Boli X Lincate Recesive

7/23/2019 Boli X Lincate Recesive

1/56

Boli monogeniceBoli monogenice

continuare


2/56

Boli X-lincate

Recesive Distrofia musculara

Duchenne/ Becker

Hemofilia Deficitul de G6PDH Daltonismul

Dominante Sindromul Rett Rahitismul

hipofosfatemic

Prin mutatiidinamice

Sd X- fra!il


3/56

"n conditiile date va ramane doar# sa

ascultati


4/56

D"S$R%&"' ()S*)+'R'Duchenne/Becker

- se transmite X-lincat recesiv

- ca orice distrofe musculara se

maniesta prin:- diminuarea progresiva a ortei muschilor

scheletici

- deecte structurale ale proteinelor musculare

(distrofna)

- Moartea (apoptoza) celulelor

musculare


5/56

D"S$R%&"' ()S*)+'R' Duchenne-simptomatologie

Simptomele sunt e,presia deechili.rului intre afectarea

musculaturii si procesele de reparare 01regenerare23

Pacientii cu DMD se dezvolta normal pana la varsta de 3-5

ani cand apar semnele hipotrofei (distrofei) musculare!

e"ista si cazuri cand #oala de#uteaza intre $ si 3 ani%(

http4//555genomegov/78998:

3

&caderea ortei musculare:

'nitial difcultati la alergare apoi la urcatul scarilor

De la nivelul musculaturii mem#relor inerioare evolutia va f

orientata ascendent si centripet

'n fnal decesul survine in urul varstei de * de ani datorita

insufcientei respiratorii (cand aecteaza muschii ce intervin in

respiratie) si+sau insufcientei cardiace (aritmii cardiomiopatie)
http://www.genome.gov/19518854http://www.genome.gov/19518854http://www.genome.gov/19518854


6/56

- Pseudohipertrofia

muschilor gambei

si scapulari

- Scolioza, lordoza

accentuata

- Manevra Gowers:

se ridica

impingandu-se in

podea, in

genunchi si in

coapse


7/56

D"S$R%&"' ()S*)+'R' Duchenne-simptomatologie

'lte semne ale evolutiei progresive4

$ul.urari de echili.ru si coordonarea miscarilor# frecvente

caaturi# nu pot sari# nu pot alerga

(ers leganat si pe distante tot mai mici# pana la imposi.ilitatea

deplasarii mersului3 *ontracturi la nivelul articulatiilor si la nivelul tendonului lui

'chile datorita scurtarii fi.relor musculare si fi.roariitesutului con;unctiv

Ptoa palpe.rala )neori retard mental moderat nu progreseaa3


8/56

D"S$R%&"' ()S*)+'R' Becker-simptomatologie# etiologie

Simptomele apar la .aieti in ;urul varstei de


9/56

DMD/MD !p"#

Gd !$"%&emofilia ' !$"()ederea colorata !$"(


10/56


Sute de mutatii la nivelul genei D(D au fost identificate la

persoanele .olnave heterogenitate alelica3

(a;oritatea mutatiilor sunt D@+@$"" ale unui fragment din

gena

@,ista si mutatii prin duplicarea unei parti a genei sau in

care sunt modificate cateva nucleotide

7 ioforme apar prin4

- utiliarea unor promotori diferiti# unici# specifici tesutului

respectiv .ine conservati pe scara evolutiva3

- splicing alternativ

- secventa poliadenilata diferita http4//555dmdnl/isoformshtml3
http://www.dmd.nl/isoforms.htmlhttp://www.dmd.nl/isoforms.html


11/56

Matisare alternativa: dupa e*onul # urmeaza " sau + sau . etc


12/56

D"S$R%&"' ()S*)+'R' Duchenne/Becker

Sandri si cola. au sugerat ca apoptoa 0moartea celulara

programata3 determina evolutia .olii

Aucleii apoptotici devin mai frecventi dupa varsta de ani la

.aietii cu D(D

"ntre 9 si < ani# in paralel cu instalarea progresiva ahipotrofiei musculare# numarul de nuclei in care se poate

evidentia apoptoa creste

Progresia .olii se datoreaa modificarilor de la nivelul

mem.ranei celulare in lipsa D"S$R%&"A@" din citoschelet


13/56

n sectiune

o celula/fibra

musculara


14/56

D"S$R%&"' ()S*)+'R' Duchenne/Becker

'nomalia de la nivelul sarcolemei are drept urmare necroa

celulelor0fi.relor3 musculare afectate

Aecroa este urmata# la randul ei de o regenerare prin

proliferarea si fuiunea celulelor invecinate

'stfel apar fi.re cu aspect de punti situate intr-un tesut

con;unctiv dens

Suprasolicitarea muschilor scheletici poate initia aceste

distrugeri tisulare fiind astfel discuta.ila utilitateae,ercitiilor fiice http4//555ncpadorg/disa.ilitC/factsheetphpEsheet0:963


15/56


16/56confluence0crbs0ucsd0edu

Distrofina intervine in:

- stabilitatea membranei celulare

- reglarea 1a intracelular


17/56


Biopsia musculara evidentiaa4 Aumeroase fi.re musculare cu aspect de punti

'.senta fi.relor nervoase

'ceste o.servatii sugereaa# ca procesul de

necroa si apoi cel de regenerare conduc la aparitia

unor fi.re structural si functional anormale

&i.rele nefunctionale nu sunt inervate si sunt

dovada histologica pentru atrofia si sla.irea

musculara vii.ila la .aietii cu D(D cu varste intre

9 si < ani


18/56

2emeile purtatoare 3fenotipic sanatoase si genotipic heterozigote4au un risc de .5 de a avea baieti bolnavi0

6ste situatia cea mai frecventa in populatia generala0

7 din fete8 7 din fete8 7 din baieti8 7 din baietiPurtatoare 9 DMD/MD 9

1M S6 ;'?


19/56

D"'GA%S$"*

*+"A"*4 manevra Go5ers D@ +'B%R'$%R4

Se determina creatinkinaa serica4# care arevalori peste 88 3 > )/l

la .aietii .olnavi la femeile purtatoare

Biopsia musculara @lectromiografia 'nalia 'DA-ului

Dg prenatal in caul sarcinilor cu risc

S&'$ G@A@$"*


20/56

M>P' @ M>;P>6!->G';=9 AD6P69D69; P


21/56

$R'$'(@A$

Simptomatic paleativ3

'l complicatiilor pulmonare si cardiace

&iioterapie sau chiar interventie chirurgicala pentru

inlaturarea contracturilor severe si scolioei *ortion

"A @D@R@' *R@S$@R"" *'+"$'$"" "@$"" repaus la

pat# scaun cu rotile3


22/56

Kong C et al. Neurology 2001;57:1121-1124

C"# b >ippincott Eilliams F Eilins

Se incearca diversetratamente

n aceste e*emple s-a folosit >evodopa

Se observa oameliorare


23/56

Mers dandinat/leganat inainte de tratament si ameliorarea dupa tratament

Kong C et al. Neurology 2001;57:1121-1124

C"# b >ippincott Eilliams F Eilins


24/56

e*onHsipping0pngpt(.#0wiidot0com

na din modalitatile de terapie genica presupune transformarea DMD

in MD prin eliminarea mutatiei din secventa genica 3tehnica Ie*on

sippingJ4
http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/BiologyPages/E/exon_skipping.pnghttp://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/BiologyPages/E/exon_skipping.png


25/56

Hemofilia

-

@ste o tul.urare a coagularii- "n l. greaca haima I JI3 0 sange si, philia KLMNO3 0 dragoste- Hemoragii la traumatisme minore persista3

- Hematoame

Haemophilia'deficitul factorului"""al coagularii3

cunoscuta si drept forma clasica de hemofilie

HaemophiliaBdeficit al factorului"Xal coagularii3 mai rara# cunoscuta si ca Boala *hristmas
http://en.wikipedia.org/wiki/Haemophilia_Ahttp://en.wikipedia.org/wiki/Haemophilia_Ahttp://en.wikipedia.org/wiki/Factor_VIIIhttp://en.wikipedia.org/wiki/Factor_VIIIhttp://en.wikipedia.org/wiki/Haemophilia_Bhttp://en.wikipedia.org/wiki/Haemophilia_Bhttp://en.wikipedia.org/wiki/Factor_IXhttp://en.wikipedia.org/wiki/Factor_IXhttp://en.wikipedia.org/wiki/Factor_IXhttp://en.wikipedia.org/wiki/Factor_IXhttp://en.wikipedia.org/wiki/Haemophilia_Bhttp://en.wikipedia.org/wiki/Haemophilia_Bhttp://en.wikipedia.org/wiki/Factor_VIIIhttp://en.wikipedia.org/wiki/Factor_VIIIhttp://en.wikipedia.org/wiki/Haemophilia_Ahttp://en.wikipedia.org/wiki/Haemophilia_A


26/56

oate-dvi0com

n coagularea

normala se

astupa vasul

sanguin lezat0

n hemofilie

coagularea

este

insuficienta si

sangerarea

continua


27/56

Hemofilia

Hemofilicii nu sangereaa mai intens decat persoanelenormale# ci un timp mai indelungat

"n formele severe traumatisme minore produc sangerari ce

persista ile# saptamani sau nu se vindeca niciodata complet

*opiii au multe vanatai persistente

Sangerarile intra-articulare compromit mo.ilitatea

Hematoame la nivel cere.ral si/sau articular pot conduce la

un handicap permanent

'sociaa sangerari ale organelor interne# ale tesuturilor moi

Hemoragii persistente in caul interventiilor chirurgicale


28/56

microbiologspring"#0wiispaces0com

Marirea diametrului articulatiei 3tumefiere4 prin sangerare intraarticulara


29/56

medicaloo0com

6)=>;' 9 1'K> &6M=


30/56

Hemofilia

"n forma usoara si in cea moderata - nu apar hemoragii

spontane

"n forma severa4

hemoragii la nivelul cordonului om.ilical la nastere

hematoame cefalice la nastere

dureri articulare si musculare

sangerari la nivelul tu.ului digestiv

'ccidente vasculare

Sangerari dureroase la nivelul tesutului su.cutanat al

mem.relor# datorita learii terminatiilor nervoase


31/56

frca0co0u

1ascada

coagularii


32/56

Hemofilia '

Gena &9* ce codifica factorul """ al coagularii3 este

situata la X!34

- deletii

- insertii

- inversii din care cea la nivelul intronului ? din formele severe de hemofilie '3

- mutatii punctiforme


33/56

Southern blot: + este mama8 # fiica sa8 " baiatul sau, hemofilicinversia in e*onul "" apare la mama si fiu

Pentru a

determinaprezenta

mutatiei, se

folosesc mareri

intragenici 3sau

mareri inalt

polimorfi ce

flancheaza

gena4- in e*

alaturat

http://www0compgene0com/hema0htm


34/56

Hemofilia ' Proteina anormala datorita inversiei largi

de la nivelul e,onului


35/56

Si voi aveti rolul vostru


36/56

!"N#M$%!%" C"!"C%!%&'! (- &$NC" !%C%#$)%

Ln populaia generalN e*istN:

(*(* + ,olnae , hemofilice8 ( (* + !"'"!% A indemne clinic @ sNnNtoase( ( + normale N

(*3 + ,olnai , hemofilici; (3 + #ntoi

1. ((* 6 (3 XXh; XX; XhY; XY

P N P N B N

50%; 50% din fete 50%; 50% din baieti

2.) XhXh x XY XXh XhY

B N P 100% fetele B 100% bieii

3.) XX x XhY XhX XY

N B P 100% fetele N 100% baietii

4.) XXh x XhY (hXh; XXh; XY ; XhY

P B B 50% fete P 50% fete N 50% baieti B 50% baieti

5.) XhXh x XhY X Xh XhY

B B B 100% fetele B 100% baietii


37/56

1) MAMA P!"A"#A!$ P#A"$ A$A

BA&$'& B#(NA&

2) DACA MAMA ESTE BOLNAVA, TOTI

BAIETII VOR FI BOLNAVI SI TOATE

FETELE PURTATOARE

3) DACA TATAL ESTE BOLNAV, COPII

VOR FI SANATOSI, DAR TOATE

FETELE SUNT PURTATOA!$

4) A*A "A"A( $+"$ B#(NA +& MAMA

P!"A"#A!$ +ANA"#A+A, -MA"A"$

&N"!$ $"$ +& -MA"A"$ &N"!$

BA&$"& #! & B#(NA& +& -MA"A"$

&N"!$ $"$ #! & P!"A"#A!$


38/56

sciencecases0org

oala regala


39/56

Diagnosticul

Doarea factorului """ &emeile purtatoare au valori su. cele

normale sangereaa mai usor decat femeile

homoigote sanatoase3

'nalie moleculare

Dg prenatal in caul sarcinilor cu risc


40/56

Hemofilia - $R'$'(@A$

Boala nu poate fi vindecata# iar tratamentul variaa in

functie de gravitatea hemofiliei $ratarea simptomelor dureri articularefiioterapie3

Se administreaa intravenos factor """ o.tinut din

sange donat sau o.tinut prin inginerie genetica &9*

recom.inant3 @ste recomandata utiliarea &9*

recom.inant pentru ca nu este contaminat produsul

H"# virusul hepatitei B3#


41/56


42/56

Daltonismuldeuteranopia3

+a 9? din .ar.atii caucaieni

&orme4

Protanopie 0 nu percepe rosu

Deuteranopie 0 nu percepe verde

$ritanopie 0 nu percepe al.astru G@A' P@ * 3

Protanomalie 0 percepe partial culoarea rosie

Deuteranomalie 0 percepe partial culoarea verde $R"*R%('$%PS"'

$ritanomalie 0 percepe partial culoarea al.astra

D"*R%('$%PS"@ 0 nu percepe o culoare primara verde,rosu# al.astru3

(%A%*R%('$%PS"@ 0 nu percepe nici una din culorile primare acestora le

corespund = tipuri de celule cu conuri avand pigmenti opsine diferiti3T @D@

'+B A@GR) -GR"


43/56

@D@R@' *%+%R'$' X-+"A*'$'

Se refera la defectele de vedere pentru rosu4 Protanopie Protanomalie

Si la cele pentru verde4 Deuteranopie Deuteranomalie

+a nivel X!


44/56

Daltonism (utatiile capa.ile se produca a.senta perceperii culorilor sunt

localiate pe cel putin 7 cromoomi diferiti implicand 86

gene diferite %("(3 Pe cromoomul X sunt4

%PA6+Uopsin long 5ave3 codifica pigmentul rosuT

%PA6(Uopsin middle 5ave3 codifica pigmentul verde

'ceste < genesunt poitionate una dupa cealalta pe cromoom

1cap coada23# respectiv o gena pentru pigmentul rosu# apoi

una sau mai multe gene pentru pigmentul verde

*ele doua gene pt pigment rosu si verde3 e,primate infotoreceptorii din retina sunt poitionate una dupa alta pe

cromoom Genele situate distal sau cea de a treia gena3 indiferent daca

sunt normale sau cu mutatii nu se e,prima# adica nu contri.uiein realiarea fenotipica a vederii colorate
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/n/gene/glossary/def-item/gene/http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/n/gene/glossary/def-item/gene/


45/56

)nele studii considera# ca aceste modificari rosu verde3 de

percepere a culorii au o e,plicatie evolutionista4 se pot

distinge mai .ine anumite culori ale unui camufla;

@,ista < tipuri ma;ore si


46/56

;6S; P


47/56

% &pectrul a#sor#tiei luminii de catre cele 3 clase deotoelemente ale conurilor in cazul vederii tricromaticenormale% #sor#tia este prezentatala dierite lungimi deunda (in nm)! lungimea de unda la care se realizeazaa#sor#tia ma"ima a fecarei culori este indicata inparanteza

.% &pectrul vizi#il-modul in care este perceput de uno#servator cu vedere colorata normala


48/56

Daltonism- Dg.

Cu testul ulorii $s*i*ara

http://en0wiipedia0org/wii/shiharaHcolorHtest
http://en.wikipedia.org/wiki/Ishihara_color_testhttp://en.wikipedia.org/wiki/Ishihara_color_test


49/56

Deficitul de G+)*%%-6-&%S&'$D@H"DR%G@A'' &'"S(3

Q DEFICITUL de G6D determina o !"E#IE $E#%LITIC! &roni&a

Q De la identificarea .olii si a originii modificarilor pe

cromoomul X in anii 78> si demonstrarea e,istentei

variantelor electroforetice ale enimei in anii 76># s-a intelesimportanta semnificatie genetica# clinica si .iochimica a

acestui polimorfism

Q $oate mutatiile care determina .oala se gasesc la X!


50/56

)ariantele alelice si mutatiile cauzatoare 3cu precadere substitutii4


51/56

G+)*%%-6-&%S&'$ D@H"DR%G@A''

Q ariante diferite ale enimei sunt gasite in 'frica# 'sia si

ona mediteraniana

Q Dar# de ce ar fi mutatia anormala GdB- sau Gdm mai frecventa

in aceste populatiiE

Q Heteroigotii au avut avanta; selectiv vis-a-vis de malarie inpopulatiile din aceste regiuni

Q'lela mediteranianaacorda reistenta la malarie# caci

paraitul nu se poate multiplica in celule cu deficit de glucoo-

6-fosfat dehidrogenaa

Q 'stfel# alela .olii confera un avanta; adaptiv sau intrinsec

genetic3 prote;and impotriva malariei


52/56

Gene *onditional +etale

Favismul isi are originea

denumirii in faptul ca# atunci

cand mananca .o. viciafa.a3 unele persoane cu

precadere .ar.ati3 devolta

o anemie hemolitica

&'"S(


53/56

&'"S(

'nemie hemolitica 0 hematiile sunt distruse intravascular si

o.strueaa/.locheaa vasele sanguine capilarele3

%.structia poate avea ca urmare insuficienta renala si apoi

decesul

"cterul insoteste anemia hemolitica

Bar.atii .olnavi pot devolta fenomenele de hemolia cand

se administreaa doe terapeutice de chinidina tratament

antimalaric3 sau alte medicamente sulfamide3

G * di i + t l


54/56

Gena *onditionat+etala

Deoarece alela GdB produce decesul numai in anumite

conditii#ea este o alela conditionat letala

&emeile sunt de o.icei heteroigote si deci rareori

manifesta .oala "nactivarea cromoomului X se face

preferential pentru cel cu alela mutanta

Dg la.orator4 electroforea

$ratament4 perfuiiT dialia in insuficienta renalaT acid folicTsplenectomie

Prevenirea ingestiei de icia fa.a si a medicamentelor

ce deamorseaa hemolia


55/56

1hiar daca va ganditi ce mai

aveti de facutRR


56/56

'mintiti-va4

Documents

Boli X Lincate Recesive