показатели.

Динамичный показатель удельной площади,наиболее эффективно обменивающейся по

144

ЗАКЛЮЧЕНИЕ


93/108

верхности капилляра с телом нервной клетки,находится в корреляционной зависимости отразмеров нейронов. Можно наблюдать несколько способов решения задачи наиболее эффективного кровоснабжения тел нервных клеток.Это концентрация сосудов вокруг тел нейроновпри уменьшении их плотности в области нейропиля, приближенное расположение в непосредственной близости к микрососудам, а также зонам их ветвлений, более густое распределениесосудов у животных с меньшим диаметром капилляров и слабым развитием нейропиля (крыса и кролик). Последнее положение может бытьобусловлено межвидовыми различиями в гемодинамике, в тканевом обмене, в цитоархитектонике и миелоархитектонике.

Элементами глиального окружения в серомвеществе среднего и заднего мозга являются

протоплазматические астроциты, микроглия, вкакой то степени волокнистые астроциты, олигодендроциты, а в части из исследованных ядер(центральное серое вещество среднего мозга иголубоватое место) и отростки эпендимоцитов.При детальном рассмотрении их структуры напримере астроцитов, выявлено, что они являются достаточно разнообразной группой клеток, различающейся по форме ветвлений и длине отростков, расположению по отношению ксосудам системы микроциркуляторного русла,телам и отросткам нервных клеток. Распределение отросков астроцитной глии имеет тенденцию к наиболее эффективному обеспечению транспортных процессов в рассматриваемых комплексах. Результаты математическогомоделирования указывают на необходимостьактивного их участия в транспортных процессах(например, глюкозы, особенно в условиях еедефицита).

В то же время значительные различия в распределении отростков макроглии в ЦНС могутвести к значимым различиям в так называемойобъемной передаче сигнала. Так если в крупноклеточных ядрах астроциты и олигодендроциты

охватывают тела одной – двух нервных клеток,то и активация данного глиоцита может оказывать модулирующее действие в рассматриваемых пределах, учитывая известное затуханиепередачи сигнала на расстоянии 50 мкм в нейроглие. В мелкоклеточных ядрах один астроцитимеет отростки в непосредственном окружениисразу нескольких нервных клеток. К тому же онинаходятся в пределах одного сосудистого микробассейна, а значит и в близких условиях обеспечения. Таким образом, внесинаптическиевлияния в таких ядрах охватывают не одну, а чаще всего группы клеток. Различия трофического

обеспечения, глиального окружения могут вестик особенностям внесинаптических модулирую

щих влияний на функцию нейронов в нервныхцентрах и разному уровню компенсаторных возможностей данных центров.

Оценку степени морфологической зрелостинервной ткани можно осуществлять путем анализа отдельных составляющих его элементов(количественной и качественной характеристике тел нейронов, синаптических контактов, содержанию медиаторов), либо в основу можетбыть положен метод комплексной оценки, включающий в себя выяснение состояния нейронов,нейроглии, и сосудов. Комплексный метод намкажется наиболее корректным. Данные нашихисследований показывают, что признаки дифференцировки отдельно взятых нейронов не означают созревания нервных центров как целостной структуры. Это особенно важно с учетомрасширения данных о роли нейроглии и микро

сосудов (в частности эндотелия) в функционировании нервной системы. Недостаточная зрелость глиально сосудистого компонента привысокой степени разнообразия морфо функциональных особенностей нейронных комплексовмогут явиться тем фактором, который обеспечивает цепь так называемых "случайных" внешних влияний, приводящих к индивидуальнымособенностям строения ЦНС, характерного длявысших млекопитающих.

Полученные результаты могут послужить основой для создания математических моделейдля выяснения особенностей трофическогообеспечения нервных центров, после выяснения физиологических констант диффузии и метаболизма исследуемого вещ�

Documents

Ansamblevye Vzaimosodeystvia v Tsentralnoy Nerv