Anul XII, Vol.12, Nr. 2/2008 175

Editorial

Farmacogenetica – utilitatea practică medicală

Farmacogenetica studiază varietăţile de răspuns faţă de medicamente în plan individual ca rezultat al diferenţelor structurale individuale ale DNA-ului uman1. În acest context răspunsul la terapie ce include în termenii consacraţi farmacocinetica drogului, eficacitatea, siguranţa, şi/sau tolerabilitatea va trebui să ia în calcul şi elementele de farmacogenetică care vor identifica cel mai bun medicament ce se potriveşte unui pacient sau grup populaţional în funcţie de genotipul fiecăruia.

Astfel spus vom discuta de preparatul corect, pacientul corect şi doza corectă1,2.Ca atare, farmacogenetica ia în calcul, pe de o parte, genele ce s-ar face responsabile de un anumit

polimorfism, în concordanţă cu screeningul pentru un singur nucleotid sau al unui polimorfism. Acest lucru odată soluţionat se trece la identificarea locusurilor corelate cu o anumită boală şi implicit la identificarea ţintelor farmacologice. Urmează stabilirea importanţei funcţionale atât a polimorfismului nou identificat cât şi a ţintelor farmacologice, după care se ia în calcul dezvoltarea de teste de secvenţiere ale DNA-ului care să poată fi utilizate în stabilirea unui anumit profil particular al pacientului sau încadrarea lui într-un anumit grup populaţional astfel încât practic să ajungem să discutăm de un medicament dintr-o anumită clasă ce se potriveşte a fi administrat numai unui anumit tip de pacienţi şi într-o anumită doză (fig.1).

Altfel spus terapia va fi croită după chipul şi asemănarea pacientului.Spre deosebire de farmacogenetică, farmacogenomica studiază variabilitatea expresiei individuale a

unor gene relevante pentru susceptibilitatea la o anumită boală precum şi răspunsul la terapie atât la nivel celular cât şi la nivel individual sau populaţional1. Se identifică astfel markerii genetici răspunzători de o anumită boală în contextul unui anumit tip de răspuns la terapie – “răspuns farmacologic2”.

genomul uman şi polimorfismulAnaliza genomului uman indică existenţa mai multor forme de variaţie genică incluzând: deleţia de

nucleotide, inserţia, repetări de oligonuleotide şi polimorfism nucleotidic singular (SNPs – single nucle-otide polimorphisms)1,3. Aceste alterări secvenţiale, ce apar la fiecare 100-300 de baze de-a lungul a trei miliarde de perechi de baze ale genomului uman3,5, pot avea o multitudine de efecte potenţiale: SNP-urile non-sinonime ale regiunilor de codificare alterează secvenţele de aminoacizi ale proteinelor astfel codificate; SNP-uri la nivelul regiunilor promotoare pot afecta transcripţia unei gene; SNP-uri la nivelul

prof. univ. adrian Streinu-cercel

Figura 1: Algoritmul dezvoltării farmacogeneticii

Terapeutică, Farmacologie şi Toxicologie Clinică 176

Editorial

regiunii netranslate 3 pot afecta transcripţia unei gene; SNP-uri la nivelul regiunii netranslate 3’ urmate de secvenţe de codificare pot afecta stabilitatea intracelulară a mRNA-ului3,4. În plus, nu orice modificare individuală a secvenţelor DNA-ului (genotipului) are un efect în expresia genică (fenotipică).

Identificarea diverselor paternuri de polimorfism se asociază în momentul de faţă cu obţinerea de in-formaţii asupra genelor ce codifică pentru enzime, canale ionice, tipuri de receptori implicaţi în răspunsul particular la medicamente6 precum şi posibilele interacţiuni medicamentoase. Se defineşte astfel “profilul farmacogenetic personal” şi “stratificarea medicamentelor” – adică dezvoltarea de noi medicamente plecând de la genotipuri specifice de pacient.

Polimorfismele la nivelul uneia sau mai multor gene – incluzând aici şi genele ce codifică receptorii pentru medicamente, transportorii medicamentelor, căile de semnalizare intracelulare pentru medicamente – pot fi determinanţi importanţi în obţinerea răspunsului clinic. Din păcate în momentul de faţă cele mai studiate interrelaţii din punctul de vedere al farmacogeneticii sunt cele legate de genele implicate în metabolismul medicamentelor şi respectiv posibilele reacţii adverse (Tabel 1).

La om, polimorfisme au fost identificate în peste 20 de tipuri de enzime răpunzătoare de metabolizarea unor medicamente, unele dintre ele cu importante diferenţe etnice şi implicit cu implicaţii practice imedia-te. În acest sens polimorfismele faţă de enzimele citocromului P450 şi faţă de tiopurin-metiltransferază sunt foarte bine cunoscute1,3,4. În cazul terapiei antiretrovirale, identificarea prin secvenţiere genetică a HLA B*5701 este deosebit de utilă în verea prevenirii apariţiei reacţiei de hipersensibilizare la abacavir, ştiut fiind faptul că cei care sunt HLA B*5701 pozitivi sunt la risc de a dezvolta astfel de reacţii de hiper-sensibilitate.

Ţinând cont de variantele genotipice atât pentru genele responsabile de farmacocinetica (PK) drogului cât şi a acelora responsabile de farmacodinamia (PD) lui este evident că pentru a obţine răspunsul clinic nu putem ignora analiza funcţională atât la nivel molecular cât şi la nivel celular (fig.2, 3).

Figura 2: Fluxul informatic farmacogenetic

Figura 3: implicaţiile pK/pd

Anul XII, Vol.12, Nr. 2/2008 177

Editorial

În definirea fluxului informaţional farmacogenetic se iau în calcul 5 categorii mari care merg de la ob-servarea variaţiilor genice până la stabilirea variaţiilor posibile ale răpunsului clinic faţă de medicamente. Cele cinci categorii sunt reprezentate de1,4:

rc: rezultatul clinicVariaţiile genetice ale răspunsului la medicament pot genera diferenţe măsurabile ale răspunsului clinic

cum ar fi: rata vindecării, morbiditatea, efectele secundare, rata de deces. Datele obţinute în această cate-gorie demonstrează că variabilitatea genetică afectează în mod evident răspunsul clinic faţă de un anumit tratament (medicament). Aceste date sunt diferite faţă de datele de farmacodinamie care pot prezenta diferenţe ce nu schimbă în mod clar practica medicală4.

pd: Farmacodinamia şi răspunsul terapeuticVariaţia genetică a ţintelor medicamentoase poate provoca diferenţe măsurabile ale răspunsului orga-

nismului la terapie. Ca atare răspunsul biologic sau fiziologic faţă de o varietate de medicamente poate fi condiţionat de variaţia unei gene sau a mai multor gene fapt ce se poate traduce în evaluarea unor determinanţi surogat care însă nu se asociază în mod direct cu răspunsul clinic4.

pK: FarmacocineticaVariaţia genetică a proceselor implicate în absorbţia, distribuţia, metabolismul sau eliminarea medi-

camentului pot induce modificări ale disponibilităţii medicamentului. Polimorfismul genetic al acestei categorii conduce la variaţii ale nivelurilor sau concentraţiilor de medicamente sau a metaboliţilor lor la nivelul locului de acţiune4.

Fa: analiza funcţională moleculară şi celularăVariaţiile genetice ale acestei categorii pot altera rezultatul analizei funcţionale la nivel molecular şi/

sau celular cu afectarea răspunsului la medicament. Analizele dezvoltate pentru această categorie vor testa proprietăţile moleculare ale ţintelor medicamentelor sau enzimele responsabile de metabolizare sau proprietăţile celulelor implicate în răspunsul la medicament (ex. expresia genelor responsabile de peretele celular)4.

gn: genotipulGenotipul este codificat intern, denotând moştenirea informaţională a fiecărui organism. Variaţii ale

genotipului sunt fundamentale pentru farmacogenetică şi se măsoară ca o variaţie secvenţială a unei gene specifice. Acest tip de variaţie nu este dependent de un anume medicament dar formează baza variaţiei răspunsului la un anumit medicament2,4.

Tabel 1: Consecinţele potenţiale ale metabolismului medicamentos polimorfic2

Extinderea efectelor farmacologice •Reacţii adverse medicamentoase •Lipsa de activare a prodrogului •Toxicitate medicamentoasă •Creşterea dozelor active •Metabolizare pe căi alternative •Exacerbarea interacţiunilor medicament-medicament •

Corelarea acestor 5 domenii conduce la o nouă modalitate de evaluare atât a răspunsului clinic ime-

Terapeutică, Farmacologie şi Toxicologie Clinică 178

Editorial

diat cât şi a eventualelor probleme de evaluare clinică şi monitorizare a diferitelor terapii în funcţie de elementele de farmacogenetică (tabelul 1).

Bibliografie selectivă:Hoehe mr., timmermann B., lehrach H.: 1. Human inter-individual DNA sequence variation in candidate genes,

drug targets, the importance of haplotypes and pharmacogenomics. Crr Pharm Biotechnol 2003;4:351-78lazarou J, pomeranz BH, corey pn. 2. Incidence of adverse drug reactions in hospitalised patients: a meta-

analysis of prospective studies. JAMA 1998; 279: 1200-1205mallal S., phillips elizabeth: 3. The introduction of Pharmacogenetics Screening to HIV Clinical Practice –

Potential Benefits and Challenges. European Infectious Diseases 2007, issue 1, 13-18c roland Wolf, gillian Smith, robert l Smith4. : Pharmaogenetics. BMJ 2000;320:987-990 Sachidananandam r., Weissman d., Schimdt Sc, et al: 5. The International SNP Map Working Group. A

map of human genome sequence variatrion containing 1.42 million single nucleotide polimorphisms. Nature 2001; 409:928-33

Weber WW. 6. Pharmacogenetics. oxford: oxford university press, 1997.