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Este trabajo lo hice basandome por libros y articulos, y casi nada de internet, por tal razon, creo que esta bien y es un tema interesante.Ojala les sirva como base de investigación del tema y lo amplien ustedes, así aclararemos las dudas mutuamente. Gracias
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Facultad de Ciencias de la Salud
Licenciatura en Médico Cirujano y Partero
―Estimulación ovárica con Citrato de clomifeno‖
Presentan:
*. *. *. *. L. D. G. G.
Guadalajara, Jalisco Mayo de 2009
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Sustentantes:
*. *. *. *.
L. D. G. G.
Asesor:
Dr. *. *. *. *.
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Este trabajo fue realizado para conocer la realidad de los problemas de concepción
relacionados con la insuficiencia ovárica en México.
Este problema va en aumento y en la actualidad el médico general debe saber lo básico para
poder diagnosticar y tratar adecuadamente su padecimiento, citando el Juramento de
Hipocrates “Llevaré adelante ese régimen, el cual de acuerdo con mi poder y discernimiento
será en beneficio de los enfermos y les apartará del perjuicio y el terror”.
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Introducción 1
Antecedentes
o Etiología
o Epidemiología
o Diagnostico
o Tratamiento
Justificación
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2
3
3
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Citrato de Clomifeno (CC)
o Historia
o Estructura química
o Metabolismo
o Efectos farmacológicos
o Cambios hormonales
o Indicaciones
o Contraindicaciones
o Administración
o Esquemas de administración
o Combinación con otros medicamentos
o Comparación con otros inductores de la ovulación
o Vigilancia
o Efectos colaterales
o Complicaciones
o Errores en el manejo
o Resultados
o Duración del tratamiento
o Conclusión
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24
Terminología 25
Información para prescribir 26
Referencias bibliográficas 30
Índice
1
Es claro que la insuficiencia ovárica en México constituye un problema de salud sexual,
reproductiva y psicosocial. ―De acuerdo en estadísticas recientes, la infertilidad se ha
incrementado notablemente; en la actualidad 1 de cada 6 parejas son diagnosticadas con
problemas de concepción, esto tan sólo en México‖. Se calcula que en México el 80% de las
parejas identifican sus problemas de concepción después de 4 años.
Existen muchas causas de insuficiencia ovárica en la mujer. Una de las principales es que las
mujeres mexicanas están retrasando su maternidad, el síndrome de ovario poliquístico
(PCOS), amenorrea hereditaria o adquirida, entre otras. Más de 90% de los problemas
relacionados con problemas de concepción tiene solución mediante tratamiento de
Reproducción Asistida y en el cual la estimulación ovárica es esencial, para lograr un mayor
éxito de ovulación y embarazo.
La estimulación ovárica consiste en inducir una ovulación múltiple mediante medicaciones
hormonales, algunos autores prefieren el término ―inducción de la ovulación‖. El objetivo de
esta estimulación es que se desarrollen hasta la madurez completa varios folículos, y no uno
lo cual sería lo normal.
Para esto, se han desarrollado diversos protocolos farmacológicos para inducir la ovulación,
estos fármacos son los sensibilizadores a la insulina, gonadotropinas, inhibidores de la
aromatasa, el tamoxifeno y el citrato de clomifeno (CC), el cual es el tratamiento inicial en la
mayoría de las mujeres estériles, y del cual se desarrollara el tema por completo.
El tratamiento de la disfunción ovárica depende de la causa, así como de los resultados de
otros tratamientos previos.
Introducción
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Antecedentes
La insuficiencia ovárica, o también llamada disfunción ovárica, representa un problema de
salud sexual y reproductiva y psicosocial en México, con un diagnostico de 1 de cada 6
parejas, y se podría disminuir si se diagnosticara en los primeros años de vida reproductiva,
pues más del 90% tiene solución mediante el tratamiento de reproducción asistida adecuado.
La insuficiencia ovárica es la incapacidad para la producción de ovocitos, esteroides y
péptidos hormonales adecuada, produce que no se logre la ovulación y por consiguiente que
no exista fertilización e implantación del ovulo en el endometrio, con una clínica que afecta
con mayor frecuencia a mujeres en edad fértil y diferentes grupos poblacionales. Es causada
por una falla en el eje Hipotálamo-Hipófisis-Ovario (gónada femenina) [H-H-O], Esquema 1.
Etiología
Las causas de la insuficiencia ovárica pueden ser heredadas, adquiridas o endocrinas (Tabla
1 y 2).
Tabla 1. Causas de insuficiencia ovárica
Hereditarias Adquiridas Hormonales / Endocrinas
Autoinmunitarias. Sindrome de ovario poliquístico (PCOS).
Prolactinoma. Microadenoma. Enfermedad de la tiroides.
Insuficiencia ovárica prematura (POF). Hipotiroidismo
Esquema 1. Esquema que muestra las asas de retroalimentación positiva y negativa del eje hipotálamo-hipófisis-ovario. La liberación pulsátil de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) provoca la liberación de hormona luteinizante (LH) y hormona foliculoestimulante (FSH) en la hipófisis anterior. Los efectos de la LH y FSH tienen como resultado la maduración del folículo, ovulación y producción de esteroides sexuales (estrógenos, progesterona y testosterona) La concentración ascendente de estas hormonas ejerce un efecto de retroalimentación negativa que inhibe la liberación de GnRH y de gonadotropinas. Los efectos de los esteroides sexuales varían en el texto. La
inhibina, producida en el ovario, tiene un efecto negativo sobre la liberación de gonadotropinas.
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Epidemiologia
La insuficiencia ovárica es común y responsable del 10% al 15% de las consultas al
ginecólogo, con más de 1 millón de visitas médicas al año en México, según las estadísticas
más recientes 1 de cada 6 parejas padecen algún problema para concebir. Estos problemas
de concepción ocurren en un 10% al 15% de mujeres en edad fértil e incrementan su
incidencia a partir de los 30 años de edad. La mayoría de la insuficiencia ovárica afecta a
mujeres jóvenes, y conforme al envejecimiento femenino la esterilidad aumenta (Tabla 3).
Tabla 2. Causas de esterilidad
Ovulatoria
Tubaria / uterina
Otras
Inexplicable
27%
22%
9%
17%
Tabla 3. Envejecimiento femenino y esterilidad
Edad de la mujer en años
20-29
30-34
35-39
40-44
Esterilidad
8%
14.6%
21.9%
28.7%
Diagnostico Confirmar el diagnostico clínico de insuficiencia ovárica puede presentar desafíos para el
médico, tanto en la población de mujeres jóvenes, como en la de adultos. La detección
oportuna es especialmente importante en mujeres jóvenes y en edad fértil, ya que un
tratamiento inadecuado o retardado puede concluir a no desarrollar su maternidad y vida
reproductiva. En la mayoría de las mujeres, la evaluación diagnóstica requerirá únicamente de
tres pasos:
+Historia clínica.
+Examen físico orientado.
+Estudios de laboratorio e imagen.
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Historia Clínica Al igual que con cualquier enfermedad, es importante contar con una historia clínica detallada
u una exploración física minuciosa y orientada (Tabla 4). En la mujer el interrogatorio debe
incluir preguntas acerca de la duración de la infertilidad, la salud general, los antecedentes
médicos y quirúrgicos, y preguntas específicas en relación con los antecedentes menstruales.
Tabla 4. Historia clínica de mujer infértil
Información general Duración de la infertilidad Infertilidad primaria / secundaria
Médicos Enfermedades de transmisión sexual Enfermedad crónica Medicación a largo plazo Toxicomanías Infecciones de vías urinarias Cirugía
Ocupacionales Exposición a toxinas
Sexuales Disminución de la libido Frecuencia y duración del coito dispareunia
Fertilidad Fertilidad en relaciones previas Tiempo de concepciones previas Estudios de fertilidad previos o tratamientos Duración y tipo del uso previo de anticonceptivos
Antecedentes menstruales Ciclicidad Amenorrea Dismenorrea Sangrado menstrual abundante Sangrado intermenstrual
Antecedentes obstétricos Embarazos previos Abortos Embarazo ectópico
Antecedentes médicos Enfermedades crónicas Trastornos endocrinos Enfermedades de transmisión sexual Endometriosis Galactorrea Antecedentes de secreción cervical Complemento de folato
Antecedentes quirúrgicos Cirugía tubaria con inclusión de salpingectomía y salpingostomía Cirugía ovárica Cirugía pélvica para endometriosis Laparoscopia previa Apendicectomía
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Antecedentes Ginecológicos
Al igual que con cualquier enfermedad, es importante contar con una historia clínica
detallada y una exploración física minuciosa (American Society for Reproductive
Medicine, 2000). En la mujer se interroga sobre la menstruación (frecuencia, duración,
cambios recientes en el intervalo o la duración, bochornos y dismenorrea), uso previo de
anticonceptivos, frecuencia del coito y duración de la esterilidad. También es importante
interrogar sobre antecedentes de quistes ováricos recurrentes, endometriosis,
leiomiomas, enfermedades de transmisión sexual o enfermedad pélvica inflamatoria.
También se investigan antecedentes sobre embarazos previos y complicaciones del
embarazo como abortos, parto pretérmino, placenta retenida, corioamnionitis o anomalías
fetales.
Antecedentes Médicos Entre los antecedentes médicos se buscan síntomas de hiperprolactinemia y
enfermedades tiroideas. Los síntomas de andrógenos excesivos como acné o hirsutismo
indican la presencia de un síndrome de ovarios poliquísticos o, con mucho menos
frecuencia, de hiperplasia suprarrenal congénita. La quimioterapia o radioterapia pélvica
previa sugiere la presencia de insuficiencia ovárica.
Exploración física
La exploración física ofrece una serie de datos clave sobre la causas de la esterilidad (Tabla
5). En primer lugar se anotan los signos vitales, talla y peso. La presencia de hirsurismo,
alopecia o acné indica la necesidad de medir las concentraciones de andrógenos. La
acantosis nigricans se acompaña de resistencia a la insulina con síndrome de ovario
poliquístico y síndrome de Cushing, que es poco frecuente. También se deben buscar
anomalías tiroideas.
La exploración pélvica proporciona muchos datos. Ante la imposibilidad de introducir el espejo
a través del introito, surgen dudas sobre la frecuencia del coito. La vagina debe ser húmeda y
corrugada y en el cuello uterino se debe observar suficiente moco. Estas dos que la
producción de estrógenos es adecuada.
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Las mujeres deben tener un resultado normal de la última citología vaginal. La exploración
mamaria debe ser normal y, cuando está indicada según la edad y antecedentes
heredofamiliares; se realiza una mamografía antes de iniciar el tratamiento hormonal.
Tabla 5. Exploración física de la mujer infértil
Exploración General
Talla, peso, índice de masa corporal Presión sanguínea Distribución de grasa y vello Acné y galactorrea
Exploración local
Exploración abdominal Cicatrices Masas Pelvis Inspección de genitales externos Exploración con espéculo Palpación bimanual del útero Presencia de masas anexiales y dolor
Estudios Laboratorio La confirmación de la ovulación generalmente se obtiene mediante la concentración sérica de
progesterona, mayor de 30 nmol/L, siete días antes del inicio de la menstruación. En caso de
no ovular, se solicita la evaluación sistemática de FSH, LH, prolactina y función tiroidea (Tabla
6).
Imagen Inicialmente se solicita una ecografía ovárica, para descartar PCOS; en caso de presentar
hiperprolactinemia se solicita una resonancia magnética o tomografía computarizada de
cráneo, para descartar algún tumor (Tabla 6).
Tabla 6. Estudios
Laboratorio Imagen
Prolactina sérica Concentración de FSH y LH Concentración de estradiol Perfil tiroideo Concentración de estrógeno
Ecografía ovárica Tomografía computarizada Resonancia magnética
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Tratamiento
El tratamiento para la insuficiencia ovárica es reproducción asistida, en los múltiples campos
que abarca, en el cual un paso esencial es la estimulación ovárica, para lograr con más éxito
la ovulación adecuada, y para lo cual se han desarrollado múltiples protocolos de estimulación
ovárica, o bien como algunos autores los llaman protocolos para inducción de la ovulación,
estos protocolos incluyen medicamentos como, sensibilizadores de la insulina,
gonadotropinas, análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas, inhibidores de la
aromatasa, el tamoxifeno y el citrato de clomifeno (Tabla 7).
Tabla 7. Tratamiento farmacológico para la insuficiencia ovárica
Fármaco Mecanismo de acción Ventajas Desventaja
Citrato de Clomifeno (CC)
Tiene efecto estrogénico; a nivel de central, vagina, cuello y endometrio.
Administración V.O. y menor Costo
Menor número de folículos estimulados, embarazo múltiple.
Tamoxifeno Tiene efecto estrogénico; a nivel de central, vagina, cuello y endometrio.
Respuesta similar a la del CC
No está aprobada por la FDA para esta aplicación.
Gonadotropinas Aumento del reclutamiento y desarrollo folicular. Por aumento de FSH
Mayor desarrollo folicular, independiente del eje H-H-O y de niveles de estrógenos
Mayor probabilidad de desarrollar Sindrome de Hiperestimilacion Ovarica, reacciones alérgicas, Embarazo múltiple.
Análogos de GnRH Agonistas
Bloqueo reversible de la hipófisis.
Reduce aparición de picos de LH, disminución de cancelaciones.
Mayor probabilidad de desarrollar Sindrome de Hiperestimilacion Ovarica, mayor frecuencia de embarazo múltiple, insuficiencia del cuerpo lúteo, Costoso
Gonadotopinas coriónica humana (hCG)
Estructura y actividad biológica similar a LH, produce ovulación 36-38 hrs. post-inyección.
Permite programar momento de ovulación
Embarazo múltiple.
Inhibidores de la aromatasa
Inhiben en forma eficaz la aromatasa, hemoproteína del citocromo P-450 que cataliza el paso limita la velocidad en la producción de estrógenos.
Se administran por vía oral, son fáciles de usar y relativamente baratos con muy pocos efectos colaterales.
La experiencia para inducir la ovulación es muy limitada. No se conocen las dosis ideales.
Sensibilizadores Actúan al incrememar la respuesta de los Tiene beneficios en Se vincula con
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de la insulina tejidos efectores de la insulina, con lo que se reduce de esta manera la hiperinsulinemia compensadora.
la insulina en ayuno, presión arterial y colesterol de lipoproteína de baja densidad.
nausea, vomito y otros trastornos gastrointestinales.
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Justificación La estimulación ovárica con citrato de clomifeno (CC) es el tratamiento de primera línea para
el grupo II de anovulación (OMS), que comprende ovarios poliquísticos,
hiperandrogenismo, hiperprolactinemia, deficiencia de la fase lútea; de ahí la
importancia de conocer el CC, así como sus indicaciones, esquemas de
administración, los beneficios atribuibles, las desventajas y sus complicaciones.
El CC se utiliza desde hace más de 40 años, y en los cuales ha demostrado su
potencial en la estimulación ovárica, en diversos estudios; por lo tanto es relevante
reconocer la importancia médica de este fármaco en la insuficiencia ovárica, ya que
permite que se logre la ovulación y, a su vez, el embarazo. Este problema esta
presente en mujeres en edad reproductiva que no ovulan o tienen problemas de
concepción, y por lo tanto no llevan a cabo su vida reproductiva. Además, aparte de
la aspecto medico tiene una importancia psicosocial importante en la mujer, ya que
no pueden desarrollar por completo la maternidad.
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Citrato de clomifeno (CC) Historia Desde su aparición en el mercado el citrato de clomifeno es el agente más utilizado para
estimular la ovulación por su facilidad de empleo, alta eficacia, bajo costo y complicaciones
poco frecuentes y leves.
El citrato de clomifeno fue sintetizado por primera vez en 1956 por el químico Frank P.
Palopoli, en 1959 se patentó, desde Grennblatt et al. (1961) surgió el primer reporte del CC
como antiestrogeno, y fue aprobado para su uso para estimulación ovárica en 1967. Los
primeros estudios clínicos se realizaron con MER-25, un análogo estructural parecido al CC.
Luego se experimento con el MRL-41 o CC, con el cual se obtuvieron mejores tasas de
ovulación y embarazos, algo corroborado por múltiples autores.
Estructura química El CC es un derivado del trifeniletileno. Las preparaciones comerciales existentes son en
forma de una sal deshidrogenada de citrato (C6H8O7). La estructura del CC es parecida al
clorotrianiseno y al dietilestilbestrol (Figura 1). El compuesto tiene dos formas isoméricas: cis y
trans, que en la nomenclatura actual se conocen como zuclomifeno y enclomifeno.
Figura 1. Estructura química del CC
El zuclomifeno (cis) tiene una acción predominantemente antiestrogénica (Figura 2), mientras
que en el enclomifeno (trans) predomina la acción estrogénica (Figura 2).
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Figura 2. Formas esteroisoméricas del citrato de clomifeno
Metabolismo El CC es soluble en agua por lo que se absorbe pronto después de la administración oral.
Se metaboliza primordialmente en el hígado y se excreta en las heces y una pequeña
cantidad en orina. En promedio se excreta en cinco días; sin embargo, se han detectado
cantidades pequeñas de CC en el organismo hasta seis semanas después de su
administración.
Efectos farmacológicos
El citrato de clomifeno constituye el tratamiento inicial de la mayoría de las mujeres
estériles. Desde el punto de vista químico es similar al tamoxifeno y es un compuesto
activo por vía oral, sintético, con propiedades tanto agonistas como antagonistas de los
estrógenos. Sus propiedades antagonistas predominan con excepción de los casos en los
que los estrógenos son muy reducidos. Por lo tanto esta sustancia desplaza el estrógeno,
la retroalimentación negativa normalmente producida por los estrógenos en el hipotálamo
se reduce. La secreción de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) mejora y
estimula la liberación de gonadotropina hipofisaria. A su vez, la elevación de hormona
foliculoestimulante (FSH) estimula la actividad folicular ovárica (Figura 3).
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La acción sobre cérvix y endometrio es principalmente antiestrogénica. A este efecto
lo sobrepasan las altas concentraciones de estrógenos desencadenadas por la
liberación de FSH, al igual que lo que sucede con el hipotálamo.
De acuerdo con todo lo anterior, el CC interactúa a través de receptores
estrogénicos para terminar por desencadenar la ovulación en pacientes con
anovulación y buen nivel endógeno de estrógenos.
Cambios hormonales El CC desencadena la descarga pulsátil de gonadotropinas, las que se empiezan a
elevar de dos a tres días después de iniciar el tratamiento y se mantienen elevadas
hasta uno o dos días después de concluir el mismo. Luego las gonadotropinas
empiezan a declinar, pero los niveles estrogénicos determinados por los folículos
estimulados desencadenan una elevación preovulatoria de LH mediante un
mecanismo de retroalimentación positiva. Esta elevación se presenta de siete a diez
días después de terminada la administración de CC. Es decir, los cambios
producidos son similares a los que se presentan de manera normal durante un ciclo
ovulatorio, sobre todo si se toma como primer día del ciclo el primer día de la
administración del medicamento.
Indicaciones La principal indicación es pacientes con insuficiencia ovárica causada por disfunción
hipotalámica-hipofisaria con buenos niveles endógenos de estrógenos, o del grupo II
de la OMS de la clasificación de anovulación según el nivel de gonadotropinas.
Figura 3. Efecto del citrato de clomifeno (CC) Su administración provoca agotamiento de los receptores estrogénicos (ER)
a nivel de la hipófisis y la porción media basal del hipotálamo. Como resultado, se interrumpe la retroalimentación estrogénica
central y la secreción de hormona foliculoestimulante (FSH) aumenta en la hipófisis anterior, lo que provoca la maduración de
folículos múltiples. Al final de la fase folicular, por la retención prolongada del CC en los tejidos, el agotamiento de los ER
continúa de manera central. Como resultado, la hipersecreción de estradiol (E2) en el ovario no basta para contrarrestar la
retroalimentación negativa necesaria para la liberación de FSH. De esta manera crecen múltiples folículos dominantes y se
producen varias ovulaciones.
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Tabla 8. Clasificación de la OMS de la anovulación
Grupo Características
I Fallo hipotálamo-hipofisario: o Hipogonadismo hipogonadotropo
Estrés Anorexia
II Disfunción hipotálamo-hipofisiario: o Anovulación normogonadotropa
Ovarios poliquísticos Hiperandrogenismo Hiperprolactinemia Deficiencia de la fase lútea
III Insuficiencia ovárica: o Hipogonadismo hipergonadotropo
Fallo ovárico precoz Resistencia ovárica Disgenesia gonadal
IV Alteraciones congénitas o adquiridas del tracto genital
V Hiperprolactinemia con o sin lesión ocupante de espacio
VI
VII Lesión ocupante de espacio en la región hipotálamo-hipofisaria
OMS= Organización Mundial de la Salud
Los trastornos más frecuentes con estas características son: PCOS, amenorrea
secundaria con valores normales o bajos de FSH y LH y prolactina normal,
amenorrea psicógena yatrógena o posanticoncepción hormonal, oligoovulación y
anovulación de muy diferentes etiologías.
Además de la inducción de la ovulación, el CC se utiliza para tratar una fase lútea
corta, programar ovulación en inseminación terapéutica, diagnostico del estado del
eje hipotálamo-hipófisis-ovario e infertilidad masculina.
Contraindicaciones
Pacientes ovulatorias, en las que puede causar alteraciones que disminuyan la
fertilidad. Son excepciones pacientes con ciclos irregulares u oligoovulatorias,
en donde es imperativo la programación exacta de la ovulación.
Quistes ováricos preexistentes o residuales por el riesgo de que aumenten de
tamaño con consecuencias potencialmente peligrosas.
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Embarazo, por la posibilidad de provocar anomalías congénitas, aunque
esto no se ha demostrado en forma definitiva. El CC debe administrarse
después de un sangrado menstrual espontáneo o inducido.
Enfermedades hepáticas; el CC se elimina fundamentalmente por el hígado y
podría alcanzar concentraciones muy altas en padecimientos hepáticos.
Falta de indicaciones o presencia de otros factores anormales causales de infertilidad.
Trastornos visuales. Aunque la visión borrosa y los escotomas durante o
después del CC son muy raros y reversibles, si se presentan, se recomienda
suspender el medicamento, sin que exista evidencia científica de ello.
Administración El citrato de clomifeno se administra por vía oral, a partir del tercer al quinto días después
iniciada la menstruación espontánea o inducida con algún progestágeno. Los índices de
ovulación, concepción y embarazo son similares ya sea que el tratamiento se inicie los
días 2, 3, 4 o 5. Antes del tratamiento se recomienda realizar una ecografía para excluir
los signos de una maduración folicular espontánea significativa o de quistes foculares
residuales. También está indicado realizar una prueba de embarazo después de la
menstruación espontánea. Aunque no es un teratógeno comprobado, la FDA considera al
clomifeno dentro de la categoría X, por lo que está contraindicado cuando se sospecha o
comprueba un embarazo.
La dosis necesaria para lograr la ovulación es directamente proporcional al peso corporal,
aunque no existe una manera confiable para pronosticar con precisión la dosis necesaria para
cada mujer (Lobo, 1982). Por lo tanto, el citrato de clomifeno se administra de manera
empírica hasta lograr la menor dosis efectiva para cada paciente. Casi siempre se empieza
con una tableta diaria de 50 mg durante cinco días consecutivos. Se incrementan dosis 50 mg
en los ciclos subsiguientes hasta inducir la ovulación. Esta dosis no se debe aumentar cuando
se confirma una ovulación normal, y la ausencia de embarazo por sí misma no justifica
incrementar la dosis.
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La dosis efectiva de citrato de clomifeno varía de 50 a 250 mg diarios, aunque la FDA no
aprueba una dosis mayor de 100 mg diarios. Algunos estudios indican que el tratamiento
simultáneo con glucocorticoides tiene efectos beneficiosos en ciertas pacientes que no
responden al citrato de clomifeno solo.
En general, las mujeres que no ovulan con 100 mg diarios o que no conciben en los tres a
seis meses siguientes a la respuesta ovulatoria al citrato de clomifeno son elegibles para otros
tratamientos. En un estudio retrospectivo de 428 mujeres que recibieron citrato de clomifeno
para inducir la ovulación, 84.5% de los embarazos logrados fueron con el tratamiento ocurrió
durante los primeros tres ciclos (Gysler, 1982).
El citrato de clomifeno es fácil de utilizar y produce ovulación en la gran mayoría de los casos,
pero los índices de embarazos son desalentadores (50% o menos) (Hammond, 1983; Raj,
1977; Zarate, 1971). Estos índices reducidos de embarazos con citrato de clomifeno se
atribuyen a su vida media prolongada y a sus efectos antiestrogénicos periféricos,
principalmente sobre el endometrio y el moco cervicouterino. En estas mujeres, que suelen
clasificarse como "resistentes al clomifeno", el siguiente paso es administrar gonadotropinas
exógenas por medio de inyecciones.
Esquemas de administración En todos los esquemas (Tabla 9) se requiere una vigilancia más cuidadosa para
evaluar el desarrollo folicular y decidir el momento más conveniente para administrar
la HcG, sin olvidar que la mayor parte de los embarazos se logra con dosis menores
de 100 mg en lapsos no mayores de seis meses, por lo que no se debe persistir con
CC por lapsos prolongados, en especial en pacientes de edad avanzada o con otros
factores que disminuyan la fertilidad.
Tabla 9. Clasificación de la ovulación con orientación terapéutica
Diagnóstico Datos clínicos y de laboratorio
Tratamiento de elección
Tratamiento alternativo
Hiperprolactinemia Sin tumor hipofisiario
Trastornos menstruales Galactorrea, Prl altas, evidencia de tumor
Agonistas dopaminérgicos (AgD)
AgD + CC AgD + CC + Corticoides AgD + HMG + HcG
Hipotiroidismo Trastornos menstruales Galactorrea, Prl altas, hipotiroidismo subclínico o
Terapia tiroidea sustitutiva
Tx tiroidea + CC Tx Tir + CC + AgD
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leve
Disfunción hipotálamo hipofisaria
Amenorrea u oligomenorrea con o sin hiperandrogenismo. Galactorrea ocasional. Buen estado estrogénico
Citrato de clomifeno (CC)
CC ( altas dosis, alta duración) CC + HcG CC + Corticoides CC + AgD FSH + HMG + HcG AgGnRH + GSH + HMG + HcG
Perez P. E., Atención integral de la infertilidad
Combinación con otros medicamentos La combinación con otros medicamentos se utiliza cuando los parámetros clínicos,
de laboratorio y de gabinete señalan que de inicio está indicado su empleo o cuando
la administración única de CC con los esquemas habituales o con incremento de
dosis y duración no induce ovulación, hay falta de desarrollo folicular o persiste la
anovulación.
Entre los agentes más ampliamente utilizados con este fin están:
1. HcG. Para pacientes que persisten anovulatorias a pesar de un buen
desarrollo folicular con producción estrogénica adecuada y en donde el
mecanismo de retroalimentación positiva esta alterado.
La tasa de embarazos que se logra con este esquema es baja. La
combinación de CC y HcG también se indica en fase lútea deficiente.
2. Corticoesteroides. Las pacientes anovulatorias, hirsutas no responden bien al
CC, puesto que se bloquea la acción de GnRH una vez que los andrógenos se
convierten en estrógenos.
El uso de dexametazona en el tratamiento de PCOS resistente a CC ha sido
mayor el porcentaje de ovulación y embarazo significativamente, que solo el
CC (Aboubakr, Emad, Mahmod, Magdy, 2006).
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Se ha propuesto que la administración conjunta de prednisona a lo largo del ciclo y CC
en días fijos, mejoran las tasas de respuesta con pocos efectos colaterales (Vital,
Tellez, Hinojosa, Reyes, 2000).
Con el fin de probar su eficacia clínica utilizamos CC + prednisona en una muestra de
pacientes con esterilidad y anovulación crónica y falla previa al CC comparándolas con
un grupo de pacientes con las mismas características que recibieron sólo CC en ciclos
adicionales (Vital et al., 2000).
Encontramos que en el grupo en el que se adicionó prednisona las tasas de ovulación
se incrementaron hasta en 38% y las de embarazo en 20%, en contraste con el grupo
control en el que la tasa de ovulación fue de 8% y la de embarazo de 0% (Vital et al.,
2000).
La combinación terapéutica de CC y corticoides da tasas de embarazos de
61%, mejores que cuando se utiliza cualquiera de estos medicamentos solos.
3. Agonistas dopaminérgicos. Son los medicamentos de lección para anovulación
vinculada a hiperprolactinemia, pero cuando aun así la ovulación no se
restaura se combinan con CC.
4. Hormonas tiroideas. Sólo están indicadas en hipotiroidismo. Debe sospecharse
clínicamente y corroborarse con exámenes de laboratorio. La TSH elevada
señala hipotiroidismo primario, que con frecuencia se asocia a
hiperprolactinemia. El tratamiento restaura la ovulación y si hay
hiperprolactinemia la normaliza.
5. Gonadotropinas hipofisiarias. Las gonadotropinas es la terapia usual cuando
existe resistencia al CC (Homburg et al. 2003). Cuando no hay respuesta al CC
pero se logra un moderado desarrollo estrogénico y de producción de FSH y
LH, en lugar de cambiar a gonadotropinas solas, se administran en forma
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secuencial CC y gonadotropinas (HMG). Las tasas de embarazos varían entre
el 28 y el 49%.
Tabla 10. Resultado de embarazos por Dankert T., et al.; 2007.
CC protocolo (n = 71) rFSH protocolo (n = 67)
Embarazos
Nacidos vivos
Aborto espontáneo
Nacidos vivos a termino
Prematuros nacidos vivos
embarazos múltiples
Aborto espontáneo
Mortinatalidad
27/71 (38%) a
20/71 (28,2%) b
7 / 71 (9,9%)
19/27 (70,4%)
1 / 27 (3,7%)
2 / 27 (7,4%)
7 / 27 (26%)
0 / 27 (0%)
23/67 (34,3%) a
18/67 (26,9%) b
5 / 67 (7,5%)
17/23 (73,9%)
1 / 23 (4,3%)
1 / 23 (4,3%)
5 / 23 (21,7%)
0 / 23 (0%)
CC, el citrato de clomifeno; rFSH, la FSH recombinante.
a Riesgo Relativo 1,11 [intervalo de confianza 95% 0.71-1.73].
b Riesgo Relativo de 1,05 (intervalo de confianza 95% 0.61-1.80).
La mayor complicación que existe es desarrollar el OHSS y la alta frecuencia de
embarazos múltiples (Homburg, 2003).
Todos los esquemas en donde el CC se combina con rFSH o HMG requieren
una vigilancia cuidadosa puesto que la sobrestimulación ovárica es frecuente y
puede llegar a ser seria.
6. Progesterona. Está indicada después del CC, cuando éste ocasiona una fase
lútea deficiente. Debe emplearse progesterona pura, ya que los progestágenos
sintéticos son luteolíticos.
El CC también puede combinarse con otros medicamentos en esquemas menos
efectivos pero que logran ovulaciones y embarazos muy ocasionales, entre ellos
están: estrógenos a dosis bajas o altas, estrógenos y progestágenos, GnRH o
antiandrógenos.
19
Comparación del CC con otros inductores de la ovulación
La combinación o el uso de otros inductores de la ovulación se utilizan de acuerdo a
la estimulación producida con el CC, parámetros clínicos y de gabinete.
Entre los agentes utilizados con este fin están:
Inhibidores de la aromatasa. Estos fármacos han sido sugeridos como
alternativa para la discrepancia de la ovulación y embarazo con CC, se les
atribuye que no tienen actividad antiestrogénica (Homburg, 2003). Se ha
concluido que el CC necesitaba una dosis mayor que los inhibidores de
aromatasa; que la tasa de embarazo aumenta con los inhibidores de
aromatasa, al igual que las gestas múltiples (Homburg et al., 2008). Por la
acción antiestrogénica, se ve la posibilidad de reemplazar al CC como primera
línea de tratamiento del grupo II de anovulación de la OMS.
Veinte (62.5%) pacientes del grupo de letrozol y 12 (37.50%) pacientes del grupo de
CC ovularon durante el período de observación. Trece pacientes del grupo de letrozol
(40,63%) y seis pacientes del grupo de CC (18,75%) quedó embarazada (Mosammat,
Jannatul, Anowara, Ehsan, 2008).
Letrozole es mejor en la estimulación de la ovulación, en comparación del CC en
pacientes con PCOS (Mosammat et al., 2008).
Aunque hay estudios que demuestran que los inhibidores de la aromatasa son
mejores que el CC, en la actualidad no existen suficientes estudios, son caros y
la FDA no los ha aprobado para esta indicación; por tal razón el CC sigue como
primera línea de tratamiento.
Sensibilizadores de la insulina. El PCOS es un desorden endocrino común y
afecta al 5% al 10% de las mujeres en edad reproductiva.las mujeres con
PCOS presentan irregularidades menstruales, anovulación crónica, infertilidad,
20
obesidad, hiperandrogenismo e hiperinsulinemia (Shang-Gwo H., Tzu-Hao W.,
Hsin-Shing W., 2008).
Estos fármacos no causan hipoglucemia sino que la normalizan. La asociación
de hiperinsulinemia y anovulación sugieren que la reducción de la insulina es
de gran importancia (Homburg, 2003).
Entre los cuales destaca su importancia clínica la metformina, de la cual
Homburg, 2003; Shang-Gwo H., Tzu-Hao W., Hsin-Shing W., 2008, entre otros
ha desarrollado estudios de este fármaco.
En pacientes con PCOS anovulatorios, infertilidad y no tratados previamente, la
administración de metformina más CC no es mejor que la monoterapia (metformina
sola o solo CC), mientras que hasta la fecha ninguna recomendación puede darse en
relación con el uso de la CC o metformina como tratamiento de primera etapa de
drogas (Stefano, Renato, Francesco, Nestler, 2009).
Vigilancia Durante el tratamiento con CC, más que prevenir el síndrome de hiperestimulación
ovárica (OHSS), los objetivos de la vigilancia son evaluar el desarrollo folicular,
determinar si se produjo o no ovulación y si la fase lútea es adecuada. Esto se logra
con el registro del ritmo menstrual determinaciones hormonales, estudio del moco
cervical y ultrasonografía vaginal.
Efectos colaterales Los efectos colaterales se deben a la acción propia del medicamento. En su mayoría
son menores y, aunque molestos, no ponen en peligro la vida.
Entre los propios del medicamento están:
Su acción antiestrogénica en moco endocervical, 15% al 50%.
21
La fase lútea deficiente.
Bochornos, 10%.
Rara vez:
Náuseas
Depresión
Cambios en el carácter
Urticaria
Dermatitis alérgica
Pérdida de pelo
Fatiga
Poliuria
Trastornos visuales
Complicaciones psiquiátricas
Insomnio
Ansiedad
Irritabilidad
Cambios de humor
Psicosis
Delirio maniático
Complicaciones Síndrome de hiperestimulación ovárica (OHSS)
El OHSS es un complejo sintomático clínico que se acompaña de hipertrofia ovárica por el
tratamiento gonadotropinas exógenas, en 14% de los casos, que habitualmente es
asintomático y con regresión espontánea. Los síntomas comprenden dolor y distensión
abdominal, ascitis, trastornos digestivos, problemas respiratorios, oliguria, hemoconcentración
y tromboembolias. Estos síntomas aparecen durante la inducción de la ovulación o al principio
de los embarazos que fueron concebidos por medio de estimulación ovárica exógena.
Fisiopatología
La causa del OHSS es compleja, que uno de los primeros factores que contribuye es la hCG,
ya sea exógena o endógena. El OHSS requiere mayor permeabilidad vascular con pérdida de
22
líquidos, proteínas y electrólitos hacia la cavidad peritoneal, lo que genera
hemoconcentración. Algunos factores predisponentes de OHSS son el PCOS, la juventud, la
concentración elevada de estradiol y el embarazo.
Diagnóstico
En estas pacientes el dolor abdominal es intenso y es provocado por la hipertrofia ovárica
combinada con la acumulación de líquido peritoneal. La exploración ecográfica de las
mujeres con OHSS revela hipertrofia ovárica con numerosos quistes foliculares y ascitis,
pero en realidad es un diagnostico clínico.
Tabla 11. Clasificación y estadificación del síndrome de hiperestimulación ovárica
Grado 1 Distensión/ dolor abdominal
Grado 2 Grado 1 más náuseas y vómito o diarrea Ovarios hipertróficos de 5 a 12 cm
Grado 3 Datos ecográficos de ascitis
Grado 4 Evidencia clínica de ascitis e hidrotórax o dificultad para respirar
Grado 5 Todas las anteriores más hipovolemia, hemoconcentración, hipoperfusión e hipofunción renal y anomalías de coagulación.
De Whelan, 2000.
Tratamiento
El tratamiento del OHSS es básicamente de sostén. Por lo general se realiza una
paracentesis por vía transvaginal en forma ambulatoria o colocar un catéter percutáneo,
conservar el equilibrio hídrico, vigilar los electrólitos, y muchas mujeres padecen
hipercoagulación, de manera que en estos casos se administra profilaxis contra
tromboembolias.
Prevención.
Algunas de las estrategias utilizadas para evitar el OHSS durante la inducción exógena
de la ovulación son reducir el estimulo folicular, reduciendo la dosis de FSH; la inhibición
de gonadotropinas, suspendiendo la administración de FSH durante uno o más días antes
de inyectar la HcG); mediante la sustitución de HcG por FSH durante los últimos días del
estímulo ovárico, y por medio del tratamiento profiláctico con expansores de volumen.
Cuando durante la inducción surge preocupación por la posibilidad de OHSS, entonces se
cancela el ciclo. Otra opción es utilizar en lugar de HcG una sola dosis de algún agonista
23
de GnRH como acetato de leuprolida. La prevención del embarazo no elimina por
completo el riesgo de OHSS, pero ciertamente limita la duración de los síntomas. Gestación múltiple
La gestación múltiple constituye un efecto adverso del tratamiento de la esterilidad y, en
general, entre mayor es el número de fetos, mayor es el riesgo de morbilidad y mortalidad
tanto perinatal como materna. En estos casos, la mayor parte de los eventos adversos es
secundaria a premadurez, pero otros factores son restricción del crecimiento fetal y
discordancia.
Los embarazos múltiples se presentan en el 8 al 13% (Schenker et al., 1981; Scialli,
1986; Kousta et al., 1997; Eijkemans etal., 2003), en su mayoría gemelares, con 0.5%
de triples, 0.3% de cuádruples, 0.1% de quíntuples. El Dr. Efraín Pérez Peña ha tenido
ocasión de observar en pacientes con PCOS dos embarazos triples y un quíntuple
atribuibles a la administración de CC a dosis de 50 mg diarios por cinco días en el
primer ciclo de tratamiento probablemente debidos a hiperreacción al medicamento.
Teratogenicidad
La prevalencia de anomalías congénitas siguientes CC tratamiento no es diferente a los
observados en embarazos concebidos espontáneamente (Correy et al. 1982).
Un nuevo estudio anuló estas dudas infundadas de presentación de informes por una menor
incidencia de menores y mayores anomalías congénitas en un gran grupo de mujeres que
concibieron mediante letrozol en comparación con aquellos que utilizan CC (Tulandi et al.,
2006).
Errores en el manejo Los errores más frecuentes en el manejo del medicamento son:
1. Administración sin una evaluación mínima de la pareja.
2. Falta de vigilancia durante el tratamiento.
3. Insuficiente número de ciclos.
24
4. Utilización en pacientes ovulatorias o en infertilidad de causa desconocida.
5. Administración sin evaluación previa de andrógenos suprarrenales.
6. Utilización de HcG sin vigilar el desarrollo folicular.
7. Falta de evaluación de moco cervical, crecimiento endometrial o prueba
poscoital durante el tratamiento.
8. Utilización en fase lútea deficiente de duración normal.
Resultados
De las pacientes tratadas con CC, el 80% al 90% ovulan y la mitad de ellas logra un
embarazo. En la mayor parte de los casos, la discrepancia se debe a la presencia de
otros factores causales de infertilidad o falta de exposición a relaciones sexuales
durante ciclos ovulatorios puesto que las tasas de fecundidad mensual en ciclos
ovulatorios con CC son similares a las de los ciclos ovulatorios espontáneos. La tasa
de abortos y malformaciones congénitas no difiere de la que presenta la población
general.
Tabla 12. Resultado de tratamiento con citrato de clomifeno: Colección de datos publicados.
No. de
pacientes Ovulación Embarazo Abortos Nacido vivo
MacGregor et al. (1968) 4098 2869 1393 279 1114
Garcia et al. (1977) 159 130 64 16 48
Gysler et al. (1982) 428 364 184 24 160
Harnmond" (1984) 159 137 67 10 57
Kousta et al. (1997) 128 113 55 13 42
Messinis & Melingos (1998)
55 51 35 4 31
Imani et al. (2002) 259 194 111 11 98
Total (% of pacientes)
5268 (100)
3858 (73)
1909 (36)
357
1550 (29)
Homburg R., 2008.
Tabla 13. Resultados de embarazo después de tratamiento con citrato de clomifeno. Los resultados de otras cuatro publicaciones relacionadas con el desenlace del embarazo, se añadirán
a los datos de la tabla anterior
Embarazos Abortos Nacido vivo
Total de los datos de la tabla anterior 1909 357 1550
Ahlgren et al. (1976) 159 18 141
Adashi et al. (1979) 86 23 62
25
Correy et al. (1982) 156 16 140
Dickey et al. (1996) 1744 413 1331
Total (%) of embarazos 4054 (100) 827 (20.4) 3224 (79.5) Homburg R., 2008.
Duración del tratamiento El CC logra una ovulación del 85% y un éxito de embarazo de entre el 25% al 50%, en
términos generales menos del 50%. De acuerdo con diferentes factores, las tasas de
fecundidad mensual con CC varían entre el 12% y el 25%, por lo que el 60% al 85%
de las pacientes logran un embarazo en seis meses; si esto no se logra en ese lapso
se requiere una evaluación más completa que incluya laparoscopia para descartar
factores patológicos asociados y en ausencia de algún otro trastorno cambiar a
medicamentos más efectivos como la rFSH. La tasa de fecundidad se mantiene
constante por alrededor de 12 meses, después de lo cual es más difícil lograr un
embarazo.
Falla de la ovulación La incapacidad del CC para inducir la ovulación es más probable en pacientes que son
obesos, resistente a la insulina e hiperandrogenismo en comparación con los que responden
(Imani et al., 1998). Este cuidadoso estudio prospectivo identificado un alto índice de
andrógeno libre como el mejor predictor de la falta de respuesta a la CC. Mujeres con
sobrepeso responden menos (Polson et al., 1989; Imani et al., 2002), y la dosis de CC
necesaria para inducir la ovulación se correlaciona con el peso corporal (Lobo et al. 1982).
Conclusión El citrato de clomifeno sigue siendo la primera línea de tratamiento para la insuficiencia
ovárica, aun existiendo otros fármacos, como los inhibidores de la aromatasa, sensibilizadores
de la insulina y gonadotropinas. Cabe resaltar que el tratamiento no tiene una dosis estándar,
sino que es de acuerdo a la paciente, causa y la respuesta de esta.
Se ha comprobado que la combinación de ciertos fármacos, como la metformina, prednisona y
dexametozona, con el CC ayuda a tener más respuesta al tratamiento, lo cual se interpreta
26
con una mayor tasa de embarazo. Además, se conocen todos los beneficios como las
desventajas, lo cual ayuda a manejar adecuadamente a cada paciente individualmente.
En resumen, el tratamiento con CC se debe realizar personalizado por cada paciente, causa,
beneficios y sus complicaciones.
27
Terminología Estimulación ovárica
Consiste en inducir una ovulación múltiple mediante medicaciones hormonales, intentando
que se desarrollen hasta la madurez completa varios folículos.
Insuficiencia ovárica.
Incapacidad para realizar la producción de ovocitos, esteroides y péptidos hormonales
normalmente para la fertilización e implantación del ovulo en el endometrio.
Inducción de la ovulación.
Se define como el tratamiento con medicamentos con el fin de estimular la ovulación
normal en las mujeres con disfunción ovárica.
Ovulación
Expulsión de un óvulo desde el ovario por la rotura espontánea de un folículo maduro como
resultado de las funciones cíclica endocrina del ovario y de la hipófisis. Habitualmente se
produce en el decimocuarto día después del primer día del último período menstrual y a
menudo causa dolor abdominal bajo (dismenorrea), breve e intenso en el lado del ovario que
está ovulando.
Reproducción asistida
Se define como el empleo de tecnología especializada que sustituye o complementa el
contacto sexual para que ocurra la fertilización.
Folículo
Es el lugar del ovario donde se desarrolla el ovocito, la célula reproductora femenina (ovulo).
28
Información para prescribir reducida
29
Denominación Genérica Clomifeno, Citrato de Forma Farmacéutica y Formulación Tabletas Cada TABLETA contiene: Citrato de clomifeno..................... 50 mg Excipiente, c.b.p. 1 tableta. Indicaciones Terapéuticas Tratamiento de insuficiencia ovulatoria. Contraindicaciones
Uso en el embarazo.
Enfermedad hepática o antecedentes de disfunción hepática.
Tumores dependientes de hormonas o sangrado uterino anormal.
Quistes ováricos: excepto síndrome ovario poliquístico. Precauciones generales Síndrome de hiperestimulación ovárica: El síndrome de hiperestimulación ovárica se ha reportado en pacientes en tratamiento con citrato de clomifeno solo o en combinación con gonadotropinas. Si resulta la concepción, puede presentarse una rápida progresión a la forma severa del síndrome. Síntomas visuales: Las pacientes deben ser informadas de que puede presentarse ocasionalmente visión borrosa u otros síntomas visuales, durante o poco después de la terapia con citrato de clomifeno. Si tiene algún síntoma visual, deberá suspenderse el tratamiento y realizarse evaluación oftalmológica completa. Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia Véase Contraindicaciones. Embarazos ectópicos y pérdida de embarazos. Lactancia: Se desconoce si el citrato de clomifeno es excretado en la leche de humanos, pero puede reducir la lactancia. Reacciones Secundarias y Adversas Los efectos adversos comúnmente reportados durante los estudios de investigación incluyeron: agrandamiento ovárico (13.6%), rubor vasomotor (10.4%), malestar pélvico-abdominal (distensión, hinchazón) (5.5%), náusea y vómito (2.2%), malestar mamario (2.1%), síntomas visuales (1.5%), cefalalgia (1.3%), y menorragia o manchado intermenstrual (1.3%).
30
Síntomas visuales: Son descritos generalmente como visión borrosa o manchas o destellos (escotomas centelleantes). Genitourinarias: Hay reportes de nuevos casos de endometriosis y de exacerbación de endometriosis preexistente durante la terapia con citrato de clomifeno. Se han reportado embarazos múltiples, incluso embarazos extrauterinos e intrauterinos simultáneos. Hay un mayor riesgo de embarazos ectópicos. Dermatosis: Se ha reportado dermatitis/eritema y alopecia. Sistema nervioso central: Rara vez se ha informado de crisis epilépticas. Interacciones Medicamentosas y De Otro Género No se cuenta con datos disponibles a este respecto. Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad Carcinogenicidad: El uso prolongado de clomifeno puede aumentar el riesgo de desarrollo de un tumor de ovario invasor o limítrofe. Los estudios de toxicidad a largo plazo llevados a cabo en animales, no han sido realizados para evaluar el potencial carcinogénico de citrato de clomifeno. Mutagenicidad: No se ha evaluado el potencial mutagénico de citrato de clomifeno. Efectos teratogénicos/no teratogénicos: La incidencia global de anomalías de nacimiento reportadas de embarazos asociados con la ingestión materna de citrato de clomifeno durante los estudios clínicos, estuvo dentro del rango de la reportada para la población en general. Efectos sobre la fertilidad: Embarazos múltiples. Dosis y vía de administración La dosis recomendada para el primer ciclo de tratamiento con citrato de clomifeno es 50 mg (1 tableta) diarios durante 5 días. Las pacientes que no han tenido sangrado uterino reciente pueden iniciar el tratamiento cualquier día del ciclo menstrual. Si se planea el sangrado menstrual inducido por progestina, o si se presenta sangrado uterino espontáneo antes de la terapia, el régimen de 50 mg diarios durante 5 días deberá iniciarse el quinto día del ciclo. Si la ovulación no parece haber ocurrido después del primer ciclo de tratamiento, deberá administrarse un segundo ciclo de 100 mg diarios (dos tabletas de 50 mg, administradas en una sola dosis diaria) durante 5 días. Este ciclo puede ser iniciado tan pronto como 30 días después del previo. No debe aumentarse la dosis, ni la duración del tratamiento, más allá de
31
100 mg/día durante 5 días. Poblaciones especiales: Si hay sospecha de sensibilidad poco común a gonadotropinas hipofisarias, se recomienda administrar dosis o duración del ciclo de tratamiento inferiores, como por ejemplo en pacientes con síndrome de ovario poliquístico. Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental Experiencia en humanos: No se han reportado efectos tóxicos por sobredosis aguda de citrato de clomifeno, siendo pequeño el número registrado de casos de sobredosis. Manejo: En caso de sobredosis, deben emplearse las medidas de soporte apropiadas. Presentaciones Caja con 30 tabletas. Recomendaciones sobre almacenamiento Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Protéjase de la luz. Leyendas de protección Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. Nombre del laboratorio AVENTIS PHARMA, S. A. de C. V. Número de registro Reg. Núm. 65748, S. S. A. IV JEAR-03361201546/RM2003
32
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8ª edición, 2003, México, 1150 pág.
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Pellicer A, Simon C. Reproducción Asistida del Siglo XXI. Cuadernos de Reproducción
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Human Reproduction Vol.22, No.3 pp. 792–797, 2007 doi:10.1093/humrep/del441
Advance Access publication November 16, 2006.
792 © The Author 2006. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society of Human Reproduction and Embryology. All rights reserved.For Permissions, please email: [email protected]
A randomized clinical trial of clomiphene citrate versus low dose recombinant FSH for ovarian hyperstimulation in intrauterine insemination cycles for unexplained and male subfertility
T.Dankert1,6, J.A.M.Kremer1, B.J.Cohlen2, C.J.C.M.Hamilton3, P.C.M.Pasker-de Jong4, H.Straatman4, P.A.van Dop5
Department of Obstetrics and Gynecology, 1Radboud University Nijmegen Medical Center, Nijmegen, 2Isala Clinics, Zwolle, 3Jeroen Bosch Hospital, ‘s-Hertogenbosch, 5Catharina Hospital Eindhoven and 4Department of Epidemiology and Biostatistics, Radboud University Nijmegen Medical Center, Nijmegen, The Netherlands6To whom should be addressed at: Department of Obstetrics and Gynecology, Radboud University Medical Center, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen, The Netherlands. E-mail: [email protected]
BACKGROUND: Controlled ovarian hyperstimulation with intrauterine insemination (IUI) is a widely acceptedtreatment for unexplained and male subfertility. No consensus exists about the drug of first choice to be used as hyper-stimulation. This randomized multicentre trial using a parallel design compares the efficacy of clomiphene citrate (CC)with that of recombinant FSH (rFSH). METHODS: Couples with primary unexplained or male subfertility were rand-omized to receive CC or rFSH for ovarian hyperstimulation. The treatment was continued for up to four cycles unlesspregnancy occurred. Cycles with more than three follicles were cancelled. Cumulative pregnancy rates and live birthrates were primary outcomes. Cancellation during treatment and multiple birth rates are secondary outcomes. Resultswere analysed following the intention-to-treat principle. RESULTS: Seventy couples with male subfertility and 68couples with unexplained subfertility were included. Seventy-one women received CC, and 67 received rFSH. Twenty-seven pregnancies were observed in the CC group (38%) and 23 in the rFSH group (34.3%) relative risk (RR) 1.11[95% confidence interval (95% CI) 0.71–1.73]. The live birth rate was 28.2% (20/71) and 26.9% (18/67) for CC andrFSH, respectively, RR 1.05 (95% CI 0.61–1.80). Overall, the live birth rates per cycle were 10% for CC-stimulated and8.7% for rFSH stimulated cycles. The total multiple pregnancy rate was 6.0%. Thirty-five cycles (8.6%) were cancelledbecause of four or more follicles (CC, n = 17; rFSH, n = 18). CONCLUSIONS: In couples with primary unexplained ormale subfertility participating in an IUI program, ovarian hyperstimulation can be achieved by CC or rFSH. No signi-ficant difference in live birth rates between CC and rFSH was observed. Being less expensive, CC seems the more cost-effective drug and therefore, can be offered as drug of first choice.
Key words: intrauterine insemination/clomiphene citrate/recombinant FSH/subfertility/randomized
Introduction
Intrauterine insemination (IUI) with or without ovarian hyperstim-ulation is regarded as the first treatment option for couples withunexplained or moderate-to-mild male subfertility (Hughes, 1997;Cohlen, 2005). To achieve mild ovarian hyperstimulation, variousdrugs have been used: HMG, purified and recombinant FSH(rFSH), anti-estrogens [clomiphene citrate (CC)] and aromataseinhibitors. Our hypothesis was that rFSH would benefit over CC.
Compared with natural cycle IUI, ovarian hyperstimulationimproves treatment outcome in couples with unexplained andmild male subfertility (Arici et al., 1994; Cohlen et al., 1999;Guzick et al., 1999). However, there remains a discussionabout which drug should be the drug of first choice. Conflicting
results have been published comparing the efficacy of CC withdifferent types of gonadotrophins in IUI programs (Karlströmet al., 1993; Balasch et al., 1994; Hannoun et al., 1998; Guzichet al., 1999; Ecochard et al., 2000; Matorras et al., 2002). IUIcycles with hMG stimulation showed slightly higher but notsignificant pregnancy rates than cycles stimulated with CC(Karlström et al., 1993; Hannoun et al., 1998). Guzick et al.concluded that purified FSH stimulation in IUI cycles is aneffective treatment for couples with unexplained subfertility.Balasch et al. described a higher pregnancy rate in IUI cycleswith late low dose purified FSH compared to stimulation byCC, in couples with male or unexplained subfertility. In IUIcycles with donor sperm, highly purified FSH stimulated cyclesshowed significant higher pregnancy rates than CC stimulated
Clomiphene citrate versus FSH treatment for subfertility
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cycles (Matorras et al., 2002). Matorras et al. (2000) also com-pared purified FSH to rFSH in IUI cycles; there was no differ-ence in pregnancy rates.
No studies comparing rFSH and CC for ovarian hyperstimu-lation in an IUI program for couples with unexplained or malesubfertility were found in an intensive Pubmed search. Wetherefore started a prospective multicentre randomized trial tocompare in a parallel design the efficacy of CC with rFSH forovarian hyperstimulation in an IUI program for couples withunexplained or male subfertility of at least 24 months. Thecumulative live births rates were the primary outcome. Multiplebirth rates, ovarian hyperstimulation and number of follicleswere secondary outcomes.
Materials and methods
Patients
Between January 2001 and September 2004, a total of 138 coupleswith unexplained or male subfertility in four clinics signed a writteninformed consent to take part in this study. All couples had sufferedfrom primary subfertility for at least 24 months. They had undergonefertility investigation by a medical history, physical examination, con-firmation of ovulation by basal body temperature, ultrasound and/ormid-luteal serum progesterone, post-coital testing, semen analysis,chlamydia antibody titre and laparoscopy and/or hysterosalpingogra-phy to confirm at least unilateral tubal patency. All women had regu-lar spontaneous menstrual cycles of 21–35 days. If serum chlamydiaantibodies were detectable, a laparoscopy was carried out. Semen ana-lysis was performed according to standardized methods by trainedtechnicians at each centre. Smoking habits of both men and womenand the body mass index (BMI) of the women were determined.
Unexplained subfertility was defined if no abnormality was foundduring these infertility investigations.
Male infertility was defined if no abnormality was found, butsemen analyses were subnormal in respect to the World HealthOrganization criteria (WHO, 1992), that is, sperm count less than20 × 106/ml and/or type A+ type B motility <50% and/or normalmorphology <30%.
Exclusion criteria were women younger than 18 years and over 38years of age, those with anovulation, previous assisted reproductionattempts, endometriosis classification stage III or IV of the AmericanFertility Society, contraindications for one of the investigated drugs,resisting ovarian cyst (>19 mm and >1 months), total motile spermcount <1 million after semen preparation, malignancies of ovaries,breast and/or uterus.
The ethical committees of the four clinics had approved the protocol.
Design
Couples in each diagnostic subgroup were randomized using acomputer-generated list prepared at another institution, contacted by acentral phone number, to receive CC or rFSH for ovarian stimulation.Couples received up to four cycles in a parallel design unless preg-nancy occurred (positive urine pregnancy test). Cycles of rest couldintervene between treatment cycles for personal or clinical reasons(ovarian cysts). Intercourse was not restricted in the rest cycles. Thestarting dose in the CC group was 100 mg/day on days 3–7 of themenstrual cycle. If the patient showed mono-follicular or excessivemultiple follicular (≥3 follicles of >14 mm) development, the dosewas increased or decreased, respectively, by 50 mg in the next cycle.Women in the rFSH group received 75 IU/day s.c. (Gonal-F, SeronoBenelux) from cycle day 3 until follicular maturation was reached. If
follicular development (one follicle >10 mm) was not seen on day 11,the dose was increased to 112.5 IU/day. If the patient showed mono-follicular development or excessive multiple follicular development(≥3 follicles >14 mm), the starting dose was increased or decreased,respectively, by 37.5 IU in the next cycle.
Ovarian response and endometrial thickness was monitored bytransvaginal ultrasonography. Monitoring was carried out every otherday from day 9 onwards, until a dominant follicle >14 mm was identi-fied; from that point daily monitoring was performed. The aim was toobtain two follicles with a maximum of three follicles >14 mm. Whenthe dominant follicle reached a mean diameter of at least 18 mm, 5000IU HCG (Profasi, Serono Benelux) was given. Single inseminationwith homologous semen was performed 38–40 h after the administra-tion of HCG. Semen specimens were produced by masturbation andcollected for insemination within 1 h after production. The semenspecimen was diluted with 5 ml of human tubal fluid (HTF) medium,BioWhittaker, Cambrex Bio Science, Verviers, Belgium) containing10% gepasteuriseerde plasma oplossing (GPO) (pasteurized plasmasolution, Sanquin, Amsterdam, the Netherlands). A gradient techniquewith Pure Sperm 100 (NidaCon International AB, Mölndal, Sweden)was used. After centrifugation at 600–900 × g for 20 min, the pelletwas resuspended and washed twice with HTF/10% GPO. The spermsuspension was kept at room temperature until transfer into the uterinecavity. Time between production and transfer did not exceed 2.5 h inthe clinics in Nijmegen, Zwolle and ‘s Hertogenbosch. In Eindhoven,this time did not exceed 5.5 h.
To minimize the risk of a multiple pregnancy, HCG was withheld ifmore than three follicles with a diameter of >14 mm were seen. In thiscase, the couple was strictly advised not to have unprotected inter-course. In one clinic, blood for LH determination was drawn on theday of HCG administration and 1 week later for progesterone(Cantineau and Cohlen, in press).
Outcome parameters
Pregnancy was confirmed by a urine pregnancy test. Ultrasonographywas performed at the 7th and 12th week of gestation. Multiple pregnan-cies were documented. Patients with singletons and uneventful medicalhistory were referred to their midwife as is usual in the Netherlands. Thepregnancy and live birth rates were evaluated 2 months post-partum byreviewing patients charts or by telephone calls to the patients.
Statistical methods
A power analysis was done. With statistical power of 80%, a two-sidedsignificance level of 0.05 and expected pregnancy rates per cycle of 7and 13% for CC-stimulated and rFSH-stimulated cycles, respectively,the calculated number of necessary cycles to be included was 400 (sam-ple size for two-sided comparison) for each group. Based on the obser-vation in one of the clinics (Eindhoven) that one pregnancy requiredabout three cycles, the number of patients to be included is ∼1/3 of theestimated number of cycles (130 couples each group).
In this study, we defined two primary outcomes: ongoing preg-nancy rates and live birth rates. It is obvious from a clinical point ofview that these two outcomes are not unrelated but express more orless the same outcome in two different ways. Loss of pregnancy bey-ond 12 weeks of gestation seems unrelated to the variables of thiscomparison: either the use of CC or rFSH. Therefore, the formaladjustment of the alpha of 0.05, as should be the case when the twooutcomes would be independent, is not necessary.
Analysis was done in accordance with intention to treat.In contingency tables, the chi-square test or the two-sided Fisher’s
exact test (in sparse tables) was used. The difference in means for twogroups for continuous variables was tested by the Student’s t-test fortwo independent groups. For assessing the difference of duration of
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subfertility and sperm count, prior to washing, the non-parametricWilcoxon sum rank test was used. Relative risk (RR) with a 95%confidence interval (95% CI) was used to compare probability ofpregnancy and live birth between stimulation with CC and stimulationwith rFSH. A two sided P-value <0.05 was considered significant.
Results
After randomization, 68 couples with unexplained subfertilityand 70 couples with male subfertility were included. Seventy-one couples were included in the CC group (199 started cycles)and 67 in the rFSH group (207 started cycles) (Figure 1 ).
During the study, the Dutch government decided to stop thegeneral reimbursement of fertility medication. Because the per-sonal costs for patients in the two treatment groups were different,we thought it was not ethically correct to include patients withoutadditional reimbursement. We were not able to include many cou-ples since this decision. Therefore, the number of 130 coupleseach group calculated by the power analysis was not reached.
The treatment groups were similar with respect to baselinecharacteristics (Table I ). As expected, the semen analysis dur-ing the investigation period had a significant lower spermcount in couples with male compared to unexplained subfertil-ity. Although the inclusion criterion of subfertility was formore than 24 months, 16 couples have been included despite
subfertility for only 13.1–23.9 months (CC, n = 9; rFSH n = 7):seven couples had been subfertile for 23–23.9 months (twopregnancies), six between 18.3 and 20 months (two pregnancies)and three couples between 13.1 and 17.2 months (one preg-nancy). These 16 couples are included in the further analyses.After randomization and before starting the treatment program,six women became spontaneously pregnant (CC, n = 4; rFSH,n = 2; unexplained, n = 5; male, n = 1). These six couples wereincluded in the intention to treat analyses.
During the treatment, 24 patients (18%) dropped out for vari-ous reasons (CC, n = 16; rFSH n = 8, not significant). Five cou-ples dropped out for too poor semen quality, five for insufficientendometrial response, one woman had a persistent ovarian cyst,three women dropped out because of hyperstimulation in a previ-ous cycle and eight couples had personal reasons for drop out.Two of the women randomized for CC wanted to change to rFSHstimulation after three unsuccessful cycles (Table II ). Thirty-fivecycles (8.6%) were cancelled because of ovarian hyperstimula-tion (CC, n = 17/199; rFSH, n = 18/207) and another 10 cyclesbecause of ovulation prior to HCG administration (CC, n = 4;rFSH, n = 6). Four times personal reasons caused cancellation ofthe cycle (CC, n = 3; rFSH, n = 1); in one rFSH-stimulated cycle,there was no follicle development and no insemination.
Twenty-seven pregnancies were observed in the CC group(38%) and 23 in the rFSH group (34.3%), resulting in a small
Figure 1. Participant flow through trial of clomiphene citrate (CC) versus low dose recombinant FSH (rFSH) for ovarian hyperstimulation inintrauterine insemination cycles.
Refused toparticipate (n=9)
Pregnantbefore treatment
(n=4)(life births=4)
Drop outs(n=16)
Spontaneousabortions
(n=7)
Lifebirths(n=16)
Pregnant(n=23)
Not pregnant(n=28)
Analysed(n=71)
(n=199 cycles)
CC(n=71)
Pregnantbefore treatment
(n=2)(life births=2)
Drop outs(n=8)
Spontaneousabortions
(n=5)
Lifebirths(n=16)
Pregnant(n=21)
Not pregnant(n=36)
Analysed(n=67)
(n=207 cycles)
rFSH(n=67)
Randomised(n=138)
Assesed foreligibility (n=147)
Clomiphene citrate versus FSH treatment for subfertility
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non-significant difference in cumulative pregnancy rates, RR1.11 (95% CI 0.71–1.73) (Table III). The cumulative live birthrate was 28.2% (20/71) and 26.9% (18/67) for CC and rFSHrespectively, RR 1.05 (95% CI 0.61–1.80) including one con-ception during a cycle of rest. One twin pregnancy and one tri-plet occurred in the CC group. One twin pregnancy occurred inthe rFSH group (no significant difference in multiple preg-nancy rates between CC and rFSH). The total multiple preg-nancy rate was 6% (3/50).
All ongoing pregnancies resulted in live births (Table III).None of the patients developed ovarian hyperstimulation syn-drome (OHSS).
There was a small, but statistically insignificant difference incumulative pregnancy rates between unexplained and malesubfertility: 39.7% (27/68) versus 32.9% (23/70). The cumulative
live birth rate was 30.9% (21/68) and 24.3% (17/70) for unex-plained and male subfertility, respectively (Tables IV and V).
Per cycle, the ongoing pregnancy rate was for couples withunexplained subfertility 12.2% when CC was used and 9.8%with rFSH. For male subfertility, these rates were 8.3 and 7.6%for CC versus rFSH, respectively (Table IV and V). Overall,the live birth rates per cycle were 10% for CC-stimulated and8.7% for rFSH stimulated cycles.
There was a statistically non-significant decrease in livebirth rates per cycle with increasing age of the women (age ≤35years of age: 10%, age >35 years: 6.6%) (data not shown). TheBMI of the women had no effect on outcomes, with live birthrates per cycle of 7.3 and 8.8% for BMI <20 and >25, respec-tively, while for women with a normal BMI (20–25), the preg-nancy rate was 9.7% per cycle.
There was a slight, but not significant, difference in ongoingpregnancy rates when there was a well-developed endometrium(thickness 5–10 mm: 9%, compared to <5mm: 0% and >10mm:2.9%). The number of follicles >14 mm did not significantlyinfluence the outcome. In the 174 cycles with mono-folliculardevelopment, 13 (7.5%) ongoing pregnancies were seen. Whentwo or three follicles >14 mm developed, this ongoing preg-nancy rate was 9.2% (18/195).
Endometrial development, sperm count and number of folli-cles were not different between treatment groups.
Discussion
In subfertile couples with idiopathic and mild male subfertilityIUI with or without ovarian hyperstimulation is the first treatmentoption. Many studies have been done comparing different formsof ovarian stimulation. An intensive Pubmed search did notreveal studies comparing rFSH and CC for ovarian hyperstimula-tion in a prospective randomized fashion in an IUI program forcouples with unexplained or male subfertility. Observational ornon-randomized studies were also not found. We thereforestarted a prospective multicentre randomized trial to compare in aparallel design the efficacy of CC with rFSH for ovarian hyper-stimulation in an IUI program for couples with unexplained ormale subfertility of at least 24 months. We did not observe a sig-nificant difference in live birth rates and multiple pregnancy ratesbetween CC and low dose rFSH stimulation in IUI cycles.
For couples with unexplained subfertility, studies suggesthigher pregnancy rates per cycle when treated by CC-stimulatedcycles during IUI programs versus no treatment or IUI in
Table I. Baseline characteristics of couples in the randomized clinical trial of ovarian hyperstimulation and intrauterine insemination
BMI, body mass index; CC, clomiphene citrate; rFSH, recombinant FSH.
Unexplained subfertility Male subfertility
CC protocol (n = 35) rFSH protocol (n = 33) CC protocol (n = 36) rFSH protocol (n = 34)
Mean age of female (range) 31.0 (23.5–37.4) 31.6 (19.7–38.3) 30.1 (22.0–36.0) 31.2 (22.2–38.3)Mean age of male (range) 34.3 (25.8–53.3) 34.9 (21.7–44.9) 32.7 (23.9–44.4) 33.9 (24.9–46.9)Mean duration of subfertility in months (range) 33.4 (17–99) 34.0 (14–122) 30.4 (19–52) 33.9 (23–98)Smoking female (%) 8/35 (23%) 9/33 (27%) 14/36 (39%) 7/33 (21%)BMI kg/m2 (range) 23.9 (19–38) (n = 35) 23.6 (17–40) (n = 32) 24.4 (18–33) (n = 34) 24.6 (18–36) (n = 31)Total motile sperm count in millions (range) 33.2 (5–138) (n = 29) 32.6 (2–300) (n = 25) 8.4 (1.5–75) (n = 33) 7.0 (1.3–107) (n = 31)
Table II. Reasons for drop out during trial.
*P = 0.12.
CC group (number of patients)
rFSH group (number of patients)
Total motile sperm count after preparation <1 million
2 3
Endometrial thickness twice <4 mm
5 0
Ovarian cyst 1 0Previous hyperstimulation 1 2Wish to switch to other group 2 0Others/Personal 5 3Total 16/71 (22.5%)* 8/67 (11.9%)*
Table III. Pregnancy outcomes
CC, clomiphene citrate; rFSH, recombinant FSH.aRelative risk 1.11 [95% confidence interval 0.71–1.73].bRelative risk 1.05 (95% confidence interval 0.61–1.80).
CC protocol (n = 71) rFSH protocol (n = 67)
Pregnancies 27/71 (38%)a 23/67 (34.3%)a
Live births 20/71 (28.2%)b 18/67 (26.9%)b
Spontaneous abortion 7/71 (9.9%) 5/67 (7.5%)Live birth at term 19/27 (70.4%) 17/23 (73.9%)Live birth preterm 1/27 (3.7%) 1/23 (4.3%)Multiple pregnancies 2/27 (7.4%) 1/23 (4.3%)Spontaneous abortion 7/27 (26%) 5/23 (21.7%)Stillbirth 0/27 (0%) 0/23 (0%)
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natural cycles (Deaton et al., 1990; Arici et al., 1994). Guzicket al. (1999) concluded that purified FSH stimulation in IUIcycles is an effective treatment for couples with unexplainedsubfertility. In a meta-analysis, Hughes found a greater preg-nancy rate in IUI cycles with stimulation using gonadotrophinthan in cycles without stimulation (Hughes, 1997). In anothermeta-analysis, Cohlen et al. (1999) advised mild ovarian stim-ulation with gonadotrophins in couples with sperm countsbetween 10–20 million. Karlström et al. (1993) showed forcouples with unexplained subfertility a statistically non-significantdifference in pregnancy rates in HMG-stimulated IUI cycles(20%) compared with CC-stimulated IUI cycles (6%). Thisdifference was not seen in a study comparing CC stimulation toHMG stimulation in couples with subfertility for variousreasons (Hannoun et al., 1998; Ecochard et al., 2000). Matorraset al. compared ovarian stimulation with either CC or highlypurified urinary FSH in IUI with donor sperm. They showed asignificant difference in pregnancy rates for CC (31%) andFSH (61%) (Matorras et al., 2002). Balasch et al. (1994)described a higher pregnancy rate in IUI cycles with late lowdose purified FSH (13%) compared to stimulation by CC (4%),in couples with male or unexplained subfertility.
In various studies, the difference between CC and gonado-trophins might be due to different follicular development. Inmany prospective and retrospective studies, the pregnancy rateincreased with increasing number of developing follicles(Plosker et al., 1994; Nuojua-Huttunen et al., 1999; Matorraset al., 2000) as did the multiple birth rate. Different stimulation
protocols of the treatment groups might also cause higher preg-nancy rates in gonadotrophin-stimulated cycles compared toCC-stimulated cycles (Matorras et al., 2002). In their study,Matorras et al. used a fixed stimulation protocol for CC with-out ovarian monitoring, the FSH group was monitored.
Althaullah et al. (2002) concluded in their meta-analysis thatin many studies the groups did not only differ in stimulatingprotocol but, for example, also in the HCG trigger of ovulation.They did not show that CC was inferior to gonadotrophins.
Our hypothesis was that rFSH would benefit over CC forpregnancy outcome. But the live birth rates per couple were28.2% (CC) and 26.9% (rFSH) and per cycle 10% with CC and8.7% with rFSH. As live births are the main goal of every cou-ple, we analysed the live birth rates and not the total pregnancyrates. Instead of including only completed cycles, we includedall started cycles. Prevention of multiple pregnancies is import-ant in controlled ovarian hyperstimulation in IUI. For this rea-son, the use of a moderate dose (75 IU) of rFSH and a strictcancellation regime was carried out. This might have influ-enced the present pregnancy outcomes compared with thosepresented in literature. The multiple birth rate in our study waslow (6%) compared to previous trials (Karlström et al., 1993;Nuojua-Huttunen et al., 1999; Guzick et al., 1999; Matorraset al., 2002). There was no significant difference in multiplepregnancy rates between CC and rFSH. Guzick et al. showedpregnancy rates of 33% per couple treated with superovulationwith purified FSH and IUI, but they had an overall multiplepregnancy rate of 19.8% per couple including three quadruplets
Table IV. Live birth rate per cycle in couples with unexplained subfertility
CC, clomiphene citrate; rFSH, recombinant FSH.aPregnancy during cycle of rest following cycle 3.bRelative risk 1.24 (95% confidence interval 0.55–2.80).cRelative risk 1.03 (95% confidence interval 0.51–2.11).
Cycle no. CC-stimulated cycle rFSH-stimulated cycle
Number of cycles Live births Cumulative live births Number of cycles Live births Cumulative live births
0 – 3/35 (8.6%) 3/35 (8.6%) – 2/33 (6.1%) 2/33 (6.1%)1 32 5/32 (15.6%) 8/35 (22.9%) 31 3/31 (9.7%) 5/33 (15.1%)2 24 1/24 (4.2%) 9/35 (25.7%) 26 2/26 (7.7%) 7/33 (21.2%)3 21 1/21 (4.8%) 10/35 (28.6%) 24 1/24 (4.2%)a 8/33 (24.2%)4 13 1/13 (7.7%) 11/35 (31.4%) 21 2/21 (9.5%) 10/33 (30.3%)Total 90 11/90 (12.2%)b 11/35 (31.4%)c 102 10/102 (9.8%)b 10/33 (30.3%)c
Table V. Live birth rate per cycle in couples with male subfertility
CC, clomiphene citrate; rFSH, recombinant FSH.aRelative risk 1.08 (95% confidence interval 0.43–2.70).bRelative risk 1.06 (95% confidence interval 0.46–2.43).
Cycle no. CC-stimulated cycle rFSH-stimulated cycle
Number of cycles Live births Cumulative live births Number of cycles Live births Cumulative live births
0 – 1/36 (2.8%) 1/36 (2.8%) – – 0/34 (0.0%)
1 35 3/35 (8.6%) 4/36 (11.1%) 34 5/34 (14.7%) 5/34 (14.7%)2 30 2/30 (6.7%) 6/36 (16.7%) 28 1/28 (3.6%) 6/34 (17.6%)3 25 1/25 (4.0%) 7/36 (19.4%) 24 1/24 (4.2%) 7/34 (20.6%)4 19 2/19 (10.5%) 9/36 (25.0%) 19 1/19 (5.3%) 8/34 (23.5%)Total 109 9/109 (8.3%)a 9/36 (25.0%)b 105 8/105 (7.6%)a 8/34 (23.5%)b
Clomiphene citrate versus FSH treatment for subfertility
797
and four triplets. Per insemination cycle with superovulation,the multiple pregnancy rate was even 30% (24/80). In theirstudy, Karlström et al. showed ongoing pregnancy rates of13% per cycle when ovarian stimulation was done with HMG,the ongoing multiple pregnancy rate was 41%.
Unfortunately, we did not reach the power that was calcu-lated before hand due to the previously mentioned changes inreimbursement. Our power calculation was based on expectedpregnancy rates per cycle of 7% (CC) versus 13% (rFSH).Assuming pregnancy rates to remain constant during consecut-ive cycles, expected cumulative pregnancy rates per couple canbe calculated: ∼20 versus 40%. With alpha set at 0.05 and thestatistical power at 80%, we can calculate that we should haveincluded 89 couples in each treatment arm expecting a 10%drop-out rate. This example shows the calculated power of ourtrial had we not encountered inclusion problems due to govern-mental reimbursement changes. Nevertheless, after inclusionof 138 couples in this trial, the differences in ongoing preg-nancy rates per couple observed were much smaller thanexpected and we should have included much higher number ofcouples to reach statistical significance based upon theobserved differences. We therefore argue, based on the resultswe have shown, that even with a sufficient number of couplesincluded, a significant difference would still not have beenfound. To test this assumption, larger studies are necessary.
Conclusion
We did not observe a difference in ongoing pregnancy ratesbetween CC and rFSH stimulation in IUI cycles in coupleswith unexplained or male primary subfertility. When rFSH isused in a low dose with a strict cancellation regime, the multi-ple pregnancy rate in rFSH-stimulated cycles does not differfrom CC-stimulated cycles. Unless larger studies demonstrateotherwise, for economic reasons, CC seems still the drug ofchoice for ovarian stimulation in IUI cycles.
AcknowledgementsThe authors thank Serono Benelux for their support of this project.Parts of this study were presented by a poster presentation at theannual ASRM meeting, Montreal, 2005.
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Submitted on August 19, 2006; resubmitted on October 6, 2006; accepted onOctober 12, 2006
