A GYERMEKKORI DIABETES MELLITUS PATHOGENEZISE KLINIKUMA ÉS TERÁPIÁJA

PROF. MADÁCSY LÁSZLÓ SEMMELWEIS EGYETEM

I.SZ.GYERMEKKLINIKA

A gyermekkori diabetes mellitus klasszifikációja

- 1-es típusú diabetes

- immun-mediált

- idiopáthiás

- 2-es típusú diabetes

- speciális típusok

Az 1-es típusú DM incidenciája( 100,000 gyermek/év)

Magyarország=9,5

05

101520

253035

40

Karvonnen et al., Diabetes Care, 23:1516, 2000

Epidemiológia: 2-es tipus

• A 2-es típusú diabetes prevalenciája az utóbbi években gyermek- és serdülőkorban:

• Pima indiánok: 54% serdülőknél• mexikói-amerikaiak: 21 % • afro-amerikaiak : 69 % (!)• japánok : 20-30 %• fehér amerikaiak : 34,5 %

• Pediatrics in Review 22:147,2001

Kor (év)Kor (év)

Örökölt hajlamÖrökölt hajlam

ManifesztManifesztimmunológiaiimmunológiaieltérésekeltérések

Normál inzulinNormál inzulinelváltozáselváltozás

ProgresszívProgresszívinzulininzulinelválasztáselválasztáscsökkenéscsökkenés

NormálNormálvércukorvércukor

ManifesztManifesztdiabetesdiabetes

C-peptidC-peptidvanvan

C-peptidC-peptidnincsnincs

(? Kiváltó esemény)(? Kiváltó esemény) Az 1-es típusú diabetes mellitus kórlefolyása

-sejt

töm

eg

-sejt

töm

eg

LOSS OF FIRST PHASE LOSS OF FIRST PHASE INSULIN RESPONSEINSULIN RESPONSE

TIMETIME

Stages in Development of Type 1 DiabetesStages in Development of Type 1 Diabetes B

ET

A C

EL

L M

AS

SB

ET

A C

EL

L M

AS

S

DIABETES

“PRE”-DIABETES

GENETICPREDISPOSITION

INSULITISBETA CELL INJURY

NEWLY DIAGNOSED DIABETES

MULTIPLE ANTIBODY POSITIVEMULTIPLE ANTIBODY POSITIVE

GENETICALLY AT RISK

J. Skyler

Az 1-es típusú diabetes mellitus kóreredete és kialakulása

1. Genetikai tényezők

2. Környezeti tényezők

3. Humorális immun-markerek

4. Celluláris immun-mechanizmus

GENETIKAI TÉNYEZŐK: A 6-os kromoszóma HLA régiója

II osztályII osztály III osztályIII osztály I osztályI osztály

B2B2A2A2B1B1A1A1 AA BB B2B2A2A2 BB B1B1A1A1 B1B1B2B2B3/4B3/4

AA BB BB AA AA 22 11 aa bb

2121 C4C42121C4C4 BfBf C2C2 BB CC EE AA FF GGDPDP DNDN DODO DQDQDVDV DQDQ DRDR HSP70HSP70 TNFTNF

1 millió bázis pár1 millió bázis pár

CentromerCentromer

DR genotípus előfordulásának gyakorisága 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegekben

(egészséges kontrollokkal összevetve)

33

3

19 20

41

21

7

57

0

20

40

60

80

100

3/4 3/x 4/x x/x

1-es típusú diabetes mellitus Kontroll

szá

zalé

kszá

zalé

k

1-es típusú diabetes mellitus hajlammal kapcsolatos fontosabb HLA-DQ

molekulák (“cis” vagy “trans” kóddal)(Európai,afrikai és japán népességben)

DRDR

3344

3344

779944

4488

99

DQA1DQA1

0501050103010301

03010301

030103010301030103010301

03010301

03010301

DQB1DQB1

0201020103020302

02010201

020102010201020104010401

04020402

03030303

57 pozíció57 pozíció

non-Aspnon-Aspnon-Aspnon-Asp

non-Aspnon-Asp

non-Aspnon-Aspnon-Aspnon-Asp

AspAsp

AspAsp

AspAsp

HeterodimerHeterodimer

ciscisciscis

transtrans

ciscisciscisciscis

transtrans

ciscis

FajFaj

európaieurópaieurópaieurópai

európaieurópai

afrikaiafrikaiafrikaiafrikaijapánjapán

európaieurópai

japánjapán

0.3%0.3%

3%3%

Rizikó az átlag- és a diabeteses populációban1-es típusú diabetes mellitusban

szenvedő betegek rokonaiban

Átlag populációbanÁtlag populációban

10 új 1-es típusú diabetes mellitusban10 új 1-es típusú diabetes mellitusbanszenvedő betegszenvedő beteg

1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek hozzátartozóinak rizikója az átlag populációhoz mérten

Monozigóta ikrekTestvérekHLA-azonos testvérekDiabeteses apa utódaiDiabeteses anya utódaiSzülõkÁtlag populáció

36%~7%10-16%*6%*1%*3%*0.7-1.5%

* * Rizikó 25 éves korigHLA=human leukocyte antigen..

Fontosabb környezeti tényezők a DM etiológiájában

Vírusok a.) autoimmun folyamat indukálása útján:

rubeola (cong.) 20%-os prevalencia

b.) közvetlen szigetsejt destructió útján:

mumps-

Coxsackie B4-

cytomegalo-

rubeola vírus

Toxinok N-nitroso származékok (táplálék konzerválás)

magas nitrát tartalmú ivóvíz

rodenticidek

Táplálkozási tényezők (pl. tehéntej-fehérjék)

Psychés stressz

Tehéntej-fehérjék és 1-es típusú diabetes mellitus

Az 1960-as és 70-es években Nyugat-Szamoa-szigetek (Óceánia) lakossága nagy számban Új-Zélandra költözött. Az 1-es típusú diabetes mellitus incidenciája a korábbi 0/100000-ről évi 7/100000-re nőtt az átköltözöttekben, feltehetően a csecsemők tehéntejjel való táplálása miatt.

Történelmi előzmény:

Állatkísérletes adatok

spontán diabetes gyakorisága BB patkányon tehéntej-fehérje (TTF) mentes táplálás mellett 52%-ról 15%-ra csökkent;diabeteses állatok (egér és patkány) serumában IgG típusú TTF (elsősorban bovin serum albumin, BSA) ellenes antitestek magas titerben találhatók;ezen antitestek in vitro precipitálják a 69 kDa betasejt-proteint.

Humán adatok

- diabeteses gyermekek vérében az 1-es tip. diabeteses megbetegedés kezdetén ugyancsak kimutathatók IgG és IgA típusú TTF ellenes antitestek (finn , svéd és magyar vizsgálatok)

- az élet első 3 hónapjában tehéntej tartalmú tápszerrel táplált csecsemők később szignifikánsan nagyobb számban betegednek meg 1-es típusú diabetesben, mint a kizárólag anyatejjel tápláltak (európai, kanadai és ausztráliai vizsgálatok)

A BSA (bovin serum albumin) szerepe a pathogenezisben Bél-lumen BSA és BSA fragmentumok

Éretlen bél-barrier

Keringés BSA fragmentumok

T h1- és B-sejt válasz az antigén stimulusra (IF, TNF, Il -1 és 4)

Öröklött hajlam Öröklött védettségICA69 expresszió a -sejtfelszínen nincs expresszióInsulitis-sejt pusztulás nincs insulitis1-es típusú DM

/Akerblom HK 1996/

Immun markerek praediabeteses és diabeteses állapotban

ICA (islet cell antibodies) sziget-sejt ellenes antitestek– IgG típus; cytoplazma ellenes egészségesekben, praediabeteses állapotban, újonnan

diagnosztizált betegekben (6 hó-3 évig)

IAA (insulin auto-antibodies) inzulin auto-antitestek,praediabetesben és fiatalkorú diabetesesekben

Anti-GAD Anti-GAD (glutaminsav dekarboxilase)=anti 64 kDA antigén;(glutaminsav dekarboxilase)=anti 64 kDA antigén;“stiff “stiff man” syndrómában, praediabetesbenman” syndrómában, praediabetesben

IA-2 (ICA 512)IA-2 (ICA 512) tyrosin phosphatase (islet cell antigen 2) ellenes antitest , újonnan diagnosztizált 1DM-ben 48%-ban

Antitest összehasonlítások

Elsõ publikáció idejeElsõ publikáció idejeAntigénAntigén

Vizsgáló módszerVizsgáló módszer

Újonnan diagnosztizáltÚjonnan diagnosztizált1-es típusú diabetes 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedõk %-banmellitusban szenvedõk %-ban

Egy antitest pozitív rokonságEgy antitest pozitív rokonságrizikójarizikója

Perzisztálás a diagnozistPerzisztálás a diagnozistkövetõenkövetõen

19741974Még ismeretlen, való-Még ismeretlen, való-színûleg több antigéntszínûleg több antigént

tartalmaz (GAD, GM2-1)tartalmaz (GAD, GM2-1)

Indirekt immunfluor-Indirekt immunfluor-eszcenciaeszcencia

~80%~80%

Közepesen magasKözepesen magas

RitkaRitka

19831983InzulinInzulin

RIARIA

~60%~60%

Nagyon alacsonyNagyon alacsony

N/AN/A

19821982GADGAD

(publikáció: 1990), (publikáció: 1990),esetleg egyebekesetleg egyebek

ImmunprecipitációImmunprecipitáció

~80%~80%

IsmeretlenIsmeretlen

IgenIgen

ICAICA IAAIAA 64-kd64-kd

A T-sejt mediált autoimmun folyamat bizonyítékai

• 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek csontvelő sejtjeit HLA-azonos testvérbe transplantálva a diabetes is átadódik.

• egészséges ikertestvérből vagy HLA-azonos testvérből származó pancreas transplantációja után az 1-es típusú diabetes mellitus kiújul

• T-sejt szinten ható immunszuppressziós therápia (Cyclosporin A) megállítja a béta-sejt működés fokozatos romlását

• a szigetsejt-, inzulin- és egyéb autoantitestek megjelenése megelőzi a manifeszt 1-es típusú diabetes mellitus kialakulását

• a Langerhans szigeteket lymphocyták és monocyták infiltrálják (“insulitis”)

Az 1-es típusú diabetes mellitus pathogenezisében szerepet

játszó cytokinek

Cytokin hatás vagy termelés (NOD egér/BB patkány)Cytokin hatás vagy termelés (NOD egér/BB patkány)

Gátolja az inzulin elválasztást és Gátolja az inzulin elválasztást és károsítja a károsítja a sejtet in vitro sejtet in vitroInsulitises elváltozás esetén jelen vanInsulitises elváltozás esetén jelen vanCytokin-termelés diabetes-hajlamú rágcsálókbanCytokin-termelés diabetes-hajlamú rágcsálókbanA cytokin kezelés hatása a diabetes incidenciájáraA cytokin kezelés hatása a diabetes incidenciájáraA cytokin effektus blokkolásának hatása a A cytokin effektus blokkolásának hatása a diabetes incidenciájáradiabetes incidenciájára

IL-1IL-1

IgenIgen

IgenIgen

vagy 0vagy 0??

IL-2IL-2

NemNem

IgenIgen

IL-4IL-4

NemNem

IgenIgen

??

IL-6IL-6

NemNem

IgenIgen????

IL-10IL-10

NemNem

IgenIgen??

??

TNFTNF//

IgenIgen

IgenIgen

IFNIFN

IgenIgen

IgenIgen??

IFNIFN

IgenIgen

IgenIgen

??

Örökölt hajlam MHC Más gének

Környezeti tényezõk Bakteriológiai Kémiai

ImmunválaszImmunválasz ProtektívPathogén

FogékonyságFogékonyságEllenállóképességEllenállóképesség FogékonyságFogékonyságEllenállóképességEllenállóképesség

““Reguláló“Reguláló“T-lymphocytákT-lymphocyták

Rabinovitch 2OOORabinovitch 2OOO

-sejtek autoantigénjeire-sejtek autoantigénjeirereagáló T-sejtekreagáló T-sejtek

InsulitisInsulitis

-sejt károsodás-sejt károsodás

IDDMIDDM

-

A gyermekkori diabetes mellitus (DM) ,a csőkkent glukóz tolerancia (IGT ) és a kóros éhomi vércukorszint (KÉV)

diagnosztikus kritériumai ( WHO 1998)

• Vércukorszintek KÉV IGT DM

• Éhomi szint (mmol/l) 6,1 - 7,0 - > 7,0

•

• 2 órás postprand. szint - >7,8 >11,1

Tünetek

1-es típus

I.9

• polyuria• polydipsia• polyphagia• súlycsökkenés• enuresis nocturna

Tünetek

• Megegyezhetnek az 1-es típus tüneteivel (ritka)

•Tünetmentesen kezdődik, diagnózis csak évekkel később (gyakori )

2-es típus

I.10

Serum inzulin szintek

0

10

20

30

40

50

60

70

0600 0900 1200 1500 1800 2100 2400 0300 0600

Insu

lin (

mU

/l)

Normál inzulin-szint átlag

Intenziv inzulin th. átlag

Étkezések

Polonsky et al. 1988

Időpontok

Vacsora PótvacsoraReggeli Ebéd

Inzulin kezelés lehetőségei a csecsemő- és kisgyermekkori diabetesben

• 1. (initialis) stádium

• - kis dózisú inzulin infusio i.v. (ketoacidosis esetén)

• - gyorshatású inzulin 6 óránként s.c.

• 2. (remissziós) stádium

• - gyors- és/vagy intermedier hatású inzulin naponta 2-3x s.c.

• - fix inzulin keverék naponta 2x s.c.

• 3. (totális diabetes) stádium

• - gyors és intermedier hatású inzulin reggeli és vacsora előtt, gyorshatású inzulin ebéd előtt

• - fix inzulin keverék reggel és este, ebéd előtt gyorshatású inzulin

Inzulin kezelés lehetőségei iskoláskorú (6-14 év) diabeteses gyermekekben

• 1. stádium, mint A/1. pont• 2. stádium, mint A/2. pont• 3. stádium• - gyors és intermedier hatású inzulin reggeli és

vacsora előtt, gyorshatású inzulin ebéd előtt• - intenzív inzulin kezelés (gyorshatású inzulin

naponta 3x főétkezések előtt, intermedier hatású naponta 2x: reggeli előtt és lefekvéskor)

A 2-es típusú diabetes gyermekkori rizikófaktorai

- öröklött hajlam

- elhízás, obezitás

- mozgáshiány

A 2-es típusú diabetes pathogenezise A 2-es típusú diabetes pathogenezise (I.)(I.)

A normoglikaemia fenntartásának akadályai:

- a szigetsejtek csökkent glukóz-érzékenysége

- csökkent inzulin szintézis és elválasztás

- csökkent inzulin receptor aktivitás

(izom és zsírszövet)

- csökkent perifériás glukóz felvétel

A 2-es típusú diabetes pathogenezise (II.)

Fontosabb következmények:

• perifériás inzulin rezisztencia

• csökkent insulin szekréció

• fokozott hepatikus glukóz produkció

A gyermekkori DM diagnózisa• Diabeteses tünetek + random vércukorszint: 11,1 mmol/l (az

étkezési idöponttól függetlenül)

vagy

• éhomi vércukorszint 7,0 mmol/l (legalább 8 órás éhezés után)

vagy

• 2-órás vércukorszint 11,1 mmol/l OGTT-t követöen majd

• autoantitest és éhomi C-peptid-szint meghatározás

Az 1-es és 2-es típusú diabetes diff. dg-a gyermekkorban

1-es típus 2-es típus

Életkor bármikor gyermekkorban serdülőkorban

Kezdet akut, súlyos enyhe vagy súlyos

Inzulinelválasztás minimális változó

Inzulin szenzitivitás normális csökkent

Inzulin függőség permanens nincs

Öröklés poligén poligén

Gyakoriság 80-90 % 10-20 %

(etnikumtól függő)

Társulás

Elhízással nem igen

Acanthosis nigr.-al nem igen

Autoimmunitással igen nem

A szigetsejt működés genetikus zavarai (MODY)

Jellemzői:

• hyperglykaemia már gyermekkorban,

• autosom, domináns öröklés (2-3 generáció)

• az első 5 évben nem inzulin-függő

• csökkent inzulin elválasztás

• nincs súlyos ketosis

Egyéb speciális típusok

• cystás fibrosishoz társuló diabetes

• thalassaemiához társuló diabetes

(magas Fe-szint)

• malnutritiohoz társuló diabetes

• WOLFRAM syndroma (diab.insip.,opticus atrophia, surditás és diab. mell.)

• Prader-Willi syndroma

A gyermek- és serdülőkori 2-es típusú diabetes terápiája

- diéta

- mozgás, sport, életmódváltás

- glucosidase inhibitor (Glucobay)

- sz.e. metformin

- sz.e. inzulin

• Pediatrics in Review 22: 147, 2001

Étrendi javaslatok csecsemő- és gyermekkori diabetesben

• 1. Napi energia szükséglet számítása:• 0-12 éves korban• 1000 kcal.(alap) + életév x 100 kcal • 12 éves kor felett• lányok:1600-1800 kcal/nap; fiúk: 1800-2200

kcal/nap

Étrendi javaslatok csecsemő- és gyermekkori diabetesben (folyt.)

• 2. Tápanyagok aránya ( az összkalória bevitelben) :• • Szénhidrát 50-55%• Fehérje 10-15% (albuminuria esetén < 10%)• Zsír 0-35% (telített-telítetlen zsírsavak

aránya (1:1)

Étrendi javaslatok csecsemő- és gyermekkori diabetesben (folyt.)

• 3. További fontos szempontok

•

• - naponta többszöri gyümölcs- és zöldség fogyasztás

• - koleszterin max. 300 mg/nap

• - fokozott rostbevitel

• - gyakori étkezés (5-6 x naponta)

• - az étkezési időpontok betartása

• - a családi étkezési szokások figyelembevétele

Akut szövődmények:Diabeteses ketoacidosis

• Okai:

• abszolút vagy relatív inzulinhiány, stressz és infectio

• Jellemzői:

• hyperglykaemia, ketonaemia, hiperlipidaemia, glukóz- és acetonuria, exsiccosis, súlyos

metabolikus acidosis

Ketoacidosis : tünetek

nausea,

hányás, hasfájás

száraz bőr és szájnyálkahártya,

kipirult arc,

hypotensio,

tudatzavarI.13

Akut szövődmények:

Tünetei:• idegesség, remegés, gyengeség, izzadás• fejfájás, hasfájás, látászavar és extrém éhségérzet• eszméletvesztés

Hypoglykaemia

I.12

Diabetes szövődmények

• Mikroangiopathia : retinopathia, nephropathia, neuropathia

• Makroangiopathia: atherosclerosis, kardiovaszkuláris betegség

Késői, krónikus szövőd-mények

I.11

A gyermekkori DM gondozása

• Rendszeres ellenőrzés ( HbA1c, növekedés, súly-gyarapodás)

• Otthoni önkontroll (glukométer)• Késői szövődmények szűrése (microalbuminuria,

ABPM, szemészet )• Egyéb autoimmun kórképek ( coeliakia,

pajzsmirigy betegségek)• EDUKÁCIÓ (folyamatos)

„A cukorbetegségről tudásunk az utolsó években sokat fejlődött. Bizonyos adatok alapján talán joggal remélhetjük, hogy idővel megtaláljuk a pankreas ß-sejtjeinek hatásos védőanyagát, és ezzel elejét vehetjük majd a diabetes kifejlődésének.”

Hetényi Géza, 1958