INFECºIILE PERINATALE/CONGENITALE (SINDROMUL TORCH)

REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVII, NR. 3, AN 2008178

I. TOXOPLASMOZA CONGENITALÅ

1. Date generale

Toxoplasmoza congenitalå este principala feto-patie din grupul infec¡iilor maternofetale transpla-centare, cunoscute sub numele generic de sindromTORCH (toxoplasmozå, rubeolå, citomegalovirozå,herpes).

INFECºIILE PERINATALE/CONGENITALE(SINDROMUL TORCH)Perinatal/Congenital (TORCH) Infections

Prof. Dr. Valeriu PopescuClinica de Pediatrie, Spitalul Clinic de Copii „Dr. Victor Gomoiu“, Bucure¿ti

REZUMATUn grup important de agen¡i parazitari (toxoplasma gondii) ¿i virali (rubeola, citomegalvirus – CMV – ¿i herpes simplex) prezintå oserie de manifeståri clinice [hepatosplenomegalie, icter, adenopatii, afectare cutanatå, cardiacå (malforma¡ii), osoase, oculare(microftalmie, glaucom, cataractå, corioretinitå, conjunctivitå, uveitå), ale SNC (meningoencefalitå, calcificåri intracerebrale, surditate)],diferite de la o afec¡iune la alta (tabelul 1).Consecin¡ele afectårii transplacentare sunt variabile: prematuritate, retard al cre¿terii intrauterine, anomalii ale dezvoltårii fåtului,patologia congenitalå, infec¡ia postnatalå persistentå (tabelul 2).În lucrare sunt prezentate cele patru entitå¡i clasice din sindromul TORCH: toxoplasmoza, rubeola, infec¡ia cu CMV, infec¡ia cu virusulherpes simplex cu diversele lor aspecte [etiologie, aspecte epidemiologice, anatomie patologicå, patogenie, manifeståri clinice,diagnostic (pozitiv ¿i diferen¡ial), evolu¡ie, prognostic, tratament, profilaxie].Cuvinte cheie: infec¡iile perinatale/congenitale; sindromul TORCH; nou-nåscut

ABSTRACTA generic group of parasitic (toxoplasmosis), viral pathogens [rubella, cytomegalovirus (CMV) and herpes simplex] and „other“agents responsible for fetal infections, such as varicella zoster, parvovirus, human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis B virusand Borrelia burgdorferi that produce congenital or perinatally acquired infections represents the acronym „TORCH“.Many of the clinical manifestations of TORCH infections are similar and include intrauterine growth retardation, nonimmune hydrops,anemia, thrombocytopenia, jaundice, hepatosplenomegaly, chorioretinitis and congenital malformations.In this article the author presents toxoplasmosis, rubella, cytomegalovirus infection and herpes simplex infection.Key words: perinatal/congenital infections; TORCH syndrome; toxoplasmosis; rubella; vytomegalovirus (CMV) infection; herpessimplex infection; newborn

4 REFERATE GENERALE

Agentul cauzal este un microorganism parazit,larg råspândit în naturå (Toxoplasma gondii). Spredeosebire de alte infec¡ii prenatale (rubeolå, boalaincluziilor citomegalice), toxoplasmoza congenitalånu este o embriopatie în sens strict, întrucât infec¡iacu Toxoplasma gondii nu are ac¡iune teratogenå.În acest context microcefalia, hidrocefalia,microftalmia etc., trebuie considerate consecin¡e aleunei necroze parazitare tisulare ¿i nu ale unei

Tabelul 1Principalele aspecte clinice în sindromul TORCH

179REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVII, NR. 3, AN 2008

anomalii propriu-zise de dezvoltare. Infec¡ia fetalånu este posibilå (cu rare excep¡ii) decât atunci cândfemeia contracteazå boala în cursul sarcinii. Posi-bilitatea transmiterii fetale a unei infec¡ii contractatede mamå înainte de sarcinå råmâne o raritate. Risculde primoinfec¡ie la gravidå este de aproximativ 1%dintre cazuri (1,2% în Fran¡a, 0,64% în SUA),întrucât marea majoritate a gravidelor (84% înmedie) sunt deja imunizate în momentul primei sar-cini. În cazul în care femeia contracteazå primo-infec¡ia în cursul sarcinii, riscul de a o transmitefåtului s-a dovedit a fi la 50% dintre cazuri.

Dintre cazurile de infec¡ie fetalå, majoritatea (70-85%) råmân asimptomatice ¿i numai aproximativ1/5 dintre cazuri devin clinic manifeste. Chiar ¿i înaceste condi¡ii, toxoplasmoza congenitalå este încadrul fetopatiilor de 10 ori mai frecventå decâtrubeola congenitalå, de exemplu. În Fran¡a se apre-ciazå cå 2500 de copii se nasc anual cu toxoplas-mozå congenitalå. Riscul de infec¡ie fetalå este cuatât mai mare, cu cât primoinfec¡ia maternå survinemai târziu în cursul sarcinii, în timp ce gravitateaacesteia este, dimpotrivå, cu atât mai mare, cu câtsurvine mai precoce în cursul sarcinii.

Un aspect practic important este cå multe dintreformele latente de boalå (forme pur serologice), potdeveni dupå luni sau ani, forme potente (corioreti-nitå, regres sau retard psihomotor, convulsii, sur-ditate etc.). De aceea, tratamentul formelor latenteeste obligatoriu.

2. Etiologie

Toxoplasma gondii este un parazit larg råspânditîn naturå. El se gåse¿te atât în mediu, extern (rezervorteluric), sub formå de oochiste sporulate (sporo-chiste), cât ¿i la diverse specii de animale (mamifere,påsåri, reptile), sub formå de chisturi (în mu¿chiischeletici, miocard, creier ¿.a). Contaminarea dife-ritelor specii animale, inclusiv omul, se face fie priningestie de sporochiste (ierbivore), fie prin ingestiede chisturi con¡inute de carnea crudå (carnivore)sau insuficient preparatå termic (om). În ambelecazuri, în intestin sunt elibera¡i trofozoizii (formele

vegetative cu capacitate invazivå), care påtrund întorentul circulator (parazitemie), dupå care sefixeazå în ¡esuturi unde formeazå din nou chisturi.Aceste chisturi constituie la acest nivel suportul uneiinfec¡ii tisulare lente.

Gazda definitivå a parazitului este pisica, singuracare gåzduie¿te faza de reproducere sexuatå a para-zitului. Astfel, dupå ingestia de carne crudå para-zitatå, în intestinul pisicii sunt elibera¡i trofozoizii.Ace¿tia vor efectua în peretele intestinal un cicluini¡ial asexuat (schizogonie), apoi un ciclu sexuat(gametogonie), din care rezultå zigotul care setransformå în oochist, acesta fiind eliminat în mediuodatå cu dejec¡iile. În condi¡ii adecvate, oochistelepot rezista în mediu mai mult de 1 an. Pentru adeveni infectante, ele suferå o sporulare, devenindsporochist (oochist sporulat). În microscopie trofo-zoizii se prezintå ca microorganisme unicelulare deformå ovalarå, de 4-8 µm, având un nucleu centralbazofil ¿i o citoplasmå eozinofilå, efilatå la unadintre extremitå¡i (aparat de penetrare). Chisturileau 20-200 µm diametru, putând con¡ine un numårde pânå la 3000 de bradizoizi.

3. Patogenie ¿i anatomie patologicå

Producerea primoinfec¡iei toxoplasmozice înperioada de graviditate constituie condi¡ia esen¡ialåa infec¡iei fetale, care reprezintå o extensie a para-zitemiei materne pe cale transplacentarå. O toxo-plasmozå maternå anterioarå sarcinii nu producedecât excep¡ional infec¡ia fåtului (în cursul unei fazede parazitemie ziså recurentå), dat fiind efectulprotector al anticorpilor specifici care apar. Risculde primoinfec¡ie la gravidå este mic, a¿a cum s-avåzut (1% dintre cazuri). Contaminarea gravidei areloc cel mai des prin alimente (carne parazitatå,insuficient preparatå termic, alimente vegetalenespålate) ¿i, mai rar, prin mâini murdare, geofagiesau chiar transfuzie de sânge infectat. Primoinfec¡iamaternå care nu are expresie clinicå decât în 10%dintre cazuri ¿i a cårei severitate nu este în nici unfel corelatå cu gravitatea atingerii fetale, va produceo scurtå fazå de parazitemie. Aceasta dureazå în

Tabelul 2Consecin¡ele afectårii transplaentare

180 REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVII, NR. 3, AN 2008

medie 10 zile, fiind întreruptå de apari¡ia anticorpilorspecifici. În aceastå fazå de parazitemie are loc in-fec¡ia fetalå, care este obligatoriu precedatå de olocalizare placentarå a infec¡iei. Riscul infec¡ieifetale în cazurile de primoinfec¡ie a gravidei cre¿teodatå cu vârsta sarcinii (14% cazuri în trimestrul I,29% în trimestrul II ¿i 59% dintre cazuri în trimestrulIII). Global, numai 33-50% dintre ace¿ti copii vorfi contamina¡i. Severitatea infec¡iei fetale este, dincontrå, cu atât mai micå, cu cât vârsta sarcinii estemai mare. Cre¿terea riscului de infec¡ie fetalå odatåcu cre¿terea vârstei sarcinii se explicå prin cre¿tereapropor¡ionalå a debitului perfuziei placentare, întimp ce scåderea severitå¡ii afectårii fetale se explicåprin dobândirea de cåtre fåt a unora din capacitå¡ilede apårare imunitarå.

Leziunile, atât placentare, cât ¿i fetale, rezidå înapari¡ia unor focare de necrozå legate atât de proli-ferarea intracelularå a parazitului, cât ¿i de un procesde vascularitå înso¡it de microtromboze. Reac¡iainflamatorie secundarå este variabilå ca intensitate¿i este constituitå dintr-un infiltrat de limfocite, ma-crofage ¿i plasmocite. În func¡ie de raportul care sestabile¿te între severitatea parazitemiei ¿i reac¡iaimunologicå de apårare (atât umoralå, cât ¿i celularå)va rezulta fie o maladie activå ce poate determinamoartea in utero sau o toxoplasmozå congenitalågravå, fie, dimpotrivå, o infec¡ie latentå, în cursulcåreia proliferarea parazitarå este stopatå, iartrofozoizii se închisteazå la nivel tisular.

Topografia leziunilor fetale intereseazå creierul¿i ochiul în special ¿i uneori miocardul, mu¿chiisheletici, plåmânul, ficatul, splina, rinichiul ¿.a. Lanivel cerebral se realizeazå o encefalomielitå necro-zantå cu calcificåri secundare. Leziunile de ependi-mitå sunt cele care prin stenoza apeductului Sylviusexplicå hidrocefalia. Leziunile de necrozå ¿i atrofiecorticalå sau cortico-subcorticalå, explicå microce-falia ¿i leziunile neuropsihice. Leziunile oculareconstau în corioretinitå, care în evolu¡ie devine atro-ficå ¿i pigmentarå, cataractå sau oprirea dezvoltåriioculare cu microftalmie. Alte leziuni cuprind mio-cardita (întotdeauna prezentå histologic), hepatita(responsabilå de hepatosplenomegalie, alåturi defocarele de hematopoiezå), pneumonia, glomeru-lonefrita etc.

4. Aspecte clinice

Se descriu forme patente (1/5 dintre cazuri) ¿i formelatente (4/5 dintre cazuri). Formele patente traduc oprimoinfec¡ie a gravidei între såptåmânile 10 ¿i24 de sarcinå ¿i realizeazå urmåtoarele tablouri:– forma acutå parazitemicå (toxoplasmoza con-

genitalå generalizatå);

– encefalomielita congenitalå;– forme oligosimptomatice.• Forma acutå parazitemicå. Frecven¡a sa nu

depå¿e¿te 1% dintre toate cazurile de toxoplasmozåcongenitalå; realizeazå un tablou de septicemieneonatalå a cårei naturå parazitarå nu estesugeratå de nimic particular. Tabloul cuprindeicter intens ¿i precoce, hepatosplenomegalie,purpurå pete¿ialå, tulburåri digestive (vårsåturi,diaree), convulsii (sub 20% dintre cazuri),poliadenopatie, erup¡ii cutanate ¿i, mai rar, semneclinice traducând o miocarditå (semne de insufi-cien¡å cardiacå), pneumonie (sindrom func¡ionalrespirator) sau nefritå (oligurie, edeme etc). Febrapoate lipsi. Pe plan biologic se constatå anemie,eritroblastozå, trombocitopenie (uneori), eozino-filie ¿i uneori semne de CID, hiperalbuminorahiecu pleiocitozå, alteråri func¡ionale renale ¿.a.Examenul fundului de ochi poate eviden¡ia pre-zen¡a corioretinitei. Calcificårile intracranienesunt rareori vizibile atât de precoce. Evolu¡ia estefrecvent letalå. La supravie¡uitori se constatå cuo mare frecven¡å apari¡ia de sechele: retardpsihomotor (75-100% dintre cazuri), atingereocularå (20-50% dintre cazuri), sindroame spastice,convulsii, surditate, cirozå hepaticå ¿.a.

• Encefalomielita congenitalå. Frecven¡a sa estede 10% dintre cazurile de toxoplasmozå conge-nitalå, constituind în acest cadru forma cea maitipicå de boalå. Ea se traduce prin hidrocefalie(aproape totdeauna precoce), microcefalie,microftalmie, semne clinice de suferin¡å cere-bralå (somnolen¡å, hiporeactivitate, convulsii,dificultå¡i de alimenta¡ie, tulburåri de termore-glare ¿.a.), alteråri oculare (corioretinitå, cata-ractå, sinechii iriene). Lichidul cefalorahidianeste deseori xantocrom ¿i con¡ine mari cantitå¡ide albuminå, care produc uneori coagularea sa(sindrom Froin), în timp ce reac¡ia celularå estemoderatå. Radiografic se pot eviden¡ia chiar dinacest stadiu precoce, prezen¡a de calcificåri intra-craniene, granulare sau lineare, dispuse periven-tricular. Evolu¡ia poate fi rapid fatalå sau permitesupravie¡uirea cu pre¡ul unor grave sechele: ceci-tate, hidrocefalie, retard psihomotor etc.

• Formele oligosimptomatice. Acestea par a fi maifrecvente decât precedentele. Ele se traduc prindiverse manifeståri clinice izolate: icter, trombo-citopenie, leziuni neurologice sau oculare izolate(inclusiv hidrocefalie sau atrofie opticå) ¿.a.Formele latente de boalå, care sunt de fapt cele

mai frecvente, a¿a cum s-a våzut, nu au decâtexpresie serologicå. Netratate înså, ele vor deter-mina ulterior apari¡ia de leziuni în 1/3 dintre cazuri


(corioretinitå ¿i retard psihomotor în special).Apari¡ia acestor leziuni poate avea loc oricând încopilårie, dar mai ales la pubertate.

5. Diagnostic pozitiv

Afirmarea diagnosticului de toxoplasmozå con-genitalå implicå coroborarea a trei categorii de argu-mente de valoare inegalå:a) demonstrarea bolii la gravidå (clinic ¿i în special

serologic; serologia toxoplasmozicå în cursulsarcinii este deja obligatorie în unele ¡åri);

b) prezen¡a la nou-nåscut a manifestårilor clinicecompatibile, re¡inând cå nici un tablou nu esteabsolut caracteristic ¿i cå cele mai multe dintrecazuri sunt latente clinic; în ceea ce prive¿tetriada: hidrocerfalie-corioretinitå-calcificåriintracraniene, aceasta este evocatoare, de¿i in-constantå ¿i nepatognomonicå;

c) demonstrarea bolii la nou-nåscut prin tehniciparazitologice (rar utilizate) ¿i în special prin teh-nici serologice. Tehnicile parazitologice presu-pun fie eviden¡ierea chisturilor (trofozoizii suntgreu de eviden¡iat) pe prelevate placentare sauprelevate de organe ob¡inute necroptic, fie ino-cularea intraperitonealå la ¿oarecele alb (rezul-tatele pozitive în acest caz nu depå¿esc 50%).Tehnicile serologice sunt de fapt cele mai impor-

tante ¿i aproape singurele utilizate. Dintre acestea,unele reac¡ii sunt depå¿ite în prezent, nemaifiindutilizate. A¿a sunt testul de lizå a toxoplasmelor(„dye-test“, test Sabin-Feldman) ¿i reac¡ia de fixarea complementului. De asemenea, pu¡in folosite suntreac¡iile de aglutinare ¿i hemaglutinare. Cea mailarg utilizatå în prezent este reac¡ia de imunoflu-orescen¡å indirectå. În varianta sa IgM aceastacorespunde a¿a-numitului test Remington. Reac¡iade imunofluorescen¡å indirectå utilizeazå un anti-gen parazitar solubil, fixat pe suport solid (repre-zentat chiar de pere¡ii eprubetei din material plastic).În cazul în care serul de testat con¡ine anticorpispecifici, ace¿tia se fixeazå la rândul lor pe suport,ei urmând a fi identifica¡i apoi cu ajutorul unui serantiglobulinå umanå marcat cu fluoresceinå. Dacåse alege o antiglobulinå umanå anti IgM, vor fi pu¿iîn eviden¡å numai anticorpii antitoxoplasmici dinclasa IgM. Cum IgM nu traverseazå placenta,aceasta va constitui dovada certå a infec¡iei fetale,excluzându-se posibilitatea unor erori de diagnosticca urmare a pasajului transplacentar (cazul anti-corpilor IgG). Un rezultat negativ nu infirmå însådiagnosticul, întrucât existå posibilitatea unor reac¡iifals negative prin ocuparea tuturor situs-urilor

antigenice de cåtre anticorpii IgG de provenien¡åmaternå, a cåror afinitate este superioarå.

Dintre tehnicile considerate „de viitor“ sunttehnica ELISA (identicå reac¡iei de imunofluores-cen¡å indirectå, cu deosebirea cå antiglobulina uti-lizatå nu este marcatå cu fluoresceinå, ci cu aju-torul unei enzime), unele variante ale tehnicii ELISA(ELISA-reverse, ISAGA, ELIFA), precum ¿i tehni-cile imunoenzimatice de eviden¡iere a antigenelorlibere (în ser, LCR ¿.a.). Prin tehnica ELISA esteposibilå în prezent nu numai identificarea anticor-pilor IgM, dar ¿i titrarea lor. Identificarea antige-nelor libere nu este realizabilå deocamdatå decâtîn laboratoare speciale.

6. Diagnostic diferen¡ial

Problema se pune diferit, în func¡ie de aspectulclinic. Formele acute generalizate, ca ¿i formele me-ningoencefalitice, pun în discu¡ie o altå infec¡iegravå, maternofetalå (rubeolå congenitalå, boalaincluziilor citomegalice, herpes-ul neonatal, luesulcongenital), listerioza neonatalå, o septicemieneonatalå cu germeni banali (streptococ B, E. coli¿.a.), meningite neonatale, hemoragii intracraniene,encefalopatia hipoxic-ischemicå perinatalå ¿.a.Serologia, în special prezen¡a anticorpilor specificidin clasa IgM, permit precizarea diangosticului.Punerea în discu¡ie a unei eventuale toxoplasmozelatente la un copil clinic asimptomatic poate fi suge-ratå de serologia pozitivå a mamei în cursul sarcinii(testare sistematicå sau impuså de un episod acutinfec¡ios). ªi în acest caz cercetarea anticorpilor IgMla copil tran¿eazå diagnosticul ¿i mai ales stabile¿tenecesitatea instituirii tratamentului.

7. Tratament

Toate formele de toxoplasmozå congenitalå (atâtpatente, cât ¿i latente) pot fi tratate conform protoco-lului urmåtor: în decursul unui an se fac 3-4 curede câte 21 de zile cu o asociere pirimetamin-sulfa-diazinå, în intervalul dintre cure administrându-sespiramicinå. Practic în decursul fiecåreia dintre cele3-4 cure se administreazå pirimetaminå (Malocid,comprimate de 0,05g), în dozå de 1 mg/Kg la fiecare2-4 zile, la care se asociazå sulfadiazinå (de ase-menea, per os), în doze de 50-100 mg/Kg/zi, repar-tizatå în douå prize zilnice. Pe toatå durata admini-strårii de pirimetaminå, pentru evitarea efecteloradverse hematologice (anemie, leucopenie,trombocitopenie, megaloblastozå) se va administraacid folinic în doze de 5 mg pe cale i.m. de douåori pe såptåmânå. Administrarea concomitentå dePrednison (1-2 mg/Kg) se recomandå în coriore-


tinitele evolutive, în caz de febrå, în hiperalbumi-norahiile importante, ca ¿i în atingerile hepatice. Înintervalul dintre aceste cure prezentate anterior, seva administra spiramicinå (Rovamycine sirop: 125mg/5 ml), în doze de 100 mg/Kg/zi, frac¡ionânddoza în douå prize zilnice. Administrårile de spira-micinå dureazå 30-45 de zile.

8. Profilaxie

Unele måsuri decurg logic din înså¿i epidemio-logia bolii, ele fiind recomandate în special la femeiagravidå la care serologia de control este negativå.Se vor evita carnea insuficient preparatå termic,fructele ¿i legumele insuficient spålate, se va påstrao igienå riguroaså a mâinilor, se vor îndepårta pisi-cile etc.

O måsurå de profilaxie rutinierå în unele ¡åri(Fran¡a, de exemplu) este supravegherea serologieila toate gravidele, cu atât mai mult dacå contextulclinic sugereazå posibilitatea unei primoinfec¡iitoxoplasmozice. Dacå aceasta se confirmå sero-logic, se va administra gravidei un tratament cuspiramicinå în dozå de 2-3 g/zi, în cure de o lunå,separate de intervale libere de tratament cu duratåde 15 zile pânå la termen.

II. RUBEOLA CONGENITALÅ

În timp ce rubeola la copil ¿i la adult are o evo-lu¡ie benignå, rubeola apårutå la gravide este urma-tå, de obicei, de infec¡ia produsului de concep¡ie,determinând tabloul grav ¿i complex de rubeolåcongenitalå.

Rubeola congenitalå are o frecven¡å în descre¿-tere importantå în ¡årile în care a fost introdusåvaccinarea antirubeolicå.

Primele observa¡ii clinico-epidemiologic au fostfåcute de Gregg ¿i apoi de Swan, în epidemia din1941 din Australia. Marea epidemie de rubeolå din1964-1965 din SUA a generat 20000 de copii cusindrom de rubeolå congenitalå, precum ¿i mii decazuri de mor¡i fetale ¿i neonatale.

1. Epidemiologie, patogenie

Apari¡ia rubeolei congenitale ¡ine, în primul rând,de starea de receptivitate a popula¡iei feminine, aflatåla vârsta de procrea¡ie, fa¡å de infec¡ia rubeolicå. Seconsiderå cå 10-30% dintre adolescente sunt suscep-tibile de a face rubeolå, restul fiind imune dupå rubeolafåcutå în copilårie. Reinfec¡iile de rubeolå în gravi-ditate, de¿i posibile, nu afecteazå fåtul.

Rubeola la gravide produce o infec¡ie cronicåintrauterinå a fåtului, care continuå la nou-nåscut,

cu manifeståri variate clinice (purpurå, hepatome-galie, encefalitå, miocarditå, etc.).

S-a dovedit transmiterea transplacentarå a viru-sului rubeolic, rolul acestuia în producerea de multi-ple malforma¡ii congenitale ¿i posibilitatea de dise-minare a infec¡iei rubeolice de la copiii cu malfor-ma¡ii la personalul înconjuråtor.

Viremia maternå determinå diseminarea viru-sului rubeolic în celulele ¡esuturilor embrionare saufetale. Viremia maternå debuteazå în a ¿aptea sau aopta zi de la contactul infectant ¿i persistå pânå lasfâr¿itul erup¡iei. În cursul viremiei materne placentase poate infecta. Nu toate femeile gravide care facrubeolå prezintå o afectare placentarå, iar leziuneaplacentarå, atunci când este prezentå, nu conduceobligatoriu la o infec¡ie a fåtului. Nu to¡i fe¡ii afecta¡ide virusul rubeolic prezintå leziuni patente.

Tipul leziunilor produse de virusul rubeolic esteîn func¡ie de data când gravida a fåcut rubeola.

Resob¡ia embrionului se observå când rubeolamaternå este contractatå la debutul sarcinii sau înluna care precede concep¡ia.

Rubeola maternå instalatå mai tardiv are con-secin¡e diverse:- în caz de rubeolå în primele opt såptåmâni de

sarcinå se produc avorturi spontane ¿i na¿terede copii mor¡i (10-30%);

- în cazul nou-nåscu¡ilor vii se constatå leziuni acåror naturå ¿i frecven¡å sunt în func¡ie de datainfec¡iei rubeolice: cataractå, glaucom, purpuråneonatalå în caz de rubeolå contractatå în pri-mele douå luni de sarcinå; cardiopatii conge-nitale în atingerile materne din primele trei lunide gesta¡ie; surditate ¿i deficite neurologice încazul în care rubeola este contractatå în primelepatru luni; afectare retinianå când rubeola sur-vine în primele cinci luni de sarcinå. În con-cluzie, afectarea fetalå multiplå se realizeazåcând rubeola survine în primele douå luni desarcinå, iar afectarea fetalå izolatå este urmareainfec¡iei rubeolice survenite mai tardiv.În ceea ce prive¿te frecven¡a leziunilor produse

de rubeolå, aceasta este divers apreciatå: frecven¡aleziunilor decelabile între unu ¿i patru ani poate såatingå pânå la 85% când rubeola este constractatåîn primele 8 såptåmâni de sarcinå, de 10-50%pentru infec¡ia rubeolicå produså în luna a treia, 6-17% pentru cazurile în care infec¡ia rubeolicå serealizeazå în luna a patra ¿i zero dupå aceea. Risculde leziuni ar fi de 10-20% în caz de rubeolå contrac-tatå în luna care precedå concep¡ia.

Studiul produselor de avort terapeutic a eviden-¡iat la fåtul afectat de rubeolå congenitalå prezen¡ade leziuni endoteliale vasculare difuze care


intereseazå vasele mici ¿i capilarele. Aceastå angio-patie determinå leziuni tisulare de hipoxie, care ducpânå la necrozå, fårå inflama¡ie notabilå; acesteleziuni sunt la originea unor afectåri diverse, înspecial a miocardului, urechii interne ¿i a pete¿iilorcutanate. Afectarea vascularå este atribuitå înparticular complexelor imune con¡inând antigenrubeolic.

Pe de altå parte, virusul rubeolic ac¡ioneazå asu-pra mitozelor celulare, inhibând multiplicarea celu-larå ¿i perturbând astfel dezvoltarea organelor. Esteprobabil cå mai intervin ¿i leziuni cromozomiale ¿inecroze tisulare produse de virus. Aceste anomaliicelulare explicå: întârzierea cre¿terii fåtului infectat;malforma¡iile (cardiace în special); posibilitatea deleziuni postnatale, în raport cu persisten¡a de duratåa virusului în ¡esuturi (virusul caree a afectat fåtulpersistå tot timpul gesta¡iei ¿i apoi timp de luni dupåna¿tere ¿i chiar pânå la trei ani în cristalin).

2. Tablou clinic

Copilul se na¿te în general la termen, dar pre-zintå frecvent o greutate micå (sub 2500 g în 60%dintre cazuri). Cre¿terea somaticå se face în conti-nuare într-un ritm normal, dar majoritatea copiilorråmân mai mici decât în mod normal.

Se disting trei tablouri clinice:

2.1. Sindromul malformativ (embriopatia rubeolicå, sindrom Gregg)

a) Malforma¡ii cardiace. Sunt cele mai frecvente,întâlnindu-se la 80% dintre copiii afecta¡i derubeolå congenitalå; malforma¡iile cardiace suntizolate sau asociate divers. Cele mai frecventemalforma¡ii cardiace sunt persisten¡a canaluluiarterial ¿i stenoza ramurilor arterei pulmonare.Cu o mai micå frecven¡å se întâlnesc stenozavalvularå pulmonarå ¿i coarcta¡ia de aortå; maipu¡in frecvente sunt artera subclavie dreaptå situatåretroesofagian, comunica¡ia interventricularå,comunica¡ia interatrialå. Aceste cardiopatii con-genitale diverse nu au de obicei expresie func¡io-nalå la na¿tere; ele pot fi diagnosticate cu pre-cizie prin ecocardiografie.

b) Leziuni oculare. Ele se întâlnesc la aproximativ53% dintre cazurile de rubeolå congenitalå. Ceamai frecventå leziune ocularå este cataracta uni-sau bilateralå, întâlnitå în 50% dintre cazuri; eapoate deveni aparentå uneori dupå mai multeluni de la na¿tere. Mai rar se noteazå micro-ftalmie (19%), glaucom (4%), retinopatie (4%),opacitå¡i corneene.

c) Alte leziuni. O surditate de percep¡ie, prin ano-malia de dezvoltare a cochleei ¿i organului lui

Corti, se constatå în 30% dintre cazuri, dar ea seeviden¡iazå uneori dupå o perioadå lungå de lana¿tere. Surditatea este frecvent singura leziuneproduså în cazul în care rubeola a fost contrac-tatå de gravidå în luna a patra sau a cincea desarcinå. Mai pu¡in frecvent s-au semnalat alteanomalii: microgna¡ie, palat ogival, anomalii aledermatoglifelor, microcefalie, hipospadias, ma-ladie Hirschsprung, atrezie de cåi biliare intra-sau extrahepatice, hipoplazie timicå, anomaliicromozomiale.

2.2. Sindromul rubeolei congenitale evolutive (fetopatia rubeolicå)

Este inconstant, izolat sau asociat la malforma¡iidiverse.a) Afectarea hematologicå. Purpura pete¿ialå este

frecventå (în 15-50% dintre cazurile de rubeolåcogenitalå evolutivå). Apare de la na¿tere sauîn primele 48 de ore de la na¿tere, rar mai târziu.Legatå uneori de o afectare vascularå, purpuracauzatå este de obicei de o trombocitopenie deorigine frecvent centralå (megacariocite medu-lare absente sau rare), mai rar perfericå (prinanticorpi antiplachetari sau prin coagulare intra-vascularå diseminatå). Trombocitopenia deter-minå rar hemoragii grave, mortale; numårul trom-bocitelor se normalizeazå într-o lunå.Alte anomalii hematologice citate: anemie hemo-liticå, aplazie medularå, eritroblastopenie, focarecutanate de hematopoiezå extramedularå (leziunicutanate cu aspect ro¿u-albåstrui).

b) Afectarea visceralå. Se constatå: hepatomegalie(în 65-85% dintre cazuri), splenomegalie, adeno-patii superficiale; necrozå miocardicå (cu semneelectrice de ischemie-leziune, uneori unde Q denecrozå); pneumonie intersti¡ialå acutå.

c) Afectarea neurologicå. Manifestårile neurolo-gice realizeazå o meningoencefalitå traduså prinletargie ¿i/sau iritabilitate, convulsii, incoordo-narea succiunii ¿i degluti¡iei, hipotonie sau hiper-tonie; lichidul cefalorahidian poate eviden¡iapleiocitozå, concentra¡ie crescutå a proteinelorcu profil oligoclonal (evocator de fetopatie),anticorpi IgM ¿i prezen¡a virusului (poate fi dece-latå pânå la 18 luni).Ecotomografia transfontanelarå sau tomoden-sitometria pot obiectiva prezen¡a de calcificåriintracerebrale, pe care radiografia cranianå nule poate eviden¡ia. Prognosticul meningoence-falitei este sever: 20-25% decese; în aproape ju-måtate dintre cazuri se noteazå sechele neurolo-gice ¿i senzoriale grave, întârziere psihomotorie,în general severå.


d) Afectarea osoaså. Leziunile osoase (20-60%)afecteazå mai ales metafiza oaselor lungi, lanivelul genunchilor. Radiografia de oase puneîn eviden¡å: linia de calcificare metafizarå insu-ficient definitå; alternan¡a de zone clare ¿i dezone opace dispuse în benzi longitudinale, fåråreac¡ie periostalå (aspect de „rådåcinå de¡elinå“). Toate aceste anomalii dispar în 6-12såptåmâni. Frecvent se constatå lårgirea fon-tanelei anterioare ¿i a suturii metopice.

2.3. Maladia cu debut tardiv

Este vorba de „late-onset-disease“ a autoriloramericani care indicå faptul cå rubeola congenitalåeste o maladie cronicå ¿i evolutivå. Aceastå formåclinicå apare din cauza complexelor imune circulante(complexe antigen-anticorp), susceptibile de a per-sista ani de zile dupå na¿tere. Se eviden¡iazå dupåani de zile de la na¿tere, la o vârstå variabilå. DupåSchiff ¿i colab., 2/3 din nou-nåscu¡ii afecta¡i derubeolå congenitalå sunt clinic asimptomatici lana¿tere, dar 71% dintre ei prezintå o afectare dece-labilå în primii cinci ani de via¡å.a) Manifeståri rare sau pu¡in frecvente. Se poate

constata o erup¡ie rubeoliformå cu aspect sebo-reic, care persistå såptåmâni. O pneumonie inter-sti¡ialå acutå sau cronicå poate så se instaleze înprimele trei, patru luni de via¡å, cu evolu¡ie uneorimortalå înainte de vârsta de un an. Bonner ¿icolab. au raportat douå cazuri de pneumonie in-tersti¡ialå descuamativå, cu prezen¡a de complexeimune circulante, con¡inând virusul rubeolei ¿ianticorpi specifici de tip IgM, precum ¿i depozitede IgM în intersti¡iul alveolar ¿i deficit de IgG.S-a semnalat, de asemenea, frecven¡a anormalåa diabetului zaharat insulino-dependent careapare în general în al doilea sau al treilea deceniu¿i posibilitatea altor afectåri endocrine ca:tiroidita limfocitarå cronicå, tireotoxicoza, mixe-demul, hipopituitarismul, insuficien¡a supra-renalå. Bolnavii sunt, în particular, sensibili lamicroorganismele oportunistice (virusul cito-megalic, Pneumocystis carinii), în raport, pro-babil cu tulburårile imunitare; în toate cazurilede rubeolå congenitalå cu debut tardiv existå undeficit profund de IgG ¿i IgA asociate cuhiperIgM importantå – peste 10g/l, deficitimportant de producere de anticorpi – tranzitoriusau definitiv – dupå vaccinare; se „noteazåtranzitoriu“ o limfopenie T foarte importantå. Laoriginea acestor deficite imunitare s-au invocatrolul complexelor imune, rolul direct al virusului(care împiedicå diviziunea celulelor), activarealimfocitelor T-supresoare. În raport cu aceste

tulburåri imunitare se poate dezvolta un sindromhemofagocitar (hepatosplenomegalie, pancito-penie, hemofagocitozå), asemånåtor cu cel des-cris în limfohistiocitoza familialå, autolimitatå¿i rar mortalå.

b) Manifeståri frecvente. O surditate de percep¡iepoate så aparå în cursul primilor ani de via¡å lacopii care erau indemni la na¿tere ¿i chiar încursul primei copilårii, ¿i care, cel mai frecvent,nu prezentau pânå atunci nici un semn derubeolå congenitalå. Se pare cå rubeola este ocauzå importantå de surditate congenitalå idio-paticå; absen¡a de stimulare a limfocitelor bolna-vului în culturi de cåtre antigenul rubeolic poatefi de valoare în diagnostic, în favoarea rubeolei,în surditå¡ile fårå o cauzå evidentå.

c) Afectarea neuropsihicå. Tulburårile psihomotoriise întâlnesc în 30-60% dintre cazurile de rubeolåcongenitalå. La unii copii se observå adesea tul-buråri minore (întârzierea mersului, dificultå¡i¿colare, tulburåri de comportament), în absen¡aoricårei întârzieri mentale. Întârzierea mentalå,cel mai frecvent severå, se constatå în 1/4 dincazurile de rubeolå congenitalå, având o expresieclinicå la na¿tere (perimetrul cranian diminuat,în corela¡ie cu deficitul intelectual). Se asociazåadesea cu tulburåri neurologice ¿i senzoriale(sindrom piramidal, mi¿cåri anormale, epilepsie,cecitate, surditate), uneori autism. La copilulmare, de 11-12 ani, a fost raportat, în modexcep¡ional, un tablou de panencefalitå sclero-zantå subacutå.

3. Diagnostic

Diagnostic pozitiv. Diagnosticul pozitiv se ba-zeazå pe trei grupe de date:a) Identificarea rubeolei materne ¿i responsabilita-

tea sa (în condi¡iile survenirii într-un moment alsarcinii, compatibil cu tabloul clinic prezentatde copil, cu alte cuvinte în primele patru, cinciluni de sarcinå).

b) Tabloul clinic prezentat de copil: asocierea unuisindrom malformativ cu semne de rubeolåcongenitalå evolutivå – purpurå, afectare osoaså.

c) Date biologice. Acestea dau certitudinea. Cerce-tarea virusului nu are valoare în practica curentå.Antigenul viral rubeolic poate fi identificat rapidpe frotiuri faringiene prin tehnica anticorpilorfluorescen¡i.Izolarea virusului se poate face prin însåmân¡åri

ale secre¡iilor faringiene, conjunctivale, urinei,fecalelor, lichidului cefalorahidian pe culturicelulare de rinichi de maimu¡å. Excre¡ia virusuluise diminueazå cu timpul ¿i în general dispare la


vârsta de ¿ase luni; cercetarea virusului trebuiefåcutå cât mai curând posibil, în primele trei lunide via¡å.

În practicå, diagnosticul de siguran¡å este sero-logic prin reac¡ia de inhibi¡ie a hemaglutinårii sauprintr-o altå reac¡ie (o concentra¡ie a anticorpilorsub 1/20 este consideratå negativå).

În perioada neonatalå ¿i în lunile urmåtoare,pozitivitatea reac¡iei de inhibi¡ie a hemaglutinåriinu permite afirmarea rubeolei congenitale, deoa-rece aceasta poate fi din cauza anticorpilor IgGtransmi¿i de la o mamå care a avut rubeolå înainteasarcinii la un nou-nåscut indemn de rubeolå. O con-centra¡ie crescutå de IgM în sângele din cordonulombilical sau în sângele circulant al nou-nåscutuluipermite cercetarea unei infec¡ii fetale fårå a-i indicaetiologia. De fapt, rubeola congenitalå nu poate fiafirmatå decât în prezen¡a anticorpilor specifici detip IgM, deoarece ace¿tia nu traverseazå placenta,neputând fi de origine maternå; ace¿ti anticorpi suntidentifica¡i prin imunofluorescen¡å indirectå sauprin tehnica imunoenzimaticå (ELISA, imunocap-tare).

Dupå vârsta de ¿ase luni, când anticorpii transmi¿ide la mamå au dispårut, pozitivitatea reac¡iei deinhibi¡ie a hemaglutinårii (titrul anticorpilor peste1/20) demonstreazå cå bebelu¿ul a avut rubeolå,dar nu permite afirmarea unei rubeole congenitale;poate fi vorba ¿i de o rubeolå câ¿tigatå la un subiectnevaccinat, eventualitate cu atât mai plauzibilå cucât copilul este mai mare. În aceste condi¡ii poate fidificil så se afirme cå o malforma¡ie congenitalåizolatå, exploratå serologic pentru prima oarå cuîntârziere, este cauzatå de rubeola congenitalå;totu¿i, în caz de rubeolå câ¿tigatå, anticorpii IgMdispar între trei ¿i ¿ase såptåmâni, în timp ce eipersistå mai mult timp (pânå la 1 an ¿i uneori peste)în caz de rubeolå congenitalå; dozajul anticorpilorIgM este util pentru a face aceastå diferen¡iere, încondi¡iile în care copilul nu este prea mare.

În prezent se poate face diagnosticul serologicin utero prin prelevarea de sânge fetal din vena om-bilicalå la nivelul cordonului (la 1 cm de inser¡ia saplacentarå), sub control ecografic; aceastå prelevarese va face în såptåmânile a 22, 23 de amenoree,pentru ca titrul IgM så fie suficient de crescut.Anticorpii specifici IgM sunt doza¡i prin imuno-captare.

Diagnostic diferen¡ial. În prezen¡a sindromuluimalformativ diagnosticul diferen¡ial se va face cualte cauze de embriopatie: boli infec¡ioase, agen¡itoxici. Rubeola congenitalå evolutivå va fi diferen-¡iatå de septicemia bacterianå, toxoplasmoza conge-nitalå, sifilisul congenital, maladia incluziilor

citomegalice, herpesul neonatal. Rubeola cu debuttardiv pune multiple probleme de diagnostic legatede manifestårile clinice pulmonare, eruptive, en-docrine etc.

4. Evolu¡ie. Prognostic

Aproximativ 13% dintre bolnavi decedeazå înprimul an prin insuficien¡å cardiacå, hepatitå pro-gresivå, pneumonie intersti¡ialå, meningoencefalitå,infec¡ii intercurente. Cu toate cå purpura trombo-citopenicå nu se înso¡e¿te decât rar de hemoragiimortale, prezen¡a sa coincide cu o mortalitate im-portantå, putând atinge pânå la 35% dintre cazuri.Prognosticul tardiv este legat de sechelele neuro-logice ¿i senzoriale grave.

5. Tratament

În prezent tratamentul este actualmente simpto-matic; nu existå medicamente active asupravirusului rubeolic in vivo. Tratamentul preventivprive¿te rubeola congenitalå ¿i diseminarea vi-rusului.

Prevenirea rubeolei congenitale se realizeazåîn douå momente:a) la distan¡å de sarcinå. În aceastå situa¡ie preve-

nirea se va face prin vaccinarea antirubeolicå.Vor fi vaccina¡i copiii între 1 ¿i 12 ani ¿i per-soanele de sex feminin receptive la rubeolå,aflate la vârsta fertilå. În unele ¡åri, vaccinul rube-olic se aplicå concomitent cu alte douå vaccinurivii atenuate (rujeolic ¿i urlian – vaccinare triplå,cuprinzând popula¡ia infantilå);

b) în cursul sarcinii. Survenirea unei rubeole într-operioadå periculoaså a sarcinii (primele patru,cinci luni) impune conduita tradi¡ionalå de admi-nistrare de gammaglobuline. Eficacitateagammaglobulinelor pare îndoielnicå, chiar cândse utilizeazå gammaglobuline specifice ¿i seadministreazå precoce, în primele douå, trei zilecare urmeazå contagiunii. Indica¡ia cea mai utilåeste întreruperea sarcinii. Aceastå interven¡ie seefectueazå în caz de rubeolå care survine în pri-mele patru, cinci luni de sarcinå, situa¡ie în careafectarea fåtului este foarte probabilå. Evident,gravidele imune la rubeolå (dovedite prin testeserologice) pot påstra sarcina, fårå riscul rubeoleicongenitale.Problema diseminårii virusului rubeolic prin nou-

nåscu¡ii afecta¡i necesitå izolarea, cunoscându-sefaptul cå ace¿ti copii pot fi eliminatori de viruscâteva luni sau chiar unu, doi ani. În cazurile cândexistå gravide în apropiere, izolarea lor va fi strictå.


III. INFECºIA CU VIRUSUL CITOMEGALIC (BOALA CITOMEGALICÅ)

Boala citomegalicå este cea mai frecventå in-fec¡ie congenitalå recunoscutå ¿i cea mai comunåcauzå infec¡ioaså de retard mental. Inciden¡ainfec¡iei citomegalice variazå considerabil. Înpopula¡ia nord-americanå virusul este prezent înexcre¡iile cervicale ¿i în urinå la aproximativ 5%dintre gravide, în primul trimestru de sarcinå; virusuleste prezent, de asemenea, în laptele matern. Unnumår mai mic de nou-nåscu¡i au virusul prezent(0,2-8%).

În prezent, infec¡ia citomeglicå este consideratåca o importantå problemå de sånåtate publicå,pentru urmåtoarele motive:– frecven¡a infec¡iilor congenitale, virusul cito-

megalic fiind considerat ca agentul major al mal-forma¡iilor congenitale;

– caracterul de infec¡ie viralå persistentå, cuposibilitå¡i de reactivare în ståri de imunode-presie;

– frecven¡a cu care participå la patologia post-transfuzionalå ¿i în patologie dupå transplantede organe.

1. Agentul patogen

Virusul citomegalic face parte din familia Herpe-sviridae, subfamilia Betaherpesvirinae, denumitrecent herpesvirus beta (uman). Virionul måsoaråîntre 180 ¿i 200 nm ¿i este constituit, dinåuntru înafarå, astfel: un „miez“ central, constituit dintr-obobinå fibrilarå, proteicå ¿i genomul liniar,constituit din ADN, o capsidå proteicå de simetriecubicå, cu 162, capsomere ¿i, la exterior de o mem-branå bilamelarå. Virusul citomegalic este denumitastfel din cauza particularitå¡ii de a produce în¡esuturi celule mari, pînå la 40 nm. Efectul citopaticîn culturi este caracteristic, dar moderat; celulele sehipertrofiazå ¿i prezintå un nucleu mare, în care seaflå o voluminoaså incluzie citomegalicå eozino-filicå, separatå printr-un halou de membranå nu-clearå, oferind un aspect particular de „ochi debufni¡å“ sau de „ochelari“. Citopagenitatea redusådin culturi poate fi corelatå cu virulen¡a mai slabåin vivo, exprimatå prin infec¡ii asimptomatice.

2. Epidemiologie. Patogenie

Modul de transmitere este variat. Se disting:infec¡ia maternofetalå ¿i infec¡ia postnatalå. Înambele eventualitå¡i infec¡ia este favorizatå de pre-zen¡a, excep¡ionalå, a unui deficit imunitar consti-tu¡ional sau câ¿tigat.

• Infec¡ia maternofetalå. În acest cadru se disting:infec¡ia maternå, transmiterea virusului de lamamå la copil, infec¡ia fetalå.Infec¡ia maternå. Se prezintå sub douå aspecte:

infec¡ia primarå; infec¡ia recurentå ¿i reinfec¡ia.Infec¡ia primarå a mamei în cursul sarcinii,

urmatå de riscuri maxime pentru fåt, este rarå. Frec-vent, primoinfec¡ia maternå este anterioarå sarcinii.Prezen¡a de anticorpi neutralizan¡i (în titru uneoriînalt) la mamå nu împiedicå realizarea unei infec¡iirecurente ¿i nu protejeazå fåtul de transmiterea inutero a virusului citomegalic, agent al infec¡iei recu-rente; prezen¡a anticorpilor materni poate totu¿i sålimiteze riscul de afectare a fåtului ¿i mai ales såreducå gravitatea infec¡iei.

În mod excep¡ional infec¡ia cronicå citomegalicåa unei mame imunodeprimate (cu grefå de rinichisau cu SIDA) este la originea afectårii fetale.

Transmiterea maternofetalå. Ea poate fi ante-sau perinatalå.

Transmiterea antenatalå se face pe douå cåi:calea hematogenå transplacentarå (cea mai impor-tantå) ¿i calea ascendentå transmembranarå (posi-bilå din cauza prezen¡ei frecvente a virusului înendocolul matern în trimestrul al treilea al sarcinii;fåtul se infecteazå prin inhalarea de lichid amnioticinfectat).

Trasmiterea perinatalå, la trecerea prin filieragenitalå, se face prin inhalarea secre¡iilor cervico-vaginale infectate, virusul afecteazå mucoasa res-piratorie unde se replicå, dupå care trece în cir-cula¡ia generalå (viremie). Durata de incuba¡ie aacestei forme este de cinci, ¿ase såptåmâni; debutulbolii se situeazå dupå perioada neonatalå.• Infec¡ia fetalå. Frecven¡a sa este variabilå: tipul

infec¡iei este în func¡ie de natura, primarå saurecurentå, a infec¡iei materne. În caz de infec¡ieprimarå afectarea fetalå este gravå în 10-30%dintre cazuri. În caz de infec¡ie recurentå nou-nåscutul este frecvent asimptomatic. S-au citattotu¿i cazuri rare de leziuni generalizate sau deleziuni neurologice.

• Infec¡ia postnatalå. Este foarte frecventå; serealizeazå prin contactul infectant cu produsede la mamå (urinå, salivå, lapte), prin transfuziisangvine (în special dacå transfuzia este abun-dentå – ca în exangvinotransfuzii – sau multiplå)¿i prin contactul cu personalul de îngrijire con-taminat de un nou-nåscut infectat, simptomaticsau asimptomatic.Consecin¡ele infec¡iei postnatale sunt variabile.

În caz de transmisiune de origine maternå saunosocomialå infec¡ia este latentå; ea se poate evi-den¡ia prin o formå localizatå, care apare tipic dupå


¿ase, opt såptåmâni. În formele posttransfuzionale,riscul de realizare a unei forme severe (în aproximativ50% dintre cazuri), uneori cu evolu¡ie spre deces,este determinat de o serie de factori: mamåseronegativå; transfuzii cu cantitå¡i mai mari de 50ml de sânge; greutate micå la na¿tere sau prema-turitate.

3. Morfopatologie

Virusul citomegalic are o afinitate particularåpentru celulele epiteliale, celulele ependimare aleventriculilor cerebrali, organul lui Corti ¿i neuroniiperechii a VIII-a de nervi cranieni. Virusul afecteazåesen¡ial creierul, perechea a VIII-a de nervi cranieni,ochiul, plamânul, ficatul ¿i rinichiul.

Tipul leziunilor. Se disting urmåtoarele aspecteanalitice:– Prin ac¡iunea citopatogenå virusul determinå

formarea de celule de talie mare (citomegalie)cu incluzii intranucleare, urmatå de citolizå;reac¡ie inflamatorie;

– Prin replicarea virusului în celulele epiteliale alevaselor sangvine se realizeazå leziuni vascularegeneratoare de ischemie, care pot evolua pânåla necrozå tisularå.Aceste perturbåri determinå: leziuni de necrozå

focalå, care se pot calcifica secundar; malforma¡iicerebrale (microcefalie, atrofie opticå, micro-ftalmie), dacå perturbårile se produc în momentulorganogenezei).

Studiul sintetic al leziunilor. Placenta este adeseade greutate inferioarå normalului. La nivelul unorvilozitå¡i coriale se constatå edem, infiltrate plas-mocitare, rare celule citomegalice cu incluzii intra-nucleare. Afectarea visceralå este variabilå; ea a foststudiatå esen¡ial în formele generalizate, cu evolu¡iespre deces.

Creierul prezintå leziuni diverse. Meningoence-falita se caracterizeazå prin: infiltra¡ie inflamatoriemeningealå ¿i perivascularå; necrozå a parenchimuluicerebral, predominant în regiunile periventriculare,cu calcificåri la acest nivel; celule neuronale ¿i glialede talie mare, cu incluzii intranucleare; proliferarereactivå a microgliei ¿i astrogliei. Microftalmia estedin cauza ac¡iunea distructivå a virusului asupracelulelor cerebrale ¿i de deficitul de multiplicarecelularå. Au fost semnalate ¿i alte leziuni: porence-falie, uneori multiplå (consecin¡å posibilå a uneitromboze arteriale cerebrale), hidranencefalie, hidro-cefalie, calcificåri cerebrale difuze.

Afectarea hepaticå se prezintå sub diverseaspecte: hepatitå colestaticå, hepatitå necroticå cucalcificåri, atrezie de cåi biliare; se asociazå focare

de eritropoiezå hepaticå. Leziunile intereseazåplåmânul, rinichiul, splina; la nivelul acestor organese constatå în plus focare de eritropoiezå.

4. Tablou clinic

4.1. Forma septicemicå: citomegalia generalizatå; maladia generalizatå a incluziilor citomegalice

Forma septicemicå se întâlne¿te în mai pu¡in de5% dintre nou-nåscu¡ii infecta¡i, care sunt frecventhipotrofici ¿i/sau prematuri. Aceastå formå clinicåcomplicå o infec¡ie hematogenå transplacentarå; înmod excep¡ional ea este cauzatå de transfuzii masivesau repetate la prematuri.

Manifestårile clinice apar de la na¿tere sau dinprimele ore dupå na¿tere, în cazul infec¡iei hema-togene transplacentare. Tabloul clinic de septicemiese constituie rapid. Se noteazå:– icter cu bilirubinå liberå (ini¡ial), apoi, dupå câteva

zile, cu bilirubinå directå (bilirubina conjugatåreprezentând 40-50% din bilirubina totalå);

– purpurå pete¿ialå ¿i eventual echimoticå, uneorihemoragii viscerale (hematemezå, melenå,hematurie) cauzate de trombocitopenii de originecentralå (megacariocite medulare diminuate),uneori de un deficit al factorilor de coagulare(deficit legat de hepatitå ¿i/sau de CID); paloarecauzatå de anemie de tip hemolitic cu eritroblas-tozå sangvinå;

– tulburåri ale reglårii termice, uneori cu febrå de39°C.La examenul obiectiv se noteazå o afectare, mai

mult sau mai pu¡in difuzå:– hepatomegalie importantå; splenomegalie.

Hepatita se traduce biologic prin hiperbiliru-binemie conjugatå, transaminaze serice crescute,scåderea importantå a factorilor complexuluiprotrombinic;

– afectare pulmonarå traduså prin tuse, dispnee,båtåi ale aripilor nasului, tiraj; radiografia pulmo-narå pune în eviden¡å un aspect de pneumonieintersti¡ialå difuzå;

– meningoencefalitå, caracterizatå clinic princonvulsii, letargie, hipotonie difuzå, absen¡a re-flexelor arhaice; se poate asocia microcefalie.Examenele paraclinice confirmå afectarea cere-bralå: calcificåri periventriculare eviden¡iate peradiografia cranianå sau prin tomodensitometriesau ecografie trasnfontanelarå; anomalii difuzenespecifice la examenul electroencefalografic;modificåri ale lichidului cefalorahidian – lichidhemoragic sau xantocrom (frecvent), pleiocitozåinconstantå cu celule mononucleate, proteinorahie


importantå (frecvent); corioretinitå (în 15% dintrecazuri), hemoragii retiniene (uneori), atrofie opticåla examenul fundului de ochi.La afectarea visceralå se asociazå anomalii

hematologice: anemie hemoliticå; hiperleucocitozåcu limfocitozå ¿i uneori reac¡ie blasticå leucemoidå;trombocitopenie de origine centralå ¿i/sau prin coa-gulare diseminatå intravascularå.

Evolu¡ia formei septicemice este variabilå, de¿iîn ansamblu este gravå. Decesul se produce obi¿-nuit, în câteva zile, prin hemoragii sau stare de råuconvulsiv. Supravie¡uirea este totu¿i posibilå. Icte-rul, semnele hemoragice regreseazå, apoi dispar încâteva såptåmâni sau luni. Hepatita, deseori prelun-gitå, evolueazå spre cirozå. Pneumonia intersti¡ialåare, de asemenea, o evolu¡ie prelungitå. Secheleleneurosenzoriale se întâlnesc în 85% dintre cazuri;microcefalia poate deveni evidentå cåtre un an;hidrocefalia este mai rarå; pot apårea calcificåricerebrale (în aceste cazuri se observå frecvent retardmental, epilepsie ¿i tulburåri piramidale); se poateconstata corioretinitå ¿i, mai rar, alte anomalii oculare;surditatea se constatå în 1/4 dintre cazuri. Ace¿ti copiisunt sensibili la infec¡ii cu evolu¡ie severå.

4.2. Alte forme clinice

• Forme localizate. Frecven¡a acestor formeclinice este necunoscutå. S-ar datora în specialcontaminårilor pernatale (la pasajul prin filieragenitalå) sau postnatale (dar nu transfuziilor desânge); se eviden¡iazå frecvent dupå vârsta de olunå pânå la trei, patru luni.

Cea mai frecventå formå localizatå constå în he-patomegalie, cu sau fårå icter, cu sau fårå spleno-megalie asociatå. Evolu¡ia este frecvent favorabilå,uneori numai dupå câteva luni; alteori evolu¡ia seface spre cirozå. Se pot observa calcificåri hepatice,martor al caracterului necrozant al hepatitei.

Afectarea neuroocularå este cea mai gravå;aceasta se asociazå practic întotdeauna cu retard alcre¿terii intrauterine.

Aceastå formå, prezentå de la na¿tere sau dinprimele zile de via¡å, asociazå simptome ¿i semnecerebrale ¿i oculare (similare cu cele descrise la formasepticemicå). Evolu¡ia se face cu sechele grave,neurologice (retard psihomotor, tulburåri de limbaj¿i dificultå¡i ¿colare; epilepsie, paralizie cerebralåcu aspect de cvadriplegie spasticå) ¿i senzoriale(atrofie opticå, microftalmie, cataractå, surditate depercep¡ie). Asemenea sechele se pot observa ¿i înalte forme de localizare, fårå afectare neuroocularåaparentå. Surditatea de percep¡ie se constatå în 30%

dintre formele simptomatice, aceastå anomalieconstituind sechela cea mai frecventå.

Se mai pot întâlni ¿i alte forme localizate:– purpura trombocitopenicå, izolatå sau asociatå

cu hepatosplenomegalie;– pneumonia intersti¡ialå, izolatå sau asociatå cu

hepatosplenomegalie;– tromboza venei renale, ascitå fetalå, agangli-

onozå cu tabloul maladiei Hirschsprung• Forme latente. Acestea sunt cele mai frecvente

(90% dintre cazuri). Contaminarea se face celmai frecvent peri- ¿i postnatal. Nu prezintå semneclinice; diagnosticul se bazeazå numai pe datebiologice.Uneori se pot observa (în 10-20% dintre cazuri) în

lunile din anii urmåtori: retard mental, dificultå¡i¿colare; rar microcefalie, convulsii, paralizie cerebralå,hipoacuzie de percep¡ie (în 13% dintre cazuri).

5. Diagnostic

Diagnostic antenatal. Se bazeazå pe: eviden-¡ierea infec¡iei primare materne (de obicei asimpto-maticå, mai rar cu tablou de mononucleozå infec-¡ioaså cu reac¡ie Paul-Bunnel-Davidsohn negativåsau cu tablou de hepatitå), existen¡a de anomaliiecografice fetale (hipotrofie, microcefalie, chisturiporenefalice paraventriculare, benzi intraventri-culare, calcificåri ale plexurilor coroide; ascitå,uneori anasarcå; revårsat pericardic); explorårilebiologice (eviden¡ierea virusului citomegalic înlichidul amniotic; prezen¡a de anticorpi specificiIgM în sângele fetal prelevat din vena ombilicalåsub ecografie). Diagnosticul antenatal are implica¡iipractice, în raport cu gravitatea eventualå a ma-ladiei, impunând uneori întreruperea sarcinii.

Diagnostic postnatal. Se bazeazå pe trei cate-gorii de elemente: datele etiologice, tabloul clinic¿i studiul biologic.

Anamneza eviden¡iazå frecvent afectarea ma-ternå primarå sau recurentå; de asemenea, estesugestivå no¡iunea de transfuzii masive sau repetate,care, în contextul unui tablou clinic compatibil cuo infec¡ie citomegalicå la un nou-nåscut, impunesuspectarea diagnosticului.

Tabloul clinic prezentat de nou-nåscut poate fievocator. Trebuie subliniatå valoarea pentru diag-nostic a calcificårilor periventriculare, în particulardacå se asociazå cu microcefalie ¿i corioretinitå.

Studiul biologic este esen¡ial pentru diagnostic¿i cuprinde:– izolarea virusului citomegalic. Se face uzual din

urinå sau/¿i din alte produse (sânge, salivå, secre¡iitraheale aspirat pulmonar, material de punc¡ie


hepaticå), transportate rapid la laborator ¿i înså-mân¡ate în culturi de celule fibroblastice umane.Multiplicarea virusului este lentå (între patru ¿i¿ase såptåmâni).

– examenul citologic. În sedimentul urinarproaspåt celulele caracteristice mari, cu incluzii,cu aspect „în ochi de bufni¡å“ se pun în eviden¡åla microscopul de contrast de fazå sau pe frotiuricolorate.

– testele serologice. Diagnosticul serologic esteindispensabil, atât la mamå, cât ¿i la copil. Reac¡iade fixare a complementului ¿i testul de neutra-lizare confirmå diagnosticul, cu condi¡ia cre¿teriititrului de patru ori, la repetarea reac¡iei. CercetareaIgM specifice pentru virusul citomegalic (în titrupeste 1/16 ¿i detectate prin imunofluorescen¡å)constituie o dovadå utilå pentru o infec¡ie recentå(primarå). În prezent se folosesc de preferin¡å cateste de serodiagnostic:– teste ELISA automatizate, pentru punerea în

eviden¡å a unor cantitå¡i minime de anticorpi¿i detectarea diferitelor clase de imunoglo-buline;

– teste de detec¡ie rapidå (aglutinarea particu-lelor de latex, ELISA rapid).

Diagnostic diferen¡ial. Se face cu septicemiilebacteriene, toxoplasmoza congenitalå, rubeolacongenitalå ¿i herpesul neonatal, chiar cu infec¡iilecu enterovirusuri sau, în mod excep¡ional, cucriptococoza, în raport cu prezen¡a calcificårilorperiventriculare; aceste afec¡iuni au semne clinice¿i biologie proprii, care permit identificarea lor. In-fec¡ia congenitalå cu virus Epstein-Barr este excep-¡ionalå; aceastå boalå ar putea pune probleme, nude diagnostic diferen¡ial, ci de asociere cu infec¡iacitomegalicå.

6. Prognostic

Prognosticul este rezervat în forma congenitalåa infec¡iei citomegalice cu icter, calcificåri intra-craniene, leziuni pulmonare ¿i hepatice (infec¡iegeneralizatå). Evolu¡ia poate fi letalå, iar în caz desupravie¡uire urmeazå sechele neuropsihice impor-tante, cel pu¡in în 10% dintre cazuri (unele secheledevin evidente mai târziu). Anual, 3700 de nou-nåscu¡i în SUA ¿i 400 în Anglia råmân cu deficitemintale dupå infec¡ia citomegalicå.

7. Tratament

Tratamentul este, în principal, simptomatic. În-cercårile cu interferon alfa, acyclovir, vidarabinånu au dat nici un rezultat. Dintre chimioterapiceleantivirale, numai douå au aråtat o activitate mai mare

in vitro fa¡å de virusul citomegalic: fosfonoformat(Foscarnet) ¿i DHPG (Ganciclovir), un analogaciclic de guanozinå. Rezultatele clinice nu suntevidente, comparativ cu cele ob¡inute in vitro.

8. Profilaxie

Måsurile preventive se adreseazå mamei ¿i nou-nåscutului.

Pentru mamå: vaccinarea înainte de na¿tere nueste încâ posibilå (problemele de imunitate ¿i derisc oncogenetic, nefiind încå rezolvate); evitareariscului de contaminare (transfuzii de sânge netestat,contactul cu un excretor de virus cunoscut).

La copil numai contaminårile postnatale pot fievitate: dacå mama este seropozitivå se va evitaalåptarea pe perioada în care virusul este prezentîn lapte; nou-nåscutul afectat de boalå trebuie såfie izolat, deoarece el eliminå virusul citomegalic.

O problemå poate fi ridicatå de sarcina uneimame al cårei copil precedent a fost afectat de oformå gravå sau mortalå a bolii citomegalice. Înaceastå situa¡ie fåtul poate prezenta o infec¡ie inutero, dar în toate observa¡iile cunoscute, nou-nåscutul infectat nu a prezentat la na¿tere nici omanifestare patologicå decelabilå; nu se ¿tie încådacå un nou-nåscut asimptomatic nu va prezentaulterior sechele (în special afectare auditivå întâlnitåla 10-15% dintre cazurile asimptomatice).

Pårin¡ii vor fi informa¡i asupra acestei posibilitå¡i.În acest caz sarcina trebuie supravegheatå prin

ecografie fetalå, prin serologie maternå (cercetareaanticorpilor IgM traducând o recuren¡å activå) ¿icercetarea virusului la nivelul endocolului uterin.În aceste cazuri se poate discuta cezariana, dar oconduitå ra¡ionalå nu este încå precizatå.

În cazurile depistate in utero atitudinea va fi înraport cu gravitatea eventualå a maladiei; se vadecide întreruperea sarcinii sau urmårirea ei în con-tinuare.

IV. INFECºIA CONGENITALÅ ªI PERINATALÅCU VIRUSUL HERPES SIMPLEX (HSV)

1. Etiologie

Virusul herpes simplex este strâns legat de altevirusuri ADN, care apar¡in familiei herpes-viridae,familie care cuprinde, de asemenea, virusulvaricelo-zosterian, citomegalovirusul ¿i virusulEpstein-Barr.

Existå douå tipuri de virus herpes simplex: HSV1¿i HSV2, care au antigene comune.

HSV1 este responsabil de gingivo-stomatitå, con-junctivitå ¿i keratitå, encefalitå. Infec¡ia cu VHS1


se produce, în general, în copilårie ¿i afecteazå, înparticular, copiii din mediile economico-sociale de-favorabile.

HSV1 råspunde de 9-27% dintre cazurile deherpes neonatal; alte statistici dau cifre care variazåîntre 15 ¿i 30%.

HSV2 este responsabil de infec¡iile genitale;transmiterea sa este venerianå. HSV2 este cauzamarii majoritå¡i a cazurilor de herpes neo-natal (seconsiderå, în general, cå este în cauzå în 70-85%dintre cazuri).

2. Tablou clinic

Pe plan clinic se disting: infec¡ia maternofetalå¿i infec¡ia postnatalå• Infec¡ia maternofetalå. În aceastå eventualitate,

virusul matern infecteazå fåtul în cursul vie¡iiantenatale sau în momentul na¿terii (contaminareprenatalå, care se produce în cursul pasajuluifåtului prin filiera genitalå). Afectarea fåtuluipoate fi cauzatå de herpesul genital primar sauherpesul genital recurent (prin reactivare saueventual, prin reinfec¡ie). Riscul de afectare fe-talå este mai mare în caz de herpes primar, decâtîn caz de herpes recurent.Deficien¡a imunitå¡ii celulare antivirale este un

factor major în determinarea severitå¡ii infec¡iei lanou-nåscut. Infec¡ia cu HSV invadeazå torentulsangvin matern, placenta ¿i fåtul. Se produce avortîn primul trimestru de sarcinå ¿i, ocazional, seproduc malforma¡ii congenitale similare cu cele pre-zente în infec¡iile clasice cu virusuri teratogene. Seproduc anomalii neurologice majore, corioretinitå¿i, ocazional, hepatosplenomegalie ¿i anomaliihematologice. Avortul ¿i malforma¡iile congenitalesunt mai pu¡in constatate decât în infec¡iile cu CMV¿i virusul rubeolei.

Semiologia este în raport cu data infec¡iei:– Infec¡ia antenatalå precoce: embriopatie, herpes

congenital. Infec¡ia fetalå precoce este la ori-ginea avorturilor, na¿terii de fe¡i mor¡i. Tabloulclinic asociazå: – o erup¡ie veziculoaså prezentåla na¿tere sau în primele zile dupå na¿tere; – oafectare cerebralå difuzå cu: microcefalie (6/9),calcificåri intracraniene (1/9), corioretinitå (3/9),displazie retinianå (1/9), cataractå (1/9); – o mal-forma¡ie cardiacå congenitalå (1/9), calcificårihepatice (1/9), retard al cre¿terii intra-uterine.Prognosticul este sever.

• Infec¡ia perinatalå. Nou-nåscu¡ii sunt frecventprematuri (peste 50% dintre cazuri) ¿i/sau prezintåun retard al cre¿terii intrauterine.

Infec¡ia perinatalå poate fi: discriminatå, locali-zatå, asimptomaticå.– Forma diseminatå (septicemie herpeticå a nou-

nåscutului. Se întâlne¿te în 2/3 dintre cazuri).În aproximativ jumåtate dintre cazurile de septi-cemie herpeticå existå o afectare meningo-ence-faliticå. Afectarea cutaneo-mucoaså – a cåreiprezen¡å orienteazå d’emblée diagnosticul – estenotatå în 30-50% dintre cazuri. Se mai potobserva: afectare mucoaså (gingivo-stomatitå,mai rar afectare ocularå); afectare visceralå(hepatomegalie), tulburåri hemoragice (hemoragiicutanate ¿i mucoase, viscerale); afectare pul-monarå (detreså respiratorie, opacitå¡i paren-chimatoase difuze); splenomegalie; afectare car-diacå (cu tulburåri de conducere atrio-ventri-cularå). Formele diseminate au o evolu¡ie severå:deces în 75-80% dintre cazuri; sechele neurolo-gice ¿i retard psihomotor).

– Forma localizatå. Reprezintå 1/3 dintre cazurilede herpes neonatal, fiind reprezentatå de: me-ningo-encefalitå; afectare cutanatå (erup¡ie vezi-culoaså, pustule, bule purulente care se sparg ¿irealizeazå un aspect de epidermolizå buloaså);afectare ocularå (conjunctivitå, keratitå, corio-retinitå); afectare bucofaringianå (rar izolatå);afectarea esofagianå, laringianå, bron¿icå, pul-monarå).

– Forma asimptomaticå. Reprezintå sub 1% dintrecazurile de herpes neonatal; diagnosticul acesteiforme este serologic.

3. Diagnostic

Diagnostic pozitiv. Se bazeazå pe: existen¡aunui contaminator (de obicei mama); tabloul cli-nic; datele biologice (histologic, virusologic; pre-zen¡a de anticorpi specifici de tipul IgM în sângelecordonal sau în sângele circulant al nou-nåscutului).

Diagnostic diferen¡ial. Septicemia herpeticå nuintrå în discu¡ie decât în absen¡a leziunilor cutanatesau bucale, evocatoare de herpes. Se vor elimina:infec¡iile bacteriene asociate cu herpes neonatal;toxoplasmoza congenitalå; infec¡ia cu citomegalo-virus; infec¡ia rubeolicå; infec¡ia cu virusul varicela-zoster.

În formele localizate se vor elimina: leziunilecutanate, oculare de alte cauze (epidermolizåbuloaså congenitalå; conjunctivitele (gonococicå,cu chlamidia trachomatis etc.), keratita (în specialtirozinoza tip II – sindromul Richner-Hanhart, dincauza deficitului în tirozinå-amino-transferazå cito-plasmicå).


4. Prognostic, evolu¡ie

În formele localizate ¿i în formele tratate prompt¿i corect, evolu¡ia ¿i prognosticul pot fi favorabile.

5. Tratament

• Tratamentul antiviral. Prezintå douå tipuri demåsuri: terapia antiviralå ¿i simptomaticå.Adenin arabinozid – vidarabina (Vira-A), acylo-guanozina (aciclovir, Zovirax) ¿i interferonuluman instituit precoce pot fi eficiente, alåturi deun tratament simptomatic (în func¡ie de mani-festårile clinice: convulsii, detreså respiratorie...).

• Tratamentul preventiv. Se efectueazå în etape.În cursul sarcinii: evitarea infec¡iei herpetice

materne; cercetarea prin interogatoriu ¿i prin examenclinic a posibilitå¡ii herpesului, atât la femeie, cât ¿ila partenerul såu; efectuarea unui examen viruso-logic, fie cu rol de control în cazul unei leziuni geni-tale suspecte, fie cu rol de control în cazul existen¡eiunor antecedente materne (apropiate sau mai în-depårtate) de herpes genital sau de herpes al ju-

måtå¡ii inferioare a corpului sau dacå partenerul areun herpes...).

În momentul na¿terii se pun în discu¡ie: ceza-riana (în caz de herpes genital primar în luna care aprecedat sau dacå existå leziuni de tip herpes genitalrecurent la termen).

Dupå na¿tere sunt indicate alte måsuri careprivesc:– copilul. Instila¡ii oculare repetate cu idoxuridine

(Iduviran, colir) sau aplicarea unei pomade cuadenin arabinozid (Vira-A, pomadå oftalmicå);aplicare de betadine pe leziuni; izolareacopilului; cercetarea virusului (în lacrimi, salivå,secre¡iile nazofaringiene, urinå) ¿i studiulserologic în sângele cordonal (la na¿tere, dupåo såptåmânå ¿i apoi dupå o lunå de la na¿tere);

– mama : aplicarea de betadine pe leziunileaccesibile, cu pansament ocluziv dacå esteposibil – în special în cazul unui herpes cutanat;separarea copilului de mamå pânå la dispari¡iavirusului de la nivelul leziunilor;

– anturajul: evitarea contactului copilului cu opersoanå cu herpes bucofacial.

BIBLIOGRAFIE

I . Toxoplasmoza congenitalå

1. Bambira EA, Pitella CEH, Rezende M – Toxoplasmosis andhydrocephaly. N Engl J Med, 1982, 306, 1112-1113.

2. Calabet A, Cadier L, Diard F et al – Toxdoplasmose congénitale etéchographie encéphalique transfontanellaire. À propos de 8 casobsérvé chez des nouveau-nés et des nourissons. J Radiol, 1984, 65,5, 367-373.

3. Couvreur J, Desmonts O, Aron Rosa D – Le pronostic oculaire dela toxoplasmose congénitale: rôle du traitement. Ann Pédiatr, 1984,31, 855-858.

4. Desmonts G, Couvreur J – Toxoplasmose congénitale. Étudeprospective de l’issue de la grossesse chez 542 femmes atteintes detoxoplasmose acquise en cours de gestation. Ann Pédiatr, 1984, 805-807.

5. Hall SM – Congenital toxoplasmosis in England, Wales and NorthernIreland: Some Epidemiological Problems. Br. Med Jr, 1983, 287, 453-455.

6. Harpey JP, Veron P – Traitement de la toxoplasmose par latriméthoprime-sulfametoxazol. Presse Méd, 1983, 12, 1492.

7. Leland D, French MLV, Kleiman MB et al – The use of TORCHtiter. Pediatrics, 1983, 72, 41-43.

8. Maisonneuve H, Tran Manh, Sung R, Garin JP - Latoxoplasmose. Rev Prat, 1984, XXXIV, 52, 2896-2907.

9. Maisonneuve H, Tran Manh, Sung R, Garin JP – Latoxoplasmose. Rev Prat, 1984, XXXIV, 54, 3064-3073.

10. Popescu V – Sindromul TORCH. Revista Românå de Pediatrie,2008, vol LVII, nr. 3, p. 178-192.

11. Popescu V – Toxoplasmoza congenitalå. În: Popescu V (ed)Neurologie pediatricå, vol 1, cap. 16, p. 428-430, Ed Teora,Bucure¿ti, 2001.

12. Remington JS, Desmonts G – Toxplasmosis. In: Remington JS,Klein JD (eds) Infectious Diseases of the Fetus and Newborn, p. 143-263, WB Saunders Co, Philadelphia, 1983.

13. Stagno S – Congenital toxoplasmosis. Am J Dis Child, 1980, 134,635-642.

14. Wielaard F, van Gruijthuijsen H, Duermeyer W et al – Diagnosisof acute toxoplasmosis by an enzime immunoassay for specificimmunoglobulin M antibodies. J Clin Microbiol, 1983, 17, 981-987.

I I . Rubeola congenitalå

1. Av Ruskin TW, Brakin M, Juan C – Congenital rubella andmyxedeme. Pediatrics, 1982, 69, 495-496.

2. Center for Disease Control – Rubella prevention. Morbid MortalWkly Rep, 1981, 30-37.

3. Deyras JC, Lyon G, Ponsot G et al – L’éncéphalite chroniqueprogressive de la rubéole. À propos d’une observation. Ann Pédiatr,1980, 27, 217-222.

4. Lamprecht C, Schauf V – Difficulties of interprétation rubellaserology. J Pediatr, 1988, 102, 323-324.

5. Lancet – Notes and News: Rubella vaccination during pregnancy.Lancet, 1982, II, 726.

6. Lerman JS – Neonatal rubella following maternal immunization. JPediatr, 1986, 98, 668-669

7. Levine JB, Berkowitz CD, St Geme JW – Rubella virus reinfectionduring pregnancy leading to late-onset congenital rubella syndrome. JPediatr, 1982, 100, 589-591.

8. Pearse GR, Roberton NRC – Congenital rubella. In: RobertonNRC (ed) Textbook of Neonatology, p. 764-766, ChurchillLivingstone, Edinburgh, London, Melbourne, New York, 1986.

9. Popescu V – Rubeola congenitalå. În: Popescu V (ed) Neurologiepediatricå, vol 1, cap 26.3, p. 1213-1216, Ed Teora, Bucure¿ti, 2001.

10. Popescu V – Rubeola congenitalå. În: Popescu V (ed) Neurologiepediatricå, vol1, cap. 16, p. 424-427, Ed Teora, Bucure¿ti, 2001.

11. Tardieu M, Grospierre B, Durandy A et al – Circulating immunecomplexes containing rubella antigen in late-onset rubella syndrome.J Pediatr, 1980, 97, 370-373.

12. Townsend JJ, Stroop WG, Baringer JR et al – Neuropathology ofprogressive rubella panencephalitis after childhood rubella. NeurologiaNY, 1982, 32, 185-190.


I I I . Infec¡ia congenitalå cu citomegalovirus

1. Aymard D, Salla B, Gibert R – Infections å cytomegalovirus desnourissons. Ann Pédiatr, 1980, 30, 393-402.

2. Butt W, Mackay RJ, De Crespigny LG et al – Intracranial lesionsof congenital cytomegalovirus infection detected by ultrasoundscanning. Pediatrics, 1984, 73, 611-614.

3. Chou S, Merigan TC – Rapid detection and quantitation of humancytomegalovirus in urine through DNA hybridization. N Engl J Med,1983, 308, 921-925.

4. Dworsky M, Jow M, Stagno S et al – Cytomegalovirus infection ofbreast milk and transmission in infancy. Pedaitrics, 1983, 72, 295-299.

5. Hanshaw JB – On deafness cytomegalovirus and neonatalscreening. Am J Dis Child, 1982, 136, 886-887.

6. Hanshaw JB – Cytomegalovirus. In: Remington JS, Klein JC (eds):Infetious diseases of the fetus and newborn infant, p. 104-142, WBSaunders Co, Philadelphia, 1983.

7. Knox OE – Cytomegalovirus: patient counselling. Seminars inperinatology, 1983, 7, 43-46.

8. Kumar ML, Nankervis GA, Jacobs JB et al – Congenital andpostnatally acquired cytomegalovirus: long-term follow-up. J Pediatr,1984, 104, 674-679.

9. Kumar ML, Nankervis GA, Cooper AR et al – Postnatallyacquired cytomegalovirus infections of infants of CMV-excretingmothers. J Pediatr, 1984, 104, 669-673.

10. Panjavani ZKF, Hanshaw JB – Cytomegalovirus in the perinatalperiod. Am J Dis Child, 1981, 135, 56-60.

11. Pearse GR, Roberton NRC – Cytomegalovirus. In: Roberton NRC(ed) textbook of neonatology, p. 767, Churchill Livingstone,Edinburgh, London, Melbourne, New York, 1986.

12. Perelman R – Infections å cytomégalovirus (CMV). Méd Infant,1986, 6, 609-626.

13. Pérol Y, Ferchal F – Les infections å cytomegalovirus. Enoyd MédChir, Maladies infectieuses, 8052, C10, Paris, 1982.

14. Popescu V – Fetopatia CMV (fetopatia cu citomegalovirus). În:Popescu V (ed) Neurologie pediatricå, vol 1, cap 16, p. 405-421, EdTeora, Bucure¿ti, 2001.

15. Popescu V – Boala incluziilor citomegalice (infec¡ia cu CMV). În:Popescu V (ed): Neurologie pediatricå, vol 1, cap 26.3, p. 1217-1218,Ed Teora, Bucure¿ti, 2001.

16. Preece PM, Pearl KN, Peckhan CS – Congenital cytomegalovirusinfection. Arch Dis Child, 1984, 59, 1120-1126.

17. Stagno S, Pars, Dworsky ME et al – Congenital cytomegalovirusinfection. The relative importance of primary and recurrent maternalinfection. N Engl J Med, 1982, 306, 905-949.

18. Timbury MC – Congenital cytomegalovirus infection: a dilema. BritMed J, 1984, 289, 712-713.

19. Volpe J – Cytomegalovirus. In: Volpe J (ed): Neurology of thenewborn, p. 490-496, WB Saunders Co, Philadelphia, 1981.

20. Yeager AS, Grumet FC, Hafleigh EB et al – Prevention oftransfusion acquired cytomegalovirus infetions in newborn infants. JPediatr, 1981, 98, 281-287.

21. Yeager AS, Palumbo PE, Malachowsky N – Sequelae ofmaternally derived cytomegalovirus infections in premature infants.J Pediatr, 1983, 102, 918-922.

IV. Infec¡ia congenitalå cu virusul herpes simplex

1. Amortegui AJ, Macpherson TA, Harger JH – A clusterof neonatal herpes simplex infections without mucocutaneousmanifestation. Pediatrics, 1984, 73, 194-198.

2. Gould JM, Chessels JM, Marshall WC et al – Acyclovir inherpesvirus infections in children: Experience in an open study withparticular reference to safety. J Infect, 1982, 5, 283-289.

3. Greene GR, King D, Remansky SG – Primary herpes simplexpneumonia in a neonate. Am J Dis Child, 1983, 137, 464-465.

4. Honig PJ, Brown D – Congenital herpes simplex virus infectioninitially resembling epidermolysis bullosa. J Pediatr, 1982, 101,958-960.

5. Kibriek S – Herpes simplex infection at terme. JAMA, 1980, 243,157-160.

6. Lissauer TJ, Shaw PJ, Underhill G – Neonatal herpes simplexpneumonia. Arch Dis Child, 1984, 59, 668-670.

7. Nahmias AJ, Keyserling HL, Kerrick GM – Herpes simplex.In: Remington JS, Klein JC (ed): Infectious disease of the fetusand newborn infant, p. 636-678, WB Saunders Co,Philadelphia, 1983.

8. Pearse GR, Roberton NRC – Herpes simplex hominis. In:Roberton NRC (ed): Textbook of neonatology, p. 768-769, ChurchillLivingstone, Edinburgh, London, Melbourne, New York, 1986.

9. Popescu V – Infec¡ia congenitalå cu virusul herpes simplex. În:Popescu V (ed) Neurologie pediatricå, vol 1, cap 16, p 421-422, EdTeora, Bucure¿ti, 2001.

10. Sullivan-Bolyal JZ, Fife KH, Jacobs RF et al – Disseminatedneonatal herpes simplex virus type 1 from a maternal breast lesion.Pediatrics, 1983, 71, 455-457.

11. Whitley RJ, Nahmias AJ, Visintine AM et al – The natural historyof herpes simplex virus infetion of mother and newborn. Pediatrics,1983, 72, 778-785.

12. Whitley RJ, Yeager A, Kartus P et al – Neonatal herpes simplexvirus infection follow-up evaluation of vidarabine therapy. Pediatrics,1983, 72, 778-785.

13. Yeager AS, Arvin AM – Reasons for the absence of a history ofreccurent genital infections in mothers of neonates infected withherpes simplex virus. Pediatrics, 1984, 73, 188-193.

14. Yeager AS, Ashley RL, Corey R – Transmission of herpes simplexvirus from father to neonate. Pediatrics, 1983, 103, 905-907.

Adresa de coresponden¡å:Prof. Dr. Valeriu Popescu, Spitalul Clinic de Urgen¡å pentru copii „Dr. Victor Gomoiu“, Bulevardul Basarabiei, Nr. 21, Sector 2,

Bucure¿ti

Documents

INFECºIILE PERINATALE/CONGENITALE (SINDROMUL TORCH)