Informations från Läkemedelsverket - supplement nr 1, 2010

www.lakemedelsverket.se

Information frånLäkemedelsverketÅrgång 21 • supplement 1 • september 2010

Medicinsk ledbehandling vid aseptisk/traumatisk artrit hos häst– ny rekommendationDenna rekommendation för behandling av artrit hos häst berör de mest använda läkemedlen såsom glukokortikoider, NSAID och hyaluronsyra, men även läkemedel som har en mer begränsad användning och där det vetenskapliga stödet i vissa fall är bristfälligt. Även olika fodertillskott och vissa medicintekniska produkter tas upp i rekommendationen.

sid 4

approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • stan-dardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health eco-nomics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability •

Foto: Lotta Adehed

Christina Åkerman Generaldirektör

Höstens första nummer av Information från Läkemedels-verket riktar sig specifikt till dig som är veterinär. Även om ni förstås får samtliga nummer av vår tidskrift, där innehål-let främst berör läkemedel och behandlingar för människa, känns det viktigt att med jämna mellanrum även utarbeta rekommendationer som enbart rör veterinärmedicinska frågeställningar. Inte minst för att vi ofta får signaler från fältet om att det behövs tydligare riktlinjer för olika behandlingar där åsikter och traditioner inom veterinärkåren går isär.

Hur man på bästa sätt ska behandla aseptisk artrit hos häst är just en sådan frågeställning där det inte alltid finns ett enkelt svar och där vi sett en stor efterfrågan på övergripande riktlinjer. Så i februari i år samlades kliniskt verk-samma hästveterinärer, farmakologer och forskare för att tillsammans med Läkemedelsverkets experter utarbeta denna rekommendation. Och även om det fortfarande saknas enkla svar på många frågor (hur ofta finns det egentligen enkla svar på medicinska frågor?) är vår förhoppning att denna rekom-mendation ska kunna ge er vägledning.

Om jag inte minns fel så skrev jag redan för ett år sedan – i vårt förra veterinärnummer – att Läkemedelsverket är en organisation i förändring. Nu börjar vår nya organisation komma på plats. Vi har till exempel bildat fyra nya utred-ningsenheter (att jämföra med tidigare två). Vår grupp av veterinärmedicinska specialister arbetar inom en av dessa nya enheter som benämns Effekt/Säkert – ett namn som betonar vårt uppdrag att alltid, oavsett läkemedel till män-niska eller djur, noga utreda och bedöma såväl positiva ef-fekter som biverkningar och andra säkerhetsaspekter när ett läkemedel ska utredas. Det gäller oavsett om det är en god-kännandeansökan som ska utredas eller om det handlar om att ta fram nya behandlingsrekommendationer.

Men Läkemedelsverket är fortfarande en myndighet i förändring. En av våra stora utmaningar som vi nu ser fram emot är att bygga upp ett Centrum för bättre läkemedelsan-vändning (CBL).

Detta nya uppdrag, som riksdagen klubbade igenom strax före sommaren, innebär att vi som myndighet får en både tyngre och tydligare roll i samhället när det gäller läkeme-delsanvändning. Men även om det är vi som ska hålla i trå-darna är det långt ifrån enbart vi som ska arbeta med dessa frågor. Nej, jag tror att samverkan är A och O när det gäller denna typ av stora och viktiga uppdrag. Det finns många duktiga aktörer i vårt land som på olika sätt verkar för bättre läkemedelsanvändning och syftet med CBL är just att sam-ordna dessa nationella insatser och forskningsprojekt. Till en början kommer fokus att ligga på humanläkemedel men av-sikten är att på sikt även den veterinärmedicinska läkeme-delsanvändningen ska kunna komma med i diskussionerna. Vi ser fram emot att nu under hösten successivt bygga upp denna verksamhet som jag ser som en mycket viktigt pus-selbit i vårt yttersta uppdrag att främja folk- och djurhälsan.

I förändringstider kan det finnas en risk att man bara flyter med och fortsätter att hugga tag i de nya uppdrag och arbetsuppgifter som landar på ens bord. Men ibland kan det också bli nödvändigt att lyfta blicken och se lite längre framåt. Var står vi idag och var vill vi vara om några år? Läkemedelsverket är en myndighet som förändrats och vuxit mycket den senaste tiden – inte bara det senaste året. Detta har gjort att vi nu sett över våra mål och vår lång-siktiga vision. Läkemedelsverkets nya vision är att vi ska vara en ”ledande kraft i samverkan för bättre hälsa”. Denna vision belyser just vikten av samverkan med andra aktörer för att nå det vi så många verkar för: Bättre hälsa hos män-niskor och djur.

Information från LäkemedelsverketBox 26, 751 03 UppsalaTelefon 018-17 46 00Telefax 018-54 85 66E-post: [email protected]

Ansvarig utgivare: Christina Rångemark Åkerman

Redaktion: Kristina Bergström, Christina Brandt, Christina Hambn och Martina Tedenborg.Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Vetenskaplig information, Medicinsk information

ISSN 1101-7104 Tryck: Elanders Sverige AB, 2009

Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev.

2 • InformatIon fr ån L äkemedeLsverket suppLement 1: 2010

LedarsIda

Läkemedelsverkets generaldirektör Christina Åkerman har ordet

InformatIon fr ån L äkemedeLsverket suppLement 1: 2010 • 3

Innehåll

Tidigare utgivna nummer

Tidigare utgivna nummer ........................................... 48– Ny rekommendation ........................................... 4– Bakgrundsdokumentation ................................. 14

Den aseptiska artritens patofysiologi ........................ 14Behandling med hyaluronsyre ved aseptisk artritt hos hest ............................................ 18Farmakologiske effekter av NSAIDs ved aseptisk artritt hos hest ....................................... 22NSAID – effekt och säkerhet .................................... 24Glukokortikoider, farmakologi ................................. 28Medicinsk behandling med kortikosteroider vid ledsjukdom hos hästar ......................................... 31Polysulfaterade glukosaminoglykaner vid behandling av aseptisk/traumatisk artrit på häst......................................................................... 33Behandling av aseptisk ledinflammation med interleukin-1 receptorantagonistprotein, IRAP ...... 37Behandling av häst med tiludronat .......................... 38Behandling av aseptisk ledinflammation hos häst med dimetylsulfoxid (DMSO) ................. 42Fodertillskott, naturläkemedel och växtbaserade läkemedel samt medicintekniska produkter vid behandling av osteoartrit hos häst .......................... 44

Medicinsk ledbehandling vid aseptisk/traumatisk artrit hos häst


ny rekommendatIon

Medicinsk ledbehandling vid aseptisk/traumatisk artrit hos häst– ny rekommendationInledningUnder vintern 2010 genomförde Läkemedelsverket ett ex-pertmöte med kliniskt verksamma hästveterinärer, farmakolo-ger och forskare med målsättningen att utarbeta en rekom-mendation för behandling av aseptisk artrit hos häst. Följande dokument redogör för de rekommendationer expertgruppen enats om vad gäller användning av olika typer av läkemedel för såväl lokal som systemisk behandling. Rekommendationen berör de mest använda läkemedlen såsom glukokortikoider, NSAID och hyaluronsyra, där den vetenskapliga dokumen-tationen avseende effekt och säkerhet generellt är god, men även läkemedel som för närvarande har en mer begränsad användning och där det vetenskapliga stödet i vissa fall är bristfälligt. I dessa fall grundar sig de rekommendationer som anges på beprövad erfarenhet från användning under svenska förhållanden enligt den uppfattning som expert-gruppen gett uttryck för (”konsensus”). Förutom godkända läkemedel berörs också olika fodertillskott och vissa medicin-tekniska produkter som används i samband med ledsjukdom hos häst.

Förutsättningar för behandlingVid användning av ett veterinärmedicinskt läkemedel som är godkänt i Sverige ska de doseringsanvisningar och karensti-der som anges i produktinformationen (se Fass vet eller Lä-kemedelsverkets hemsida – www.lakemedelsverket.se/Hälso och Sjukvård/Veterinära Läkemedel A-Ö) följas, om inte

särskilda skäl för individuell dosjustering föreligger, såsom annan samtidig sjukdom och/eller behandling. Förutom karenstiden för slakt måste veterinären även beakta de regler om karenstid inför start i tävling som finns i Djurskyddsla-gens dopningsföreskrifter samt i hästsportorganisationernas regelverk om dopning och medicinering.

I de fall ett lämpligt godkänt veterinärläkemedel saknas (vilket för närvarande är fallet vad gäller glukokortikoidbe-redning för intraartikulär administrering) kan ett godkänt humanmedicinskt läkemedel användas enligt de förutsätt-ningar som anges i Faktaruta 1 (Kaskadprincipen).

Användning av läkemedel enligt kaskadprincipen sker på den enskilde veterinärens eget ansvar vad gäller såväl säkerhet som effekt. En korrekt karenstid för slakt och start i tävling måste också anges. Substanser som saknar MRL-värde kan användas under förutsättning att hästen därmed undantas från livsmedelsproduktion och att detta anges i hästpasset. I ”sexmånaderslistan för häst” anges substanser som kan an-vändas till häst med tillämpande av sex månaders karenstid för slakt, trots att de saknar MRL-värde (se www.jordbruks-verket.se för mer information). Karenstider för slakt för godkända läkemedel är samlade i en lista som finns tillgänglig på Läkemedelsverkets hemsida.

Medicintekniska produkter kan användas till djur men regelverket avseende krav på sådana produkters funktion, användning, utsläppande på marknaden m.m. omfattar en-dast användning på människa. Någon utvärdering har inte skett av tillverkaren avseende dessa produkters effekt och sä-

Faktaruta 1. Kaskadprincipen. I Jordbruksverkets föreskrift om läkemedel och läkemedelsanvändning (D9) ingår den så kallade kaskadprincipen. Enligt denna princip får godkända läkemedel förskrivas till andra djurslag eller andra tillstånd än dem som godkännandet omfattar, förutsatt att följande villkor är uppfyllda:

Godkänt läkemedel till det aktuella tillståndet och djurslaget saknas.Det får endast ske i undantagsfall och för att undvika att djuret i fråga vållas otillbörligt lidande.När läkemedel används utöver de godkända syftena sker det på veterinärens ansvar.Om godkänt läkemedel för djur saknas kan veterinären på samma villkor välja att använda ett godkänt humanmedicinskt

läkemedel, alternativt söka licens hos Läkemedelsverket för användning av läkemedel som inte är godkänt i Sverige.Vid användning av läkemedel som inte är godkända skall veterinären kontrollera läkemedlets karenstid. Endast läkemedel

innehållande farmakologiskt aktiva substanser som anges som tillåtna i kommissionens förordning (EEG) 37/2010 får an-vändas till livsmedelsproducerande djur.

Om ingen karenstid finns angiven för det aktuella djurslaget eller behandlingssättet tillämpas generella karenstider enligt livsmedelsverkets föreskrifter LIVSFS 2009:3 (H65). Vid slakt är denna karenstid minst 28 dygn och för tillvaratagande av mjölk minst sju dygn.

Den sista paragrafen skall tolkas så att i det fall en karenstid finns fastställd för det aktuella djurslaget men behandlingen sker av annan än godkänd indikation så kan den fastställda karenstiden användas. Det är dock viktigt att notera att om en högre dos används än den som är godkänd så skall karenstiden förlängas proportionellt mot den ökade dosen.

kerhet vid användning på djur. Användningen sker helt på den enskilde veterinärens eget ansvar och en förutsättning är att användningen är förenlig med den lagstiftning som reg-lerar veterinärers behandling och hantering av djur. En eventuell prövning av användningen i ett enskilt fall görs av ansvarsnämnden för djurhälsopersonal. Medicintekniska produkter får inte marknadsföras med påståenden om att de förebygger eller botar sjukdom hos djur, om inte den som marknadsför produkten kan visa att påståendet är sant. En eventuell prövning av påståenden i marknadsföringen görs av Konsumentverket som vid behov kan föra ärendet till Marknadsdomstolen.

Vissa substanser är registrerade hos Jordbruksverket för att säljas som fodertillskott till häst. Samma regler som för medicintekniska produkter gäller för dessa avseende använd-ning och marknadsföring.

Aseptisk artrit hos hästAseptisk artrit eller osteoartrit/osteoartros (OA) definieras som en patologisk obalans mellan nedbrytande och uppbyg-gande processer i leden. Detta inkluderar alla vävnadskom-ponenter i en led såsom ledbrosk, subkondralt ben, ledkapsel och ledvätska. Ekvin OA eller ”posttraumatisk artrit” är en progressiv patologisk process som uppstår efter hög eller frekvent upprepad belastning av leden. De morfologiska förändringarna som ses vid ekvin OA är en degeneration och förlust av ledbrosk, subkondral benskleros med mikrofrak-turer och aseptisk synovit. Vid vävnadsskada förekommer alltid inflammation. Patoanatomiskt ses vid låggradig (tidig) OA en akut synovit med fysiologisk subkondral skleros och mild ledbroskdegeneration. Detta är inte påvisbart radiolo-giskt. Vid höggradig OA ses destruktion av ledbrosket med brosksår, patologisk benskleros, osteofytformationer och kronisk synovit. Benförändringarna är då radiologiskt påvis-bara. Kliniskt kännetecknas en höggradig skada av en kraftig hälta, eventuellt förkortad steglängd, ofta ökad ledfyllnad och/eller periartikulär svullnad och reaktion vid böjprov av den aktuella leden. Bilddiagnostiskt ses vid en höggradig, akut skada ibland frakturfragment, skador i kollateralliga-ment eller en akut synovit. Vid höggradig skada av kronisk karaktär kan istället osteofyter och/entesiofyter eller kro-niska mjukdelsförändringar ses. En låggradig skada känne-tecknas av mildare kliniska symtom – låggradig hälta eller kanske bara hälta vid provokation av leden. Bilddiagnostiskt är ofta både skelett och mjukdelar utan anmärkning vid en låggradig skada.

Två tredjedelar av hältorna på häst anses bero på ledsjuk-dom, där den viktigaste patologiska förändringen är led-broskskada. Ledproblem behandlas ofta med ett antiinflam-matoriskt läkemedel. Målet är att minska smärta och inflammation, bromsa katabola processer och stimulera syntes av friskt ledbrosk.

I Tabell I presenteras expertgruppens rekommendationer avseende behandling av aseptisk artrit med olika typer av läkemedel och andra produkter som idag används i anslut-ning till detta sjukdomstillstånd.

En förutsättning för adekvat behandling av aseptisk artrit är en korrekt diagnos. Aseptisk artrit diagnostiseras med hält-utredning inklusive diagnostiska ledbedövningar och even-tuellt bilddiagnostik.

För att den medicinska behandlingen ska bli framgångsrik och vara meningsfull är det viktigt att hästen bereds tillräck-lig tid för avläkning och rehabilitering innan den sätts i ar-bete. En dynamisk belastning av ledbrosket främjar läk-ningsprocessen, varför den medicinska behandlingen vid okomplicerad aseptisk artrit bör kombineras med aktiv skrittmotion under konvalescensperioden.

BehandlingsrekommendationPolysulfaterade glukosaminoglykaner (PSGAG)PSGAG är en semisyntetisk substans med ursprung från bovin trachea. Den består huvudsakligen av kondroitinsulfat och har antiinflammatoriska egenskaper. PSGAG är kemiskt besläktad med heparin och har därför koagulationshäm-mande egenskaper vilka måste beaktas vid behandling. Substansen finns godkänd för intraartikulär behandling av häst (Adequanin vet). Natriumpentosanpolysulfat (PPS) är en närbesläktad substans som i Sverige är godkänd för be-handling av hund (Cartrophen vet), men inte för häst. Yt-terligare en PSGAG – Kalciumpentosanpolysulfat Ca-PPS (Pentosan equine) – finns registrerad utomlands, för be-handling av häst intramuskulärt eller intraartikulärt.

Den exakta verkningsmekanismen för PSGAG är inte fastställd, men tros involvera inhibition av brosknedbrytande enzymer (metalloproteinaser) och prostaglandiner. Dessa effekter samt stimulering av proteoglykansyntesen i kondro-cyter har visats in vitro i studier på ekvina celler. Flera av egenskaperna har kunnat verifieras in vivo på inducerad kar-pit, där också positiva effekter på ledens mjukdelar samt his-tologiska förbättringar i synovialmembranet påvisats vid in-traartikulär behandling. Dock antyder vissa studier att PSGAG kan fördröja mognaden av läkningsvävnaden i brosket och PSGAG givet intramuskulärt har ej kunnat bevisas vara effektivt. Rapporter finns om kliniska förbätt-ringar samt förbättrad synoviakvalitet efter behandling med PSGAG intraartikulärt. Även förbättring av spontan hälta har noterats. Intraartikulär behandling med PSGAG är ett alternativ till behandling med andra antiinflammatoriska läkemedel.

Kliniska tillstånd för vilka behandling med PSGAG är indiceradEn korrekt diagnostiserad aseptisk artrit där ingen infektiös process misstänks kan behandlas intraartikulärt med PSGAG. Speciellt lämpligt kan läkemedlet vara om broskskador finns verifierade eller misstänks.

BehandlingsstrategiDå det inte finns några vetenskapliga bevis för effekt av sys-temisk (intramuskulär) administrering av PSGAG rekom-menderas endast intraartikulär administrering.


ny rekommendatIon


ny rekommendatIon

Tabell I. Substanser, läkemedel och medicintekniska produkter som används vid behandling av aseptisk artrit hos häst.

Substans Godkända läkemedel för häst Övriga produkter

polysulfaterade glukosaminoglykaner (psGaG) adequanin vet

natriumpentosanpolysulfat (pps) Cartrophen vet. (för hund)

Calciumpentosanpolysulfat pentosan equine (ej godkänt i sverige)

Hyaluronsyra Hylartil vet.

Hyonate vet.

Hy-50 vet.

nsaId acetylsalicylsyra Compagel vet.equiparin vet

fenylbutazon fenylbutazon vet.

flunixin meglumin Cronyxin vet.

finadyne vet.

flunixin n-vet

ketoprofen Comforion vet.

rifen vet.

romefen vet.

meloxikam metacam

vedaprofen Quadrisol

Glukokortikoider dexametasonnatriumfosfat dexadreson vet.

dexametason isonikotinat vorenvet vet.

Betametasonsulfat/ acetat Celeston bifas*

triamcinolonacetonid kenacort t*

metylprednisolonacetat depo-medrol*

tiludronat tildren (ej godkänt i sverige)

dmso ex tempore

Calcitonin

IL-1 receptoragonist-protein (Irap) / autologt konditionerat serum (aCs)(detta är medicinteknisk produkt)

*Godkänt humanmedicinskt läkemedel i Sverige.

I en studie har PSGAG visats öka infektionsrisken vid intra-artikulär behandling (se under Biverkningar). Detta motver-kades av samtidig intraartikulär administrering av amikacin (aminoglykosid). Behandling med PSGAG kan kombineras med amikacin, men klinisk erfarenhet avseende behandling med PSGAG utan samtidig antibiotika talar för att infek-tionsrisken är låg förutsatt att goda hygieniska rutiner till-lämpas vid injektionen. I enlighet med ambitionen om en ändamålsenlig och restriktiv antibiotikaanvändning är det inte önskvärt att rutinmässigt kombinera PSGAG med amika-cin utan endast när särskilda skäl för antibiotikabehandling föreligger.

Rekommenderad behandling är den som anges i produktin-formationen (se Fass vet eller Läkemedelsverkets webbplats):Adequanin vet. 250 mg/mL, 1 mL/led, 1 gång per vecka i maximalt fem veckor.

Det finns klinisk erfarenhet som talar för att natriumpen-tosanpolysulfat (Cartrophen vet) kan vara effektivt vid intra-muskulär behandling av häst i en dos av 3 mg/kg en gång i veckan i maximalt fyra veckor. Läkemedlet är emellertid en-dast godkänt för behandling av hund i Sverige.

Vad gäller kalciumpentosanpolysulfat Ca-PPS (Pentosan equine) finns kliniska studier publicerade som talar för en positiv effekt av i.m. behandling till häst med aseptisk artrit.

BiverkningarPSGAG kan förlänga blödningstiden och bör inte användas i samband med operation. Lokal, övergående reaktion kan ses vid intramuskulär injektion. Allvarliga fall av hemartros har noterats i anslutning till intraartikulär injektion.

I en experimentell studie där Stafylococcus aureus injicera-des i leder som samtidigt behandlades antingen med kok-saltlösning eller Adequanin utvecklades en septisk artrit hos dem som givits Adequanin men inte hos dem som givits koksaltlösning. Resultaten visar att Adequanin underlättar etablerandet av infektion i leden och god aseptik vid be-handling är därmed av stor vikt.

Klinisk erfarenhet talar för att risken för lokala biverk-ningar är större vid användning av Pentosan equine jämfört med Adequanin vet, framför allt vid behandling av kotled och mindre leder.

Hyaluronsyra (HA)Hyaluronsyra (HA) är en naturlig beståndsdel i bindväv hos dägggdjur och består av 10 000–12 000 disackaridenheter med en likaratad kemisk struktur hos alla arter. HA syntet-iseras bland annat av kondrocyter och synovialceller och finns naturligt i både ledbrosk och ledvätska, där den är en viktig beståndsdel i ledbroskets extracellulärmatrix. Tillsam-mans med aggrekan och kollagen typ II fibriller ansvarar HA för ledbroskets elasticitet och draghållfasthet. I led-vätskan bidrar HA till viskoelastisiteten. Intraartikulära in-jektioner av HA har under många år använts vid behandling av osteoartrit. Under senare år har även intravenös och per-oral behandling tillkommit.

Den första rapporten om intraartikulär användning av hyaluronsyra på häst publicerades redan 1976 och sedan dess har ett flertal vetenskapliga studier avseende behandling med HA visat goda resultat. Hos människa kan HA lindra smärta och öka rörligheten i OA-drabbade leder. Vetenskap-liga studier visar att liknande effekter uppnås hos häst. In vitro-studier, där synovialceller utsattes för lipopolysackari-der (endotoxin), med och utan HA, visade att behandling med HA, oavsett molekylvikt, minskar produktionen av in-flammatoriska cytokiner och proteaser. Verkningsmekanis-men vid behandling med HA är inte helt känd, men det finns flera in vitro-studier som talar för att intraartikulär injektion av HA kan hämma vävnadsdestruktionen i leden, och där-med försena utveckling av aseptisk artrit.

Kliniska tillstånd för vilka medicinsk behandling är indiceradIntraartikulär behandling med hyaluronsyra rekommende-ras vid akut synovit utan misstanke om allvarligare ledsjuk-dom. De kliniska symtomen förväntas ha avklingat inom 14 dagar. Klinisk erfarenhet visar att kombination av hyaluron-syra och glukokortikoider kan ge gott behandlingsresultat.

Hyaluronsyra kan även administreras intravenöst. I en kontrollerad experimentell studie har intravenös behandling med hyaluronsyra visat antiinflammatorisk effekt i skadad led. Intravenös administration av hyaluronsyra har använts i profylaktiskt syfte, men i en större studie påvisades inte någon positiv effekt.

Det finns för närvarande inget godkänt läkemedel med HA för oral administrering till häst. Det vetenskapliga stödet för användning av de fodertillskott som finns på marknaden är mycket begränsat. Behandling med oral hyaluronsyra efter kirurgiskt åtgärdad OCD har i en studie visat sig minska den inflammatoriska reaktionen medan resultaten från en annan studie visar att behandling med oral hyaluron-syra utan samtidig operation av OCD inte medför någon positiv effekt. Det saknas för närvarande tillräcklig klinisk dokumentation för att kunna värdera den eventuella nyttan av användning av oral hyaluronsyra i samband med aseptisk artrit.

BehandlingsstrategiIntraartikulär behandling med hyaluronsyra sker genom ad-ministrering av en engångsdos, men behandlingen kan vid behov upprepas om inte fullgod effekt uppnåtts. Lämpligt intervall vid upprepad administrering är en till tre veckor.

De hyaluronsyraprodukter som för närvarande är god-kända veterinärmedicinska läkemedel för försäljning i Sve-rige framgår av Tabell II. För närvarande är det inte helt klarlagt huruvida hyaluronsyrans molekylvikt är av betydelse för behandlingsresultatet.

Säkerhet/biverkningarÖvergående svullnad, smärta och hälta kan förekomma efter intraartikulär behandling med hyaluronsyra, men symtomen avklingar i regel inom 48 timmar. Om reaktionen är kraftig bör denna behandlas.


ny rekommendatIon

Tabell II. Godkända läkemedel innehållande hyaluronsyra, administreringssätt och dosering.

Produktnamn Administreringssätt Dosering enligt Fass Vet. Behandlingstid enligt Fass Vet.

Hylartil vet. Intraartikulärt 2 mL (eventuellt högre dos i stor led) engångsdos. upprepas vid behov.

Hyonate vet. Intraartikulärt 2 mL (större dos i stor led) 1–3 behandlingar med 1–2 veckors intervall.

Intravenöst 4 mL

Hy-50 vet. Intraartikulärt 3 mL (1,5 mL i mindre leder) engångsbehandling.

Intravenöst 3 mL en gång per vecka i tre veckor (3 doser).

Non Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAID)Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAID) används i stor omfattning vid behandling av aseptisk artrit hos häst. Behandlingen administreras vanligen systemiskt men topikala beredningsformer finns också tillgängliga. NSAID används vid akuta och långvariga inflammations- och smärttillstånd, både som enda behandling och som komplement till lokal ledbehandling med annan typ av läkemedel. Stöd för effekt baseras på kliniska, experimentella och in vitro-studier. Äldre kliniska studier är ofta inte av tillräckligt god vetenskaplig kvalitet för att klassas som evidensbaserad kunskap. Dock finns omfattande och lång erfarenhet som talar för att be-handling med NSAID har effekt vid icke-infektiös ledin-flammation.

Kliniska tillstånd för vilka medicinsk behandling är indiceradNSAID som ensam behandling kan användas som inledande terapi vid polyartrit och vid lindriga symtom från enstaka leder. Dessutom är systemisk administrering av NSAID lämpligt för att behandla smärta/inflammation i mjukdelar som uppkommer i anslutning till en artrit. Intraartikulär behandling av aseptisk artrit med annan typ av läkemedel kan kombineras med systemisk NSAID-behandling.

BehandlingsstrategiAv tillverkaren rekommenderad dosering och doseringsin-tervall ska följas för att uppnå optimal effekt och undvika biverkningar, om inte särskilda skäl för individuell dosjuste-ring föreligger. Olika NSAID ska inte kombineras.

Det saknas studier som visar att något speciellt NSAID är att föredra framför ett annat vid olika kliniska tillstånd. I Tabell III redovisas de NSAID som för närvarande är god-kända i Sverige för behandling av häst, samt rekommenderad dosering.

Klinisk erfarenhet visar att behandlingstiden i vissa fall kan behöva förlängas någon eller några dagar, och/eller dosen ökas något, i förhållande till den rekommenderade behandlingsstrategin och att detta kan göras utan ökad risk för biverkningar. Det gäller t.ex. vid behandling med fenyl-butazon, flunixin meglumin och meloxikam. Det är dock viktigt att vara medveten om att säkerhetsmarginalen för NSAID generellt är liten. Avsteg från rekommenderad dose-ring/behandlingstid sker på den enskilde veterinärens eget ansvar och såväl säkerheten som eventuell påverkan på ka-renstider för slakt och tävling måste beaktas (se bland annat LIVSFS 2009:3 [H65]).

Som framgår av Tabell III finns det två topikala bered-ningsformer av NSAID (Compagel och dess generikum Equiparin) godkända i Sverige, vilka innehåller bland annat hydroxyietylsalicylat.


ny rekommendatIon

Tabell III. Godkända NSAID för behandling av häst.

Substans Produktnamn Dosering enligt Fass Vet. Behandlingstid enligt Fass Vet.

acetylsalicylsyra Compagel(topikal gel)equiparin vet. (topikal gel)

maximalt 50 g gel påstrykes skadan 1 gång per dag

till dess symtomen avklingat

fenylbutazon fenylbutazon vet.(oralt pulver 1 g)

första dagen 10 mg/kg sedan 5 mg/kg/dag fördelat på 2–3 givor

1–2 veckor

flunixinmeglumin Cronyxin (injektionsvätska 50 mg/mL)

1,1 mg/kg kroppsvikt en gång dagligen im eller iv

maximalt 5 dygn

finadyne (granulat 25 mg/g)

1,1 mg/kg kroppsvikt, en gång dagligen

maximalt 5 dygn

finadyne (injektionsvätska 50 mg/mL)

1,1 mg/kg kroppsvikt en gång per dygn, im eller iv.

maximalt 5 dygn

flunixin n-vet (injektionsvät-ska 50 mg/mL)

1,1 mg/kg kroppsvikt en gång dagligen, iv.

maximalt 5 dygn

ketoprofen Comforion vet.rifen vet.romefen (injektionsvätskor 100 mg/mL)

2,2 mg/kg en gång dagligen, iv maximalt 3(–5) dygn

meloxikam metacam(oral suspension 15 mg/mL)

0,6 mg/kg kroppsvikt en gång dagligen

maximalt 14 dagar

metacam(injektionsvätska 20 mg/mL)

0,6 mg/kg kroppsvikt som engångsdos, iv

engångsdos (oral suspension kan ges som uppföljande behandling)

vedaprofen Quadrisol (oral gel 100 mg/mL)

Initialt 2 mg/kg, sedan 1 mg/kg två gånger dagligen.

maximalt 14 dagar

Dessa läkemedel är godkända för behandling av lokala in-flammatoriska svullnader och hematom men effekten vid behandling av aseptisk artrit är inte undersökt. Det är inte sannolikt att terapeutiska nivåer av acetylsalicylsyra uppnås i leden. Det finns andra topikala NSAID-preparat godkända internationellt för användning på häst, men effekten är oklar enligt de studier som föreligger.

Säkerhet/biverkningarDet är viktigt att vara medveten om att säkerhetsmarginalen för NSAID generellt är relativt liten vilket innebär att re-kommenderad dosering och administreringssätt ska följas för att undvika biverkningar och för att uppnå avsedd effekt. Vid misstanke om nedsatt lever- och/eller njurfunktion bör annan behandling övervägas. Gastrointestinala biverkningar kan vara höggradiga och behandlingen ska, om sådana upp-kommer, omedelbart avslutas och lämplig behandling insät-tas. Lokal reaktion vid intramuskulär administrering ses i enstaka fall.

Den kliniska erfarenheten talar för att påverkan på njur-funktionen är ovanlig vid behandling med NSAID till vuxna hästar. Vid behandling av dehydrerade hästar finns dock rapporter om akuta njurskador i form av papillära nekroser vilket innebär att normal vätskebalans måste föreligga vid behandling med NSAID. Behandling ska inte påbörjas vid misstanke om skada som kan förvärras av smärtlindring.

Behandling med NSAID medför risk för ökad blödnings-tendens men enligt klinisk erfarenhet är detta en ovanlig komplikation på vuxna hästar.

GlukokortikoiderGlukokortikoidbehandling är en av de vanligaste intraarti-kulära behandlingsformerna vid inflammatoriska tillstånd i hästens leder. Genom lokalbehandling minskas de negativa effekter som kan uppkomma vid systemisk exponering. Glukokortikoider har använts för att behandla ledsjukdomar hos häst i mer än 50 år och de första rapporterna om denna behandling publicerades redan i mitten av 1950-talet.

Stöd för effekt vid intraartikulär behandling grundar sig på ett stort antal studier. De experimentella studier som ge-nomförts under senare tid har varit av god kvalitet och visar att glukokortikoidbehandling har god effekt vid behandling av aseptisk artrit. Trots att behandlingsformen använts länge och är utbredd inte minst inom trav- och galoppsporten är den fortfarande omdiskuterad på grund av misstankar om att den kan ha degenerativa effekter på ledbrosket. Senare års forskning inom såväl human- som veterinärmedicinen har visat att oron för sekundära degenerativa biverkningar i le-derna har varit överdrivna. Ökad risk för degenerativa skador på ledbrosk och underliggande ben föreligger framför allt vid höga doser och upprepad behandling under lång tid. Den vetenskapliga dokumentationen avseende effekten vid systemisk behandling av aseptisk artrit med glukokortikoider är begränsad.

Kliniska tillstånd för vilka medicinsk behandling är indiceradIntraartikulär behandling med glukokortikoider har en do-kumenterat uttalad anti-inflammatorisk effekt och kan använ-das som förstahandsval vid behandling av aseptisk artrit.

BehandlingsstrategiI Sverige finns idag ingen glukokortikoid registrerad för in-traartikulärt bruk inom veterinärmedicinen, vilket innebär att beredningar godkända för användning på människa får användas enligt kaskadprincipen (se Faktaruta). Dexameta-son är den enda glukokortikoid som för närvarande finns registrerad för systembehandling av häst i Sverige (Vorenvet im. och Dexadreson vet. im. eller iv.).

Den givna dosen vid intraartikulär behandling har suc-cessivt minskats under senare år mot bakgrund av misstanke om att biverkningar i form av skador på ledbrosket varit dosrelaterade, framför allt gällande behandling med metyl-prednisolonacetat. Det har visat sig att lika god effekt uppnås vid lägre dosering av glukokortikoider. Flera undersök-ningar har visat att låg dos triamcinolonacetonid och beta-metason intraartikulärt kan ha ledbroskskyddande effekt.

Det saknas studier där optimal dos har fastställts men de substanser och doser som idag är vanligen använda samman-fattas i Tabell IV. Metylprednisolonacetat används företrädes-vis vid behandling av hasens glidleder. Angiven behandling är engångsbehandling men om symtom på ledinflammation kvarstår vid klinisk utvärdering efter två till tre veckor kan behandlingen upprepas. Nyttan och riskerna vid upprepad behandling av aseptisk artrit med glukokortikoider intraarti-kulärt har inte utvärderats i vetenskapliga studier. Upprepad behandling av samma skada med mer än totalt två till tre doser är sannolikt inte meningsfullt. Vid senare recidiv i en tidigare behandlad led kan behandling med glukokortikoider övervä-gas. Den kliniska erfarenheten talar för att upprepade be-handlingar med betametason och triamcinolon tolereras väl men för att undvika uppkomst av broskskador bör en låg dos användas.

I de fall flera leder behandlas samtidigt med långtidsver-kande glukokortikoider (framför allt vid behandling av stora leder/användning av högre doser) kan utsöndringshastighe-ten påverkas vilket bör beaktas vid angivande av karenstid för start i tävling.

Tabell IV. Glukokortikoider och dosering vid intra- artikulär behandling av häst.

Substans Produktnamn Dosering

Betametason- sulfat/acetat

Celeston bifas (6 mg/mL)

3–18 mg/led

triamcinolonacetonid

kenacort t (10 mg/mL och 40 mg/mL)

6–18 mg/led

metylprednisolon-acetat

depo-medrol (40 mg/mL)

40–120 mg/led


ny rekommendatIon


ny rekommendatIon

Ledbehandling med glukokortikoider kan användas anting-en ensamt eller i kombination med annat läkemedel såsom till exempel hyaluronsyra eller ledspolning med isoton lös-ning, vanligtvis koksaltlösning.

Lokal ledbehandling med glukokortikoider kombineras ofta med uppföljande systembehandling med NSAID. Kli-nisk erfarenhet talar för att sådan behandling är av värde, speciellt i de fall inflammatoriska tillstånd samtidigt förelig-ger i andra delar av rörelseapparaten. Den vetenskapliga do-kumentationen avseende såväl effekt som säkerhet vid sådan kombinationsbehandling är dock begränsad.

Säkerhet/biverkningarEftersom glukokortikoider har en generell immunosuppres-siv verkan ska intraartikulär behandling inte användas vid misstanke om en infektiös process i leden.

Klinisk erfarenhet talar för att behandling med glukokor-tikoider i höga doser kan bidra till utveckling av fång. Risken för att utveckla fång får anses vara extra stor för ponnyer och hästar med metabolt syndrom.

TiludronatTiludronat (Tildren) tillhör läkemedelsgruppen bisfosfona-ter vars främsta egenskap är att hämma benresorption genom minskad osteoklastaktivitet. Bisfosfonater används för be-handling av tillstånd där ökad benresorption ingår i sjuk-domsbilden såsom i strålbenshälta och ossös spatt. Effekt och säkerhet vid behandling av olika tillstånd hos häst med tiludronat har undersökts i kliniska studier, men antalet studier är begränsade, och få kliniskt relevanta effekter har visats.

Kliniska tillstånd för vilka medicinsk behandling är indiceradI litteraturen har strålbenshälta och ossös spatt angetts som indikationer. Strålbenshälta är dock ett komplext sjukdoms-syndrom och är en samlingsdiagnos för ett stort antal till-stånd med varierande patogenes där ett flertal har sitt ur-sprung i mjukdelsvävnader. I de publicerade kliniska studierna har strålbenshälta inte differentierats med avseende på vilken struktur som varit påverkad och det är därför inte klarlagt vilken kategori av skador som eventuellt svarar på behandling med tiludronat. I de studier där effekten vid behandling av ossös spatt undersökts förbättrades behandlade hästar i samma grad som placebokontroller över tid.

Det vetenskapliga stödet för kliniskt relevant effekt av behandling med tiludronat intravenöst vid strålbenshälta och spatt är således mycket begränsat och behandling re-kommenderas endast i de fall av strålbenshälta där skador med ursprung i benvävnad diagnostiserats.

Det finns inget vetenskapligt stöd för intraartikulär ad-ministrering av tiludronat, varför sådan behandling inte re-kommenderas.

Vid andra sjukdomstillstånd med störd benmetabolism såsom skleros i tredje karpalbenet och sesamoidit skulle – med tanke på tiludronats farmakologiska egenskaper – behandling

kunna vara av värde. Behandling av sådana tillstånd rekom-menderas dock inte eftersom vetenskapligt stöd i form av kli-niska studier saknas.

BehandlingsstrategiTiludronat finns registrerat i andra europeiska länder för be-handling av ossös spatt och strålbenshälta och kan fås på licens i Sverige. Godkänd dosering är 0,1 mg/kg dagligen i tio dagar administrerat genom långsam intravenös injektion.

Administrering av den totala dosen (1mg/kg) vid ett be-handlingstillfälle, genom långsam intravenös infusion under 30–40 minuter finns beskrivet. Vid denna form av admini-strering har dock en hög andel av behandlade hästar uppvisat koliksymtom i samband med behandling trots analgesi med alfa-2-agonist varför daglig administrering i tio dagar är att föredra.

Säkerhet/biverkningarEftersom risken för biverkningar i form av koliksymtom är på-taglig skall hästen övervakas under och efter behandlingen. Tiludronat skall inte ges till hästar med nedsatt njurfunktion.

Dimetylsulfoxid (DMSO)Dimetylsulfoxid (DMSO) tycks ha antiinflammatoriska egenskaper framför allt genom att hämma de vita blodkrop-parnas aktivitet och genom att binda fria hydroxylradikaler. Den publicerade litteraturen ger en splittrad bild av substan-sens användbarhet vid behandling av ledinflammation hos häst, dels eftersom kliniska studier saknas, dels eftersom de experimentella studier av aseptisk artrit som genomförts i olika djurmodeller leder till olika slutsatser. De data som finns från häst antyder att DMSO minskar den cellulära in-flammationen vid experimentellt inducerad synovit, men också att celler i brosk och synovialmembran kan påverkas negativt. Det finns inget godkänt läkemedel i Sverige som innehåller DMSO vilket innebär att eventuell användning baseras på ex-temporeberedningar.

Kliniska tillstånd för vilka medicinsk behandling är indiceradDMSO har i experimentella studier visat sig ha bakteriehäm-mande egenskaper, öka permeabiliteten hos biologiska membran, minska antalet leukocyter samt neutralisera fria radikaler. Äldre publikationer anger med stöd av dessa iakt-tagelser att intraartikulärt DMSO kan vara av värde i kombi-nation med ledspolning och lokal samt allmän antibioti-kaadministrering vid behandling av septisk artrit.

Mot bakgrund av resultaten från de begränsade experi-mentella studier som genomförts och att kliniska studier saknas bedömer expertgruppen att det inte finns något veten-skapligt stöd för att behandla aseptisk artrit med DMSO.

Topikal behandling med DMSO som bärarsubstans i kom-bination med glukokortikoider är okontroversiell men numera finns andra ur användarsynpunkt mer ofarliga alternativ.


ny rekommendatIon

Säkerhet/biverkningarEftersom DMSO har visat sig ha mutagena effekter skall sä-kerheten för användaren beaktas vid behandling och över-flödig lösning hanteras på ett säkert sätt.

CalcitoninCalcitonin är ett endogent hormon som tillsammans med parathormon reglerar serumkoncentrationen av kalcium genom påverkan på benmetabolismen. Den huvudsakliga vekningsmekanismen är hämning av osteoklastaktiviteten. Effekten av calcitonin är därför snarlik den av bisfosfonater, och syftet med användning av calcitonin vid behandling av hälta hos häst torde vara detsamma som för tiludronat.

Det finns inget vetenskapligt stöd för behandling med calcitonin vid aseptisk artrit hos häst.

Fodertillskott och medicintekniska produkter Vid sidan av veterinärmedicinsk behandling med läkemedel förekommer även att fodertillskott, medicintekniska pro-dukter och olika ”gråzonspreparat” används vid behandling av aseptisk artrit hos häst.

FodertillskottFodertillskott skall vara registrerade och listade hos Jord-bruksverket (SJV). Eftersom fodertillskott inte är läkemedel får inte några påståenden om att de förebygger eller botar sjukdom göras för dessa (se inledande stycke i behandlings-rekommendationen). Enligt nyare EU-direktiv regleras lä-kemedel i kategorierna läkemedel, naturläkemedel, växtba-serade läkemedel och traditionellt växtbaserade läkemedel. För närvarande finns inga växtbaserade läkemedel eller na-turläkemedel registrerade för djur och kategorin traditionellt växtbaserade läkemedel är inte reglerad på djursidan. Tidi-gare fanns ett par naturmedel respektive naturläkemedel re-gistrerade för häst, men dessa har omregistrerats till foder-tillskott. För en del av de ingående substanserna har effekt demonstrerats i in vitro-studier eller genom erfarenhet från människa eller andra djurslag. Kontrollerade kliniska studier av god kvalitet på häst saknas dock i de flesta fall.

Glukosamin, kondroitinsulfat och hyaluronsyra är exem-pel på substanser som ingår i fodertillskott vilka används vid ledproblem på häst och där det föreligger viss dokumenta-tion från kliniska och in vitro-studier att de skulle kunna stödja ledfunktionen hos häst.

Exempel på andra substanser som ingår i fodertillskott och som har en viss dokumentation till stöd för antiinflam-matoriska eller ledstödjande effekt från andra djurslag och in vitro-studier, men där det saknas kontrollerade kliniska stu-dier på häst är: djävulsklo (Harpagophytum procumbens), gurkmeja (Curcuma longa, curcumin), extrakt från avokado och sojaböna (ASU), extrakt från grönläppad mussla (Pema canaliculus) och nyponpulver (Rosa canina).

Medicintekniska produkterI enlighet med vad som tidigare angetts i denna rekommen-dation kan medicinteknisk utrustning användas till djur men de får inte marknadsföras med påståenden om att de förebygger eller botar sjukdom (se inledande stycke i be-handlingsrekommendationen). En medicinteknisk produkt som under senare år fått utbredd veterinär användning är ett system för anrikning av IL-1 receptorantagonist-protein i serum (IRAP) vilket ger upphov till autologt konditionerat serum (ACS). Det finns endast två publicerade studier där effekten av IRAP undersökts i en försöksmodell av aseptisk artrit hos häst. Det finns inga publicerade kontrollerade kli-niska studier utförda på häst.

Förutom IRAP finns följande exempel på medicintek-niska produkter som används i behandlingen av aseptisk ar-trit hos häst: hyaluronsyra för intraartikulärt bruk, hyalu-ronsyra + kondroitinsulfat + glukosamin för intravenöst eller intraartikulärt bruk (Polyglycan; marknadsförs i USA som veterinär medicinteknisk produkt för postoperativ ledskölj-ning). Hyaluronsyra förekommer således både som godkänt veterinärmedicinskt (och humanmedicinskt) läkemedel och som medicinteknisk produkt (avsedd för användning på människa). De senare har inte utvärderats av Läkemedelsver-ket vad gäller effekt och säkerhet vid användning på djur.

BehandlingsrekommendationBehandling med ovan nämnda fodertillskott kan för närvarande inte rekommenderas på grund av bristande vetenskaplig dokumentation avseende effekt och säker-het på häst (se även under rubriken Hyaluronsyra).

De positiva resultat som rapporterats i en experimen-tell studie och i fallbeskrivningar från olika kliniker vid användning av IRAP behöver verifieras genom kontrol-lerade kliniska studier. Den farmakologiska effekten be-höver klarläggas, de aktiva substanserna i den färdiga beredningen karakteriseras och eventuell reproducerbar-het fastställas. På grund av dessa brister kan behandling med IRAP inte rekommenderas.

Det finns veterinärmedicinska läkemedel innehål-lande hyaluronsyra på den svenska marknaden avsedda att användas vid aseptisk artrit. Eftersom de medicin-tekniska produkter i injektionsform innehållande hy-aluronsyra som finns tillgängliga på marknaden är av-sedda att användas till människa och inte har utvärderats avseende effekt och säkerhet vid användning på häst rekommenderas i första hand användning av veterinär-medicinska läkemedel.

Leg vet* Susann AdehedSveriges lantbruksuniversitet (SLU)Institutionen för kliniska vetenskaperBox 7054750 07 Uppsala

Leg vet* Maria ConradssonATGHästklinikerna ABBölevägen 92904 34 Umeå

Leg vet* Lars-Göran Dahl ATGHästklinikerna ABTravbanan831 48 Östersund

Professor Stina EkmanSveriges lantbruksuniversitet (SLU)Institutionen för biomedicin och veterinär folkhälsovetenskapPatologiBox 7028750 07 Uppsala

Docent Nils FelteliusLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Med dr Lennart ForslundLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Assistent Malika HadratiLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

VMD Frida Hasslung WikströmLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

DVM, MS Laura HirvinenRegionhästsjukhuset StrömsholmDjursjukhusvägen 11734 94 Strömsholm

Docent Henrik HolstLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Docent Fredrik HulténLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Docent Carina Ingvast-LarssonSveriges lantbruksuniversitet (SLU)Institutionen för biomedicin och veterinär folkhälsovetenskapAvdelningen för farmakologi och toxikologiBox 7028750 07 Uppsala

Leg vet* Bengt JohanssonHallands Djursjukhus Björkgatan 19310 50 Slöinge

VMD Peter KallingsStiftelsen Svensk HästforskningHästsportens Hus161 89 Stockholm

Leg vet* Charlie LindbergAgria DjurförsäkringBox 70306107 23 Stockholm

VMD Karl LjungvallMälaren hästklinikHälgesta 1193 91 Sigtuna

Leg vet* Matts Olof NordHälsinglands Djurklinik ABSkördevägen 1824 34 Hudiksvall

Docent* Görel NymanSveriges lantbruksuniversitet (SLU)Institutionen för husdjurens miljö och hälsaBox 234532 23 Skara

Docent Birgit RanheimNorges veterinärhögskolaP.O.Box 8146 Dep No-0033 Oslo


ny rekommendatIon

DeltagarlistaEn sammanställning av deltagarnas jävsförhållanden finns publicerad på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se


ny rekommendatIon

VMD*# Bengt RonéusMälaren HästklinikHälgesta 1193 91 Sigtuna

VMD* Nils RonéusHästsjukhuset SolvallaBox 20501161 02 Bromma

Docent* Karin Roethlisberger HolmSveriges lantbruksuniversitet (SLU)Universitetsdjursjukhuset/Institutionen för kliniska vetenskaperBox 7070750 07 Uppsala

Leg vet* Göran RydénStenestads Hästklinik ABNorrevång GårdStenestad 2505260 23 Kågeröd

Leg vet* Lena SöderbergATGHästklinikerna ABKalmartravet394 70 Kalmar

Leg vet* Roland WernerATGHästklinikerna ABBox 123532 22 Skara

Leg vet* Ove WattleSveriges lantbruksuniversitet (SLU)Institutionen för kliniska vetenskaperBox 7054750 07 Uppsala

Leg vet* Flemming WinbergRegiondjursjukhuset HelsingborgBox 22097250 23 Helsingborg

* Specialistkompetens i sjukdomar hos häst enligt SJVs författning SJVFS 2001:3.# Diplomate ECVS.

Introduktion Aseptisk artrit eller osteoartrit (OA) definieras som en pa-tologisk imbalans mellan nedbrytande och uppbyggande processer i leden (1, 2). Detta inkluderar alla vävnadskom-ponenter i en led såsom ledbrosk, subkondralt ben, ledkap-sel och ledvätska. Equin OA eller ”posttraumatisk artrit” är en progressiv patologisk process som uppstår efter hög eller frekvent upprepad belastning till leden (3). De morfo-logiska förändringarna som ses vid equin OA är en degene-ration och förlust av ledbrosk, subkondral benskleros med mikrofrakturer och aseptisk synovit (4). Vid vävnadsskada förekommer alltid inflammation. När det gäller OA disku-teras ofta om inflammationen är sekundär eller primär till skadan (5).

LedbrosketAll bindväv består av ett fåtal mesenkymala celler som omges av rikligt med extracellluärt matrix (ECM). Matrixsamman-sättning ger brosket dess unika egenskap med hög elasticitet och draghållfasthet. Större proteoglykaner (aggrekan) med hög förekomst av negativt laddade sulfatgrupper ger elasti-citet och kollagen II fibriller ger draghållfasthet (6). Till den unika sammansättningen av matrix bidrar också flera mindre molekyler såsom COMP, biglykan, fibromodulin, decorin, collagen typ VI, IX, X, fibronektin, med flera.

Ledbrosket kan indelas i flera zoner med relation till led-ytan – ytlig, mellan, djup och förkalkad zon. Dessa zoner uppvisar olika matrixkomposition och även olika orientering avseende strukturproteiner såsom proteoglykan och kolla-gen II fibriller (7).

De tidigaste skadorna i ledbrosket karakteriseras av pro-teoglykanförlust, samt ändrad orientering av kolagenfibriller i den ytliga zonen (8). Vid fortsatt degeneration uppträder också nedbrytning av kollagenfibriller (9). När ledbrosket utsätts för belastning påverkar detta kondrocyterna via me-kanisk och osmotisk ”stress” (10). Det anses att kondrocyter liksom osteocyter/osteoblaster har mekanosensorer och osmosensorer som läser av omgivningen och därmed indu-

cerar förändring i broskmetabolismen. Flera sensorer såsom jonkanaler, sulfattransport, och integriner har identifierats hos kondrocyter (5). Vid en mekanisk belastning ökar kondrocyterna produktionen av inflammatoriska cytokiner och matrixdegraderande proteaser (MMPs). De katabola processerna vid OA hos häst, aktiveras framför allt via in-flammatoriska cytokiner (IL-1, IL-18 och TNFα) där IL-1ß är den viktigaste (11, 12).

Broskdegeneration orsakas av olika enzymer, som bryter ner proteoglykaner (aggrekanaser) och kollagen (kollagena-ser), såsom MMP (matrix metalloproteinas)-1 (kollagenas-1), MMP-2 (gelatinas-A), MMP-3 (stromelysin-1), MMP-8 (kol-lagenas-2), MMP-9 (gelatinas-B) och MMP-13 (kollagenas-3), den mest effektiva vad gäller nedbrytning av kollagen typ II (13). ADAMTS (a disintegrin and metalloprotease with th-rombospondin motifs) 4 och 5 (aggrekanas 1 och 2) har påvisats vid OA (14).

Balansen mellan aktiva och inaktiva enzymer kontrolleras via olika inhibitorer som uppregleras via TGF-ß (transfor-ming growth factor), där TIMP (tissue inhibitor of metal-loproteinase) och plasminogen activator (PA) inhibitor-1 är de viktigaste.

Förutom nedbrytning ses också försämrad anabol kapa-citetet hos kondrocyterna.

Exempel på faktorer som däremot kan stimulera en anabol process i ledbrosket är TGF-ß, IGF-1 (insulin growth factor), FGF (fibroblast growth faktor), och BMPs (bone morphogenic proteins). Balansen i mängd och sam-verkan mellan katabola cytokiner och anabola tillväxtfak-torer i brosket är viktig för en normal homeostas utan broskförlust.

Subkondrala benet Det subkondrala benet inkluderar kortikala benplattan och underliggande trabekulära ben med benmärg. Övergången från benplatta till ledbrosk sker via en zon med förkalkat brosk, där ”tidemark” är en gräns mellan oförkalkat brosk och förkalkat brosk. Vid OA ses en skleros av benvävnaden,


BakGrundsdokumentatIon

Den aseptiska artritens patofysiologiStina Ekman

Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript.Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet.

Medicinsk ledbehandling vid aseptisk/traumatisk artrit hos häst– bakgrundsdokumentation



mikrofrakturer, vaskularisering samt dubblering av ”tidemark” med tunnare oförkalkat ledbrosk som följd samt osteofyter och bencystor. Det är inte helt klarlagt om benskleros utvecklas före, i samband med eller efter broskdegeneration vid OA (15). Vid spatt (tarsal OA) finns däremot indikationer på en tidig broskdegeneration före radiologisk benskleros (16). Perifera och centrala osteofyter samt dubblering av ”tidemark”, ses som resultat av en aktivering av den enkondrala benbildningen via kondrocytens differentiering till en hypertrofisk cell (17). Men osteoblaster och osteoklaster, som är ansvariga för ben-modelleringen, har också stor del i de strukturella benföränd-ringarna som ses vid OA. Osteoblaster uttrycker mekanosen-sorer som aktiveras på samma sätt som broskcellens sensorer. Det är visat att kompression ökar osteoblastens produktion av IL-6, PGE2 och MMP-3, men minskar syntes av osteoprote-gerin (OPG) och 15-hydroxyprotaglandin-deshydrogenase. Det är också visat in vitro, att IL-6 från osteoblaster i sklero-tiskt ben nedreglerar aggrekan-expression, och uppreglerar MMP-expression hos kondrocyter, vilket talar för att faktorer syntetiserade lokalt av benceller vid OA påverkar överliggande ledbrosk (15).

Studier har också visat att vissa osteoblaster vid OA ändrar fenotyp och är resistenta mot parathyreoideahormon (PTH)-stimulering, vilket till viss del kan förklara sklerosutvecklingen. Det har också föreslagits att dessa fenotypiskt annorlunda cel-ler (OA-osteoblaster) kanske syntetiserar mer alkaliskt fosfatas (AP), osteocalcin, osteopontin, IL-6, IL-8, TRG-ß, Insulin Growth Factor-1 (IGF-1), urokinase plasminogen aktivator (uPA) och PGE2. Av dessa anses framför allt ackumuleringen av IGF-1 lokalt vara en viktig orsak till benskleros (18).

LedkapselnLedkapseln består av ett inre tunt skikt utlinjerat av typ A-, typ B- och typ C-celler samt ett yttre fibröst skikt. A-cellerna har fagocytoskapacitet och syntetiserar hyaluronsyra, B-cellen är av fibroblastkaraktär och C-cellen har klassats som ”interme-diär”. Degenerativa produkter från ledbrosket anses initiera en inflammation i ledkapseln, men studier har också visat att sy-novit, med hypertrofi och hyperplasi av synoviocyter, infiltra-tion av lymfocyter och makrofager samt ökad vaskularisering även ses vid tidig OA (19). Cellerna i det inflammerade synovi-almembranet producerar olika inflammationscytokiner såsom IL-1α och IL-ß samt TNF-α under olika stadier av OA-processen (20).

Inflammation vid aseptisk artritInflammatoriska cytokiner såsom IL-1ß och TNFα, medierar flera biokemiska vägar i OA-processen. Dessa cytokiner stimu-lerar kondrocyter att producera chemokiner, kväveoxid (NO) och eicosanoider (prostaglandin och leukotrener). Den kata-bola processen i ledbrosket, stimuleras via ökad proteasaktive-ring, minskad matrixsyntes samt ökad apoptos. En ökad pro-duktion av inflammatoriska cytokiner såsom IL-1ß och TNFα har visats vid OA (21). Dessa cytokiner produceras av led-broskets kondrocyter och synovialmembranets celler (22), och förekommer först som prekursorer intracellulärt. De aktiveras via klyvning av bland annat kaspasenzymer och frisätts extra-cellulärt. Cytokinerna påverkar cellerna både autokrint och parakrint, och ger också produktion av andra inflammations-cytokiner såsom IL-8 (en chemokinas), IL-6, NO och pro-staglandin E2.

IL-1ß och TNFα verkar inflammatoriskt via aktivering av transkript nuclear factor-κB. Detta ger en ökad syntes av IL-1ß och TNFα samt inducible nitric oxide synthase (iNOS) och COX-2, med påföljande autokatalytisk process (5).

OA brosk uttrycker COX-2 som konverterar cellmembranets arakidonsyra (AA) att producera prostaglandin och leukotren. Prostaglandin E2 hämmar proteoglykansyntes och ger också en uppreglering av ADAMTS-5 och MMP-13, med nedbryt-ning av aggrekan och kollagen typ II som följd (23).

Vid mekanisk stress ändrar kondrocyterna fenotyp till hy-pertrofiska celler, med ökad produktion av kollagen X och al-kaliskt fosfatas. Transkriptionsaktivator Runx2 (runt-related transcription factor 2) uppregleras vid mekanisk stress och detta inducerar den hypertrofiska fenotypen av kondrocyten, med följande MMP-13-produktion, apoptos och enkondral benbildning (17). In vitro, dynamisk kompression av ledbrosk från gris visade en koppling mellan belastning och inflamma-tion via en ökning av kväveoxid (NO) (24). Vid IL-1ß- och LPS- (lipopolysackarid) stimulering av equint ledbrosk påvisa-des också en produktion av NO (25).

Sammanfattningsvis är det visat att den aseptiska artriten innefattar alla strukturerna i leden såsom ledbrosk, subkondralt ben och ledkapsel. Artriten är resultatet av skeenden som för-stör den normala balansen mellan nedbrytning och uppbygg-nad i ledens strukturer. Det finns också klara data för att en koppling mellan belastning, inflammation och nedbrytande processer föreligger. Den viktigaste inflammationsmediatorn vid equine OA anges till IL-1ß, men den inflammatoriska kaskaden innefattar flera faktorer klart kopplade till mekano-sensorer både i brosk och benceller. Den aseptiska artriten kännetecknas av morfologiska, biokemiska, molekylära och biomekaniska förändringar i både celler och extracellulär ma-trix som leder till uppmjukning, fibrillering, ulceration med förlust av ledbrosk och blottläggning av underliggande ben, samt benskleros, osteofyter och subkondrala cystor.



Figur 1. Schematiska skisser som visar (a) tidig och (b) sen aseptisk artrit. Skisserna är gjorda av VMD Bjørnar Ytrehus, Oslo.

a)

b)

IL-1 TNF-α

MMP ADAMTS

MMP ADAMTS

COX -2 PGE2 INOS

NO

IGF-1IGF-1

IGF-1

IL-6

MMP ADAM-TS

TIMP PA-inhibitor

BelastningIL-1

TNF-α

IL-1ra, sTNR-R IL-4, IL-11, IL-10,

IL-13,IGF-1 TGF-β

IL-1 TNF-α

MMP ADAMTS

COX -2 PGE2 INOS

NOMMP

ADAMTS

PGE2

MMP ADAM-TS

TIMP PA-inhibitor

BelastningIL-1

TNF-α

IL-1ra, sTNR-R IL-4, IL-11, IL-10, IL-13, IGF-1 TGF-β



ReferenserPoole AR, Guilak F, Abramson SB. ”Etiopathogenesis of osteo-1. arthritis”. In Osteoarthritis, 4th ed. Moskowitz RW, Altman RD, Hochberg MC, et al. (eds) Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia. 2007;pp:27–49.Creamer P, Hochberg MC. Osteoarthrits. Lancet 1997;350:503–9.2. Pool RR. Pathologic manifestaions of joint disease in the athletic 3. horse. In: Joint disease in the Horse, 1st ed. McIlwraith CW, Trotter GW. (eds.) WB Saunders, Company, Philadelphia 1996;pp:87–104.Palmer JL, Bertrone AL. Joint structure, biochemistry and biochemi-4. cal disequilibrium in synovitis and equine joint disease. Eqiune Vet J 1994;26:263–77.Abramson SB, Attur M. Review: Developments in scientific under-5. standing of osteoarthritis. Arthritis Research & Therapy 2009;11:1–9.Kielty CM, Grant ME. The collagen family: Structure, assembly and 6. organization in the extracellular matrix. In: Connective Tissue and Heritable Disorders molecular, genetic and medical aspects. 2nd ed.Royce PM. Steinman B (eds). Wiley Liss Inc New York 2002;pp:159–223.Klein TJ, Chaudrhry M, Bae WC, et al. Depth-dependent biomecha-7. nical and biochemical properties of fetal, newborn, and tissue-enine-ered articular cartilage. J of Biomech 2007;40:182–90.Saarakkala S, Julkunen P, Kiviranta P, et al. Depth-wise progression of 8. osteoarthritis in human articular cartilage: investigation of composi-tion, structure and biomechanics. Osteoarthtirs and Cartilage 2010;18:73–81.Huebner JL, Williams JM, Deberg M, et al. Collagen fibril disruption 9. occurs early in primary guinea pig knee osteoarthritis. 2009;18:397–405.Guilak FG, Fermor B, Keefe FJ, et al. The role of biomechanics and 10. inflammation in cartilage injury and repair. Clin Orthop Rel Res 2004;423:17–26.Trumble TN, Trotter GW, Thom Oxford JR, et al. Synovial fluid 11. concentrations and matrix metalloproteinase and cytokine expression in naturally occurring joint disease in horses. AJVR 2001;62:1467–77.Weaver RE, Sharif M, Livingston LA, et al. Microscopic change in 12. macroscopically normal equine cartilage from osteoarthritis joints. Connective Tissue Research 2006;47:92–101.

Piecha D, Weik J, Kheil H, et al. Novel seslctive MMP-13 inhibitors 13. reduce collagen degradation in bovine and human osteoarthritis car-tilage explants. Inflamm Res 2009;DOI 10.1007/s00011-009-0112-9.Huang K, Wu LD. Aggrecanase and aggrecan degradation in osteo-14. arthritis: a review. J Int Med res 2008;36:1149–60.Henrotin Y, Pesesse L, Sanchez C. Subchondral bone in osteoarthritis 15. physiopathology: State-of-the art and perspectives. Bio-Med Materials and Engineering 2009;19:311–16.Björnisdottir S, Ekman S, Eksell P, et al. High detail radiography and 16. histology of the central intertarsal joint of young Icelandic horses age 6 months to 6 years. Eq Vet J 2004;36:5–11. Kawaguchi H. Endochondral ossification signals in cartilage degrada-17. tion during osteoarthritis progression in experimental mouse models. Mol Cells 2008;25:1–6.Sanchez C, Deberg MA, Bellahcene A, et al. Phenotypic characteriza-18. tion of osteoblasts from the sclerotic zones of osteoarthritic sub-chondral bone. Arhtritis Rheum 2008;58:442–55.Rollin R, Marco F, Jover JA, et al. Early lymphocyte activation in the 19. synovial microenvironment in patients with osteoarthritis: compari-son with rheumatoid arthritis and healthy controls. Rheumatol Int 2008;28:757–64.Smith MD, Triantafillou S, Parker A, et al. Synovial membrane in-20. flammation and cytokine production in patients with early osteo-arthritis. J Rheumatol 1997;24:365–71.Goldring SR, Goldring MB. The role of cytokine in cartilage matrix 21. degeneration in osteoarthritis. Clin Orthop Rel Res 2004;27–36.Sutton S, Clutterbuck A, Harris P, et al. Review. The contribution of 22. the synovium, synovial derived inflammatory cytokines and neuro-peptides to the pathogenesis of osteoarhtiris. The Vet J 2009;179:10–24.Attur M, Al-Mussawir HE, Patel J, et al. Protstaglandin E2 exerts 23. catabolic effects in osteoarthritis cartilage: evidence for signaling via the EP4 receptor. J Immunol 2008;181:5082–88.Fermor B, Haribabu B, Weinberg B, et al. Mechanical stress and nitric 24. oxide influence leukotriene production in cartilage. Biochem Biophy-sical Res Com 2001;285:806–10.Frean SP, Bryant CE, Fröling IL, et al. Nitric oxide production by 25. equine articular cells in vitro. Equine Vet J 1977;29:98–102.

Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2010 finns på

www.lakemedelsverket.se



Behandling med hyaluronsyre ved aseptisk artritt hos hest Nils Ivar Dolvik

Introduksjon Hyaluronsyre er et polysakkarid som er bygget opp av en disakkaridstruktur bestående av monosakkaridene D-Glu-koronsyre og N-Acetyl-D-glukosamin kjedet sammen med glykosidbindinger. Hyaluronsyre består således av 10–12 tusen disakkaridenheter i kjede (1,2). Den er en naturlig bestanddel av bindevevet hos alle pattedyr og den kjemiske strukturen er lik hos alle arter. Hyaluronsyre finnes naturlig både i leddbrusk og i leddvæske. Den blir syntetisert av både synovialceller og chondrocytter. I leddbrusken går hyalu-ronsyren inn som en viktig komponent i ekstracellulærma-trix, og danner sammen med aggrecan og type II collagen den unike strukturen i hyalin brusk. Aggrecan og de andre hovedkomponentene i bruskmatriks gjør leddbrusken elas-tisk og støtabsorberende. I leddvæsken bidrar hyaluronsyre til viskoelastisitet. Grad av viskoelastisitet avhenger av hyalu-ronsyrens konsentrasjonen og molekylvekt (3,4).

Molekylvekten av naturlig forekommende hyaluronsyre varierer. Studier på menneske og dyr har vist at molekylvek-ten av hyaluronsyre i leddvæske er mellom 2 og 6 millioner dalton (Da) (5). Konsentrasjonen av hyaluronsyre i ledd-væske varierer mellom arter og i de forskjellige ledd hos det enkelte dyr. Vanligvis sees høyere konsentrasjon i mindre ledd. Ved nedbrytning føres hyaluronsyren med lymfen over i sirkulasjonene og blir raskt tatt opp i leveren (2,6). Den degraderes også lokalt i vevet i leddet, men ikke i selve ledd-væsken (7).

Leddsjukdom slik som aseptisk artritt eller osteoartritt (OA) kjennetegnes av økt nedbryting av proteoglykaner og etter hvert av collagen. Endringer i molekylvekt og konsen-trasjon av hyaluronsyre i ledd med varierende patologisk status har vært beskrevet, men disse er ikke entydige. Gene-relt kan likevel sies at både hyaluronsyrens konsentrasjon og molekylvekt reduseres i ledd med patologiske forandringer (8).

Ved OA utvikles etter hvert degenerative forandinger i alle leddets komponenter. All behandlig går ut på å redusere betennelsesprosessen, bryte betennelseskaskaden i leddet, hindre brusknedbrytning og redusere smerte. Hyaluronsyre er et av flere medikamenter som over mange år har vært brukt til slik behandling. Medikamentet ble først nyttet in-traartikulært, siden også intravenøst og per os.

Eksogent natrium hyaluronat (NH) – mulige virkningsmekanismerSelve virkningsmekanismen til eksogent hyaluronat er ikke fullstendig klarlagt.

Det er vist at eksogent NH aktiverer celler via spesifikke cellereseptorer, der den primære cellereseptoren kalles CD44

(9). Samspillet mellom naturlig forekommende hyaluron-syre og CD44 er viktig i chondrogenese og utvikling av matriks (10). Det er videre vist at det finnes forskjellige for-mer av det spesifikke enzymet hyaluronidase, som bryter ned hyaluronsyre (11). Hyaluronan syntase kontrollerer syntesen av hyaluronsyre (12). Den enzymatiske aktiviteten til hyaluronidase kan også hindres av spesifikke hyaluroni-dasehemmere (13). Disse enzymene er med å regulere om-setningen av hyaluronsyre.

Halveringstiden til NH i ledd er kort. En studie viste at halveringstiden hos hest var cirka 9 timer i kodeleddet og 12–16 timer i forkneleddets midtre avdeling (14). Plasma-halveringstiden av eksogent NH er rapportert å være minut-ter på kanin (15), mens den hos hest er funnet å være 43 ± 29 minutter (16). Det er hypotisert at eksogent hyaluronat kan virke som en byggesten for endogen hyaluronsyre som er depolymerisert. En annen teori er at eksogent hyaluronat kan føre til øket endogen produksjon av hyaluronsyre i led-det. In vitro er det vist at hyaluronsyre fremmer proteogly-cansyntesen i chondrocytter (17).

Eksogent natriumhyaluronat har også betennelsesdem-pende egenskaper (18,19). I et nylig publisert studie vur-derte Santalego et al (2007) (18) effekten av NH på syno-viocytter eksponert for lipopolysakkarider (LPS). LPS er kjent for å indusere veldefinerte inflamatoriske prosesser og indusere endringer i genekspressjone i andre typer celler fra ledd både in vitro og in vivo. Cellekulturer av fibroblastlik-nende synovialceller fra haseledd hos hest ble eksponert for LPS. Ekspresjonene av inflammatoriske produkter som prostaglandin E2 (PGE2), interleukin 6 (IL-6) og matriks metalloproteinase 3 (MMP3) ble undersøkt. Det ble brukt fire ensartede celleculturer. Tre av fire cellekulturer ble tilsatt LPS. To av tre cellekulturer med LPS ble også tilsatt hen-holdsvis. lavmolekylært NH (5–7,5 × 105 Da) og høymole-kylært NH (3 × 106 Da). Resultatet viste at mengden av de inflammatoriske produktene PGE2, IL-6 og MMP3, økte over tusen ganger i cellekulturer tilsatt LPS sammenliknet med cellekulturen uten LPS (p < 0,05). I de to cellekultu-rene som også var tilsatt hyaluronsyre, var økningen signifi-kant mindre (p < 0,05) enn i cellekulturen som kun var tilsatt LPS. Det var ikke forskjell mellom cellekulturer tilsatt lav og høymolekylær NH (Tabell I). Studien viste også signifikant forskjellig genekspresjon i cellekulturer tilsatt LPS alene og cellekulturer tilsatt både LPS og hyaluronsyre. For eksempel var genene til IL-6 og MMP3 signifikant mindre uttrykt i cellekulturene tilsatt hyaluronsyre. Dette forsøket indikerer at NH har antiinflamatoriske egenskaper i alle fall in vitro. Imidlertid var det ikke forskjeller i effekten til høymolekylær og lavmolekylær NH i dette forsøket.

Når det gjelder molekylvekten til eksogent natriumhyalu-ronat (NH), har det blitt hevdet at den må overstige 1 × 106 Da for optimal klinisk og chondroprotektiv effekt. Dette er ikke entydig i litteraturen (18,20,21). I en studie av hunder der en kuttet det craniale crusiataligamentet, ble det vist at inflammasjonsprosessen ble mindre hos hunder som fikk lavmolekylært NH (0,84 × 106 Da), enn hos hunder som fikk høymolekylært NH (2,3 × 106 Da). En mente dette skyldtes at NH med lav molekylvekt hadde bedre pene-trasjonsevne i synovialmembranen (22). Foreløpig er det ikke klart hvilken betydning molekylvekten har for virk-ningen av eksogent NH.

Kliniske virkningerIntraartikulære injeksjoner av hyaluronat på mennesker med osteoartritt lindrer smerte og øker leddets bevegelighet (23,24). Undersøkelser på hest viser og klinisk erfaring til-sier, at det kan finnes liknede effekter på hest (25). Det har vært vist på rotte at hyaluronat har analgetiske egenskaper, dette via redusert sensitivitet i nerveender i leddet (26,27).

Det oppstår motstand i ett ledd under bevegelse. I et forsøk utført i carpus hos katt, utgjorde friksjonen i leddkap-selen 47 % av den totale motstanden, mens motstanden i leddbrusken var så liten at den ikke lot seg måle (28). Fibril-lering av brusken ved OA øker friksjonen i leddet. Hyaluron-syre er på grunn av sin høye viskoelastisitet med på å redu-sere denne friksjonen.

I humanmedisinen har NH vært brukt for å ”smøre led-dene” hos personer med alvorlig osteoartrose i kneleddene. Medikamentene som nyttes, klassifiseres som medisinsk teknisk utstyr (”medical device”). Ved bruk av slike prepara-ter stilles ingen krav til helende effekt, bare at de skal øke viskoelastisiteten i leddvæsken. I humanmedisinen nyttes NH hyppigere enn det vi har sett i veterinærmedisinen, ofte gis 6–10 ukentlige injeksjoner. Humant brukte NH-medi-kamenter er fremstilt ved fermentering. For å få økt viskoe-lastisitet og bedre effekt, har en framstillet NH med kryss-forbindelser, såkalte hylaner. I hylaner er NH molekylenes kjedestruktur omdannet til et slags nettverk. G-F20 (Syn-visk) er et hylan framstilt for bruk i kneledd hos mennesker. Effekten av slik behandling synes å være varierende. I noen undersøkelser oppgis imidlertid at behandlingen har like god effekt som daglig inntak av ikke-steroide antiinflamato-riske legemidler, dog uten sistnevnte medikamenters nega-tive bieffekter (29,30). Liknende effekt er ikke vist ved hylan behandling på hest (31).

Som konklusjon kan man hevde at eksogent NH kan sti-

mulere til endogen produksjon av hyaluronsyre, kan virke betennelsesdempende og analgetisk, og kan øke leddvæskens viskoelastisitet. Den egentlige in vivo virkningen må likevel regnes som ikke fullstendig klarlagt.

Kliniske forsøk med hyaluronsyre Det finnes mye litteratur som viser positive effekter ved in-traartikulær bruk på hest (32–40). Mange av publikasjonene har vært subjektive, og mangler en definisjon av kriterier for vellykket behandling. Enkelte studier kommenteres nærmere her.

Den første studien av NH gitt intraartikulært til hest, sammenliknet NH og metylprednisolonacetat (MPA). Konklusjonen var at kombinert behandling med NH og MPA var bedre fordi det gav en lengre virkning enn gluko-kortikoider alene (38). Den første rapporten om bruk av NH alene, ble publisert av Åsheim og Lindblad i 1976. De behandlet 45 løpshester med traumatisk artritt i 54 ledd. Alle hestene hadde vært behandlet tidligere. Trettiåtte av de 45 hestene holdt seg haltfrie i ett år, og 32 kom tilbake til start (39).

I en dobbelblind placebokontrollert studie av 77 unge (3–4 år) varmblodstravere med aseptisk artritt, fikk hestene enten polysulfaterte glycosaminoglycaner (PSGAG) (250 mg × 1–4 behandlinger), NH (20 mg × 1–2 behandlinger) eller fysiologisk saltvann (2 mL × 1–4 behandlinger) intra-artikulært i ett eller flere ledd (40). Etter tre uker var det en signifikant forbedring i kliniske parametre (halthet, ømhet, leddfylning) for gruppene som fikk medikamenter sammen-liknet med placebogruppen. Diagnosen aseptisk artritt var bedømt ut fra kliniske symptomer og anestesi av affiserte ledd. Hestene skulle ikke ha røntgenologiske forandringer.

Flere studier har sett på effekten av NH i ledd ved indusert osteoartritt. Tilbake i 1981 ble effekten av ulike doser av hyaluronsyre vurdert i et eksperimentelt studie på hest (41). En dose på minimum 20 mg per ledd resulterte i forbedring i halthet vurdert ved bruk av force plate.

Senest i 2009 publiserte Frisbie, et al. et studie på ekspe-rimentelt indusert osteoartritt i carpus på 24 hester. Dette ble gjort ved å lage et fragmet på Os carpi radiale. Fragmen-tet ble lagt igjen i leddet, med feste til leddkapselen. Etter 15 dager på boks, ble hestene kjørt på tredemølle 5 dager i uka. Hestene ble delt i 3 grupper. En gruppe på 8 hester fikk 20 mg NH og 125 mg amikacin intraartikulært. Neste gruppe fikk 250 mg PSGAG og 125 mg amikacin. Den siste grup-pen (kontrollhestene) fikk 2 mL fysiologisk saltvann og 125



Tabell I. LPS = lipopolysakkarider. Tallene henter fra: Santangelo KS, Johnson AL, Ruppert AS, Bertone AL. Effects of hyaluronan treatment on lipopolysaccharide-challenged fibroblast-like synovial cells. Arthritis Res Ther 2007;9(1):R1. Publisert av BioMed Central Ltd.

Grupper (Cellekulturer) Uten LPS Bare LPS LPS Lav HA LPS Høy HA

prostaglandin e2 (pg/mL) 15,43 ± 15,43 21 025 ± 6 828 2 998 ± 887 2 925 ± 1 669

IL-6 (pg/mL) 1,77 ± 1,74 41,33 ± 16,18 9,49 ± 3,53 6,79 ± 3,11

matriks metalloproteinase 3 (pg/mL) 2,60 ± 1,36 6,31 ± 0,26 2,96 ± 1,08 1,80 ± 0,90

mg amikacin intraartikulært. Det var ingen forskjell i grup-pene med hensyn på halthet. De som fikk PSGAG hadde mindre leddfylning enn de to andre gruppene. Det var signi-fikant mindre fibrillering av brusken i gruppen behandlet med NH. PSGAG gruppen var også bedre enn kontrollene, men dette var ikke signifikant (p 0,08). De behandlede led-dene hadde også lavere glykosaminsyntese enn ledd hos kontrollhestene. Konklusjonen på forsøket var at intraarti-kulær behandling med NH og PSGAG har en sjukdomsmo-difiserende effekt (42).

Effekten av hylan ble vurdert i en klinisk studie av eksperi-mentell halthet på hest (31). Halthet ble indusert ved injeks-jon med amphoterecin-B, et polyene antibiotikum brukt som modell for induksjon av reversibel akutt synovitt/artritt. Denne studien viste ingen effekt av hylan på halthetsgrad. Forfatterene kommenterte at modellen forårsaket alvorlig halthet, og at spekulerte i at dette kunne skjule en eventuell signifikant behandlings effekt (31).

En spørreundersøkelse fra 1996 blant 1 522 hesteprakti-kere viste at hyaluronsyre ble ansett å være mer effektiv for behandling av mild synovitt og kapsulitt, men ikke så effektiv ved alvorlig synovitt/kapsulitt eller i tilfeller av kronisk OA (8).

Ved intraartikulær behandling med NH har det vært rap-portert milde inflammasjoner etter behandling. Disse reaks-jonene har vært noe forskjellig avhengig av hvilket preparat som er nyttet. Det er rapportert om ett tilfelle hos hest der en alvorlig akutt betennelsesrespons i leddet ble sett 10 timer etter intraartikulær behandling med NH (43). Intraartikulær behandling med NH gir likevel ikke flere leddreaksjoner enn andre preparater, og må regnes som en sikker behandling men hensyn på uønskede reaksjoner.

Effekt av intravenøs behandling med NHBruken av intravenøs NH for behandling av leddsykdom er veldig vanlig i andre land (44). Det er imidlertid få kontrol-lerte studier som har sett på effekten av intravenøs NH.

En eksperimentell studie på hest undersøkte effekten av intravenøs NH i en karpal-fragment modell på OA som be-skrevet ovenfor. 12 hester fikk enten 40 mg NH eller fysiolo-gisk saltvann (placebo) intravenøst på dag 13, 20 og 27 etter operasjonen (45). 72 dager etter operasjonen var totalprotein og PGE2 signifikant lavere hos hester behandlet med NH enn hos hester behandlet med fysiologisk saltvann. Det var også redusert cellulær infiltrasjon i synovialmenbranen hos hester behandlet med NH. Subjektivt bedømt var de også mindre halte.

Den store molekylvekten til hyaluronsyre forhindrer at molekylet vil penetrere synovialmembranen fra sirkulasjonen. Det finnes imidlertid reseptorer for hyaluronsyre på mange ekstra-artikulære celler. Synovialmenbranen er vel vaskulari-sert hos hest. Det spekuleres derfor også i om intravenøs administrasjon gir en bedre eksponering av NH til synovial-membranen, enn intraartikulær administrasjon (45). Det virker som om bruken av intravenøs NH kan forventes å ha bedre effekt i tilfeller av akutt synovitt enn hos kasus med kronisk OA (44,46).

Profylaktisk bruk av intravenøs NH er også utbredt i en-kelte land (44).

McIlwraith og Frisbie (1998) testet hypotesen at iv NH gitt profylaktisk har en beskyttende effekt mot leddsykdom, i en prospektivt studie på 140 2-årige Quarter hester (løpshester). Hestene fikk enten 40 mg NH eller et tilsvarende volum med fysiologisk saltvann hver 2 uke i 9 måneder. Det ble ikke vist en signifikant effekt av behandlingen (47).

Effekt av peroral behandling med NHOgså peroral administrasjon av hyaluronsyre er beskrevet hos hest, og viser motstridende resultater. I en dobbelt-blindet studie fra 2007 fikk 24 av 48 hester som var operert for os-teochondrose i haseleddene 100 mg NH per os, daglig i 30 dager etter operasjonen. Den andre halvparten av hestene fikk placebo. Det var signifikant mindre fylling i leddene hos de hestene som fikk NH postoperativt (48).

Carmona, et al. (2009) har også vurdert effekten av oral NH (49). 11 unge hester med osteochondrose ble delt i 2 grupper hvorav 6 hester fikk 250 mg NH daglig i 60 dager, mens 5 hester fikk placebo. Leddvæske ble aspirert ved forsøkets start og slutt, og igjen 30 dager etter avslutning. Det var ingen signifikante forskjeller mellom gruppene med hensyn på leddfylling eller konsentrasjonen av hyaluronsyre, nitrogenoksid, eller prostaglandin E2 i leddvæsken (49).

I humanmedisinen nyttes NH, i motsetning til hos hest, på langt utviklede artroser for at pasentene skal få en bedre hver-dag med mindre smerte og større muligheter for bevegelse.

Krav til behandlingeffekt er større hos hest enn hos men-neske, i og med at medikamentet må hindre eller forsinke patologiske prosessene i ledd med milde former for os-teoartritt, slik at hesten fortsatt kan brukes som en sportshest. Hos hest virker hyaluronan å være mest effektiv for behand-ling av akutte synovitter og milde former for OA, og viser ofte liten effekt ved mer fremskreden eller kronisk sykdom.

Grunnet forskjellig indikasjoner for behandling, er det vanskelig å sammenlikne bruken av NH hos hest og men-nesker. Det man likevel kan lære av humanmedisinen, er at her brukes medikamentene med kortere intervaller (ukent-lig). Optimale resultater ved behandling med NH hos hest kan kreve hyppigere injeksjoner enn det som hittil har vært vanlig praksis.

Svært høymolekylære NH med kryssforbindelser (hylaner) foretrekkes ved behandling hos menneske. Slike preparater finnes i dag kun registrert som medisinsk teknisk utstyr, og grunnet forskjellig indikasjon er det usikkert om disse noe mer moderne preparatene vil være effektive hos hest. Det registreres likevel at preparatene blir brukt av veterinærer i Skandinavia.

Som konklusjon kan en si at NH som i snart 30 år har vært brukt til behandling av osteoartritt hos hest, både alene og sammen med andre medikamenter har funnet sin plass ved slik behandling. Selv om ikke alle virkningsmekanismene er godt kjent, er det holdepunkter for at medikamentet utsetter eller forlenger utviklingen av osteoartrose hos hest. Andre behandlinger enn den reint intra-arterielle kan imidlertid diskuteres.

Det finnes flere hyaluronsyre-preparater tilgjengelig i ve-terinærmedisinen, de markedsføres alle som natriumsaltet til hyaluronsyre. Disse har vært på markedet lenge og de er produsert på forskjellig måte. I Norge og Sverige er følgende



preparater tilgjengelige: Hylartil vet, Orion Pharma Animal Health, Hyonate vet, Bayer Animal Health, HY-50 Vet, Vet Medic. Det førstnevnte er framstillet av hanekam, de to sist-nevnte fra bakteriekulturer. Hylartil oppgir molekylvekten til å være mellom 3 og 6,9 × 106 Da, mens Hyonate oppgir den til 1,2–6 × 105 Da og Hy-50 Vet til 6,5–8 × 105 Da.

ReferanserBalazs EA, Denlinger JL. The role of hyaluronic acid in arthritis and its 1. therapeutic use. In: Peyron JG, Ed. Osteoarthritis in current clinical and fundamental problems. Paris; Ciba Geigy 1984;165–74. Balazs EA, Laurent TC. Nomenclature of hyaluronic acid. Biocisem J 2. 1986;235:903.Gibbs DA, Merrill EW, Smith KA. Rheology of hyaluronic acid. Biopo-3. hymers 1968;6:777–91.Hamerman D, Rojkind M, Sandson J. Protein bound ro hyaluronate: 4. Chemical and immunological stndies. FASEB J 1966;25:1040–5.Balazs EA, Watson D, Duff IF, et al. Hyaluronic acid in synovial fluid.1. 5. Molecular parameters of hyaluronic acid in normal and arthritic human synovial fluid. Arthritis Rheom 1967;10:357–76. Eriksson S, Fraser JRE, Laurent TC, et al. Endothelial cells are a site of 6. uptake and degradation of hyaluronic acid in the liver. Exp Cell Res 1983;144:223–8. Lanrent UBG, Fraser JR, Laurent-Engstrom A, et al. Catabolism nf 7. hyaluronan in the knee joint of the rabbit. Matrix 1992;12:130–6.Caron JP, Kaneene JB, Miller R. Results of a survey of equine practitio-8. ners on the use and perceived efficacy of polysulfated glycosaminoglycan. J Am Vet Med Assoc 1996;209(9):1564–8.Galley RH. The use of hyaluronic acid in the racehorse. Proc Am Assoc 9. Equine Pract 1986;32:657–61. Knudson CB. Hyaluronan and CD44: strategic players for cell-matrix 10. interactions during chondrogenesis and matrix assembly. Birth Defects Res C Embryo Today 2003;69(2):174–96. Review.Kreil G. Hyaluronidases-a group of neglected enzymes. Protein Sci 11. 1995;4(9):1666–9. Review.Spicer AP, Seldin MF, Olsen AS, et al. Chromosomal localization of the 12. human and mouse hyaluronan synthase genes. Genomics 1997;41(3):493–7.Mio K, Stern R. Inhibitors of the hyaluronidases. Matrix Biol 13. 2002;21(1):31–7. Review.Lindholm A, Ronéus B, Lindblad G, et al. Hyaluronan turnover in the 14. synovial fluid in metacarpophalangeal--and middle carpal joints in standardbred horses.Acta Vet Scand 1996;37(2):147–51.Gibbs DA, Merrill EW, Smith KA, et al. Rheology of hyaluronic acid. 15. Biopolymers 1968;6(6):777–91.Popot MA, Bonnaire Y, Guechot J, et al. Hyaluronan in horses: physio-16. logical production rate, plasman and synovial fluid concentrations in control conditions and following sodium hyaluronate administration. Equine Vet J 2004;36(6):482–7.Frean SP, Abraham LA, Lees P. In vitro stimulation of equine articular 17. cartilage proteoglycan synthesis by hyaluronan and carprofen. Res Vet Sci 1999;67(2):183–90.Santangelo KS, Johnson AL, Ruppert AS, et al. Effects of hyaluronan 18. treatment on lipopolysaccharide-challenged fibroblast-like synovial cells. Arthritis Res Ther 2007;9(1):R1.McIlwraith CW. Diseases of joints, tendons, ligaments, and related 19. structures. I: Adams’ Lameness in horses.. Ed: Stashak TS. Lippincott Williams & Wilkins. 5th ed. 2002;pp:459–644.Aviad AD, Houpt JB. The molecular weight of therapeutic hyaluronan 20. (sodium hyaluronate): how significant is it? J Rheumatol 1994;21(2):297–301. Review.Aviad AD, Arthur RM, Brenic VA, et al. Synacid vs. Hylartin V in 21. equine joint disease. J Equine Vet Sci 1988;8(2):112–6.Asari A, Miyauchi S, Matsuzaka S, et al. Molecular weight-dependent 22. effects of hyaluronate on the arthritic synovium. Arch Histol Cytol 1998;61(2):125–35.Peyron JG. Intraarticular hyaluronan injections in the treatment of os-23. teoarthritis: state-of-the-art review. J Rheumatol Suppl 1993;39:10–5.Dougados M, Nguyen M, Listrat V, et al. High molecular weight sodium 24. hyaluronate (hyalectin) in osteoarthritis of the knee: a 1 year placebo-controlled trial. Osteoarthritis Cartilage 1993;1(2):97–103.

Caron JP. Intra-Articular Injections for Joint Disease in the Horse. Vet 25. Clin Equine 21 2005;559–73.Gotoh S, Onaya J, Abe M, et al. Effects of the molecular weight of hy-26. aluronic acid and its action mechanisms experimental joint pain in rats. Ann Rheum Dis 1993;52(11):817–22.Gomis A, Pawlak M, Balazs EA, et al. Effects of different molecular 27. weight elastoviscous hyaluronan solutions on articular nociceptive affe-rents. Arthritis Rheum 2004;50(1):314–26.Johns RS, Wright V. Relative importance of various tissues in joint 28. stiffness. J Appl Physiol 1962;17:824–8.Adams ME. An analysis of clinical studies of the use of crosslinked hy-29. aluronan, hylan, in the treatment of osteoarthritis. J Rheumatol Suppl 1993;39:16–8.Lussier A, Cividino AA, McFarlane CA, et al. Viscosupplementation 30. with hylan for the treatment of osteoarthritis: findings from clinical practice in Canada. J Rheumatol 1996;23(9):1579–85.Peloso JG, Stick JA, Caron JP, et al. Effects of hylan on amphoterecin-31. induced carpal lameness in equids. Am J Vet Res 1993;548(9):1527–34.Cannon JH. Clinical evaluation of intra-articular sodium hyaluronate in 32. the Thoroughbred horse. Equine Vet Sci 1985;5:147–8. Galley RH. The use of hyaluronic acid in the racehorse. Proc Am Assoc 33. Equine Pract 1986;32:657–61. Irwin DHG. Sodium hyaluronate in equine traumatic arthritis. J Somh 34. Afr Vet Assoc 1980;50:231–3. Phillips MW. Intra-articular sodium hyaluronate in the horse: A clinical 35. trial. Proc Am Assoc Equine pract 1980;26:389–94.Ronéus B, Lindblad A, Lindholm A, et al. Effects of intraarticular cor-36. ticosteroid and sodium hyaluronate injections on synovial fluid produc-tion and synovial fluid content of sodium hyaluronate and proteoglycans in normal equine joints. Zentralbl Veterinarmed A 1993;40(1):10–6.Rose RJ. The intra-articular use of sodium hyaluronate for the treatment 37. of osteo-arthrosis in the horse. N Z Vet J 1979;27(1–2):5–8. Butler J, Rydell NW, Balazs EA. Hyaluronic acid in synovial fluid. VI. 38. Effect of intraarticular injection of hyaluronic acid on the clinical symp-toms of arthritis in track horses. Acta Vet Scand 1970;11(2):139–55. Asheim A, Lindblad G. Intra-articular treatment of arthritis in race-39. horses with sodium hyaluronate. Acta Vet Scand 1976;17(4):379–94.Gaustad G, Larsen S. Comparison of polysulphated glycosaminoglycan 40. and sodium hyaluronate with placebo in treatment of traumatic arthritis in horses. Equine Vet J 1995;27(5):356–62.Gingerich DA, Auer JA, Fackelman GE. Effect of exogenous hyaluronic 41. acid on joint function in experimentally induced equine osteoarthritis: dosage titration studies. Res Vet Sci 1981;30 (2):192–7.Frisbie DD, Kawcak CE, McIlwraith CW, et al. Evaluation of polysulfa-42. ted glycosaminoglycan or sodium hyaluronan administered intra-arti-cularly for treatment of horses with experimentally induced osteo-arthritis. Am J Vet Res 2009;70(2):203–9.Kuemmerle JM, Uhlig H, Kofler J. Severe acute inflammatory reaction 43. (SAIR) of the fetlock joint after intraarticular hyaluronate injection in a horse. Vet Comp Orthop Traumatol 2006;19(4):236–8.Frisbie DD. Principles of treatment of joint disease. I: Equine Surgery. 44. Eds: Auer JA, Stick JA. Saunders Elsevier, 3rd ed. 2006;pp:1055–73.Kawcak CE, Frisbie DD, Trotter GW, et al. Effects of intravenous admi-45. nistration of sodium hyaluronate on carpal joints in exercising horses after arthroscopic surgery and osteochondral fragmentation. Am J Vet Res 1997;58(10):1132–40.Caron JP, Genovese RL. Principles and practices of joint disease treat-46. ment. I: RossMW, Dyson SI, eds: Diagnostics and management of lame-ness in the horse. Elsevier Science 2003;pp:746–64.McIlwraith CW, Goodman NL, Frisbie DD. Prospective study on the 47. profylactic value of intravenous hyaluronan in 2-year-old racing Quarter Horses. Proceedings AAEP, 1998;44:269–71.Bergin BJ, Pierce SW, Bramlage LR, Stromberg A. Oral hyaluronan gel 48. reduces post operative tarsocrural effusion in the yearling Thorough-bred. E quine Vet J 2006;38(4):375–8.Carmona JU, Argüelles D, Deulofeu R, et al. Effect of the administra-49. tion of an oral hyaluronan formulation on clinical and biochemical para-meters in young horses with osteochondrosis. Vet Comp Orthop Trau-matol 2009;22(6):455–9.



Introduksjon Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler eller Non-steroidal antiinflammatory Drugs (NSAIDs) er svært ofte brukt i behandling av aseptisk artritt, både hos mennesker og dyr som hund og hest. Den første veterinære bruken av et syntetisert legemiddel av denne typen skjedde i 1875 da na-triumsaltet til salisylsyre ble brukt. Etter hvert ble NSAIDs brukt til å behandle feber, kolikk og aseptisk artritt og ar-trosetilstander (1). Virkningsmekanismen til denne le-gemiddelgruppen forble ukjent til på 1970-tallet da Vane og medarbeidere beskrev at aspirin-lignende legemidler hem-met prostaglandinsyntesen via en hemming av enzymet cy-clooxygenase (COX) (2). Tidlig på 1990-tallet ble det be-skrevet at det finnes to isoformer av COX-enzymet. Dette ledet til hypotesen om at de prostaglandinene som er viktige i en rekke av kroppens fysiologiske prosesser blir produsert av det konstitutive enzymet (produsert i fast mengde) COX-1, mens pro-inflammatoriske prostaglandiner blir produsert av den induserte COX-2 isoformen (3). De fleste NSAIDs hemmer begge isoenzymene, og det ble derfor lagt store ressurser i å utvikle såkalte COX-2 selektive NSAIDs som skulle ha god klinisk effekt uten bivirkningene som var assosoiert med COX-1 hemming. Så tidlig som i 1999 ble celecoxib (Celebra) og roferoxib (Vioxx), såkalte coxiber, godkjent av legemiddelmyndighetene og lansert på marke-det. Det viste seg etter lanseringen at coxibene var assosiert med økt risiko for protrombotiske kardiovaskulære hendel-ser hos mennesker, og Vioxx ble trukket fra markedet i 2004 (4).

Inflammasjonsprosessen, smerte og NSAIDsAkutt inflammasjon er kjennetegnet ved inflammasjonens kardinalsymptomer; calor, rubor, dolor, tumor og functio laesia. Alle disse symptomene kan forklares ut fra endringer i mikrosirkulasjonen som følge av skade. I det affiserte om-råder vil vasodilatasjon av arterioler, økt karpermeabilitet og økt tiltrekning av leukocytter føre til frisetting av inflam-masjonsmediatorer som ytterligere forsterker endringene i mikrosirkulasjonen og forårsaker smerte som følge av sensi-tivisering av nosiseptorer (5). Ulike grupper inflammasjons-mediatorer kan ha synergistiske, additive eller antagonistiske egenskaper i forhold til hverandre. Den akutte inflam-masjonsprosessen er beskyttende, så hensikten med å dempe denne medikamentelt er først og fremst fordi man ønsker å gi smertelindring, samt at inflammasjonsprosessen kan være tilsynelatende uhensiktsmessig stor (1).

Ulike inflammatoriske og mekaniske stimuli kan aktivere enzymet fosfolipase A2 som frigjør arakidonsyre fra celle-menbranens fosfolipider. Arakidonsyre er deretter substrat for enzymene COX og lipoxygenase (LOX) (5-lipoxygenase,

12-lipoxygenase og 15-lipoxygenase). Gjennom en kaskade av reaksjoner der flere andre enzymer også er involvert blir det dannet fire ulike grupper av eicosanoider; prostaglandi-ner (PG), tromboxan (TxB2), leukotriener (LT) og lipoxiner (1). Disse eicosanoidene er hovedsakling pro-inflammato-riske, med unntak av lipoxiner som er antiinflammatoriske. COX-2 enzymet, som oppreguleres i betydelig grad i det inflammerte vevet, produserer pro-inflammatoriske pro-staglandiner (PGE2, PGI2, PGD2) i den tidlige inflam-masjonsfasen og antiinflammatoriske mediatorer i repa-rasjonsfasen (6). De proinflammatoriske prostaglandinene gir dilatasjon av arterioler, og i synergi med andre inflam-masjonsmediatorer som bradykinin og histamin fører de til økt karpermeabilitet. Dette gir økt blodtilstrømming og økt lekkasje av plasmaproteiner fra blodkar og ut i vevet. Sam-men med andre inflammasjonsmediatorer har prostagladiner også en sensitiviserende effekt på nosiseptorer slik at fyringsterskelen i disse senkes og hyperalgesi utvikles (5).

Den antiiflammatoriske og analgetiske effekten av NSAIDs kan i stor grad tilskrives en inhibisjon av disse me-kanismene i det inflammerte vevet. I tillegg til COX-hem-mingen har NSAIDs også andre virkningsmekanismer som trolig kan forklare hvorfor enkelte NSAIDs som er svake COX-hemmere likevel har betydelig klinisk effekt (1). Ek-sempler på dette er prostaglandin reseptor blokkade, redu-sert cytokinfrisetting, inhibisjon av NFκB, inhibisjon av 5-lipoxygenase og ulike effekter i sentralnervesystemet (CNS) (1).

Både COX-1 og COX-2 uttrykkes i CNS. Ved inflam-masjonstilstander som for eksempel aseptisk artritt eller os-teoartritter blir nivåene av COX-2 i CNS oppregulert og prostaglandinene som blir produsert kan ha betydning for utviklingen av hypersensitivetet og allodyni (7). I tillegg til hemming av COX-2 er effekten av NSAIDs i CNS også as-sosiert med andre mekanismer, slik som de opioide, serotin-erge og endokannabinoide systemene (8,9).

COX selektivitetDe fleste NSAIDs som er markedsført til veterinærmedisinsk bruk er såkalt uselektive COX-hemmere, dvs. de hemmer både COX-1 og COX-2 enzymet. Mange ulike metoder er etablert for å kvantifisere COX-1/COX-2 selektiviten til NSAIDs. Gullstandarden blant disse en analysemetode der man stimulerer fullblod (ex vivo) med for eksempel lipopo-lysakkarid, og vuderer hemmingen av PGE2 syntesen fra monocytter som et resultat av COX-2 inhibisjon. COX-1 aktivitet vurderes ved å måle TxB2 i fullblod som koagulerer (10). Inhibitorisk konsentrasjon av et NSAID som hemmer syntesen av henholdsvis PGE2 eller TxBa med 50 % referes til som IC50 . Ratio mellom IC50 COX-1/ IC50 COX-2 beskri-ver legemiddelets COX selektivitet. Det har vist seg å være



Farmakologiske effekter av NSAIDs ved aseptisk artritt hos hestBirgit Ranheim



svært store forskjeller mellom ulike laboratorier, innen labo-ratorier, og ikke minst mellom ulike dyrearter når det gjelder beregning av COX selektivitet for ulike NSAIDs (1).

NSAIDs farmakodynamikkMekanistiske studier der man måler innholdet av mediatorer som TxB2 og PGE2 i blod og eksudat i eksperimentelle mo-deller er viktige for å beskrive mekanisme, potens, efficacy, sensitivet og varighet av effekt av NSAIDs. Effekten man måler er ikke fase med plasmakonsentrasjonen av legemid-delet, maksimal effekt (Emax) vil opptre etter maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) (11). For å beregne en dose som gir en klinisk respons er det nødvendig at man også registre-rer kliniske endepunkt. Slike kliniske endepunkt kan være såkalte surrogat endepunkter (for eksempel skrittlengde, hudtemperatur) eller reelle kliniske endepunkter (for eksem-pel halthet). Det er hevdet at minst 80 % inhibisjon av COX-2 enzymet er nødvendig for å oppnå en klinisk registrerbar effekt (12).

Når inflammasjonsprosessen starter i synovialmembranen, subchondralt beinvev eller i leddbrusken er inflammasjon-skaskaden, der arakidonsyre frigjøres fra cellemenbranen, av stor betydning for utviklingen av videre patofysiologiske hendelser. PGE2 er et av mange sluttprodukter som er viktige i patogenesen av aseptisk artritt, og det er reduksjon i nivåene av dette spesifikke prostaglandinet som er hovedårsak til NSAIDs antiinflammatoriske effekt (13).

NSAIDs farmakokinetikkNSAIDs administreres via mange ulike ruter og har generelt god biotilgjengelighet både ved intramuskulær, subkutan og peroral administrering. Hos hest er det vist at meklofena-minsyre, flunixin og fenylbutazon kan bindes til fôrpartikler og dette kan forårsake variabel og forsinket absorpsjon av legemiddelet fra GI-traktus etter oral administrering (14). I de senere år har også topikale formuleringer av NSAIDs blitt mer vanlig. Flere slike er markedsført til humant bruk i Eu-ropa, og i USA er topikal diclofenac markedsført til hest med indikasjonen ”smerte og inflammasjon ved osteoartritt i hase, framkne, kode og kronledd hos hest” (http://bi-vet-medica.com/products).

NSAIDs er i stor grad (> 95 %) bundet til plasmaproteinet albumin, noe som reulterer i et lavt distribusjonsvolum siden det kun der den ubundne (frie) fraksjon av legemiddelet som kan diffundere ut av plasma. Clearance av NSAIDs varierer mye mellom ulike arter, og dermed også den terminale halveringstiden. NSAIDs metaboliseres i leveren og utskilles både i feces og i urin som vannløselige metabolitter.

Det er vist i mange ulike inflammasjonsmodeller og arter at NSAIDs penetrerer inn i det inflammatoriske eksudatet, inkludert inn i inflammerte ledd (15,16). Dette skyldes sannsynligvis den høge bindingsgraden til albumin, siden eksudat dannes ved at cellulære barrierer svekkes av ulike inflammasjonsmediatorer og at plasmaproteiner og plasma og dermed NSAIDs lekker ut i interstitiet (17,18). NSAIDs kan på denne måten bli akkumulert i eksudatet. Dette kan være en forklaring på hvorfor det ikke alltid er en klar sam-menheng mellom de kliniske effektene av NSAIDs og plas-

manivåer av de samme legemidlene.Flere NSAIDs, som f.eks 2-arylpropionater som ketopro-

fen og vedaprofen innheholder et kiralt senter. Dette betyr at slike legemidler finnes i såkalte rasemiske blandinger som består av to former av molekylet som vanligvis betegnes R(–) og S(+). Disse to formene har like kjemiske egenskaper, men de kan ha svært ulik kinetikk og dynamikk siden biologiske systemer er utpreget kirale. Det betyr at de rasemiske blan-dingene som slike NSAIDs er markedsført som egentlig er en 50:50 blanding av to ulike legemidler. Kinetikken og dynamikken til slike enantiomerer viser også stor variasjon mellom arter (19).

Bivirkninger av NSAIDsHos de fleste arter er gastrointestinale ulcerasjoner den vik-tigste bivirkningen av NSAIDs. Dette skyldes at COX-1 en-zymet produserer gastroprotektive prostaglandiner som in-hiberer syresekresjon fra parietalceller i ventrikkelen, opprettholder mikrosirkulasjon i mukosa samt fremmer mukusproduksjon. Hemming av denne prostaglandinpro-duksjonen fremmer ulcusdannelser (20). Hos hest er slike ulcusdannelser beskrevet både i ventrikkel, esophagus, orale mukosa og i dorsale colon etter administrering av fenylbuta-zon (21). Prostaglandiner spiller en viktig rolle for å opprett-holde mikrosirkulasjonen i nyrene ved hypotensjon og hypovolemi, samt ved nyrepatologiske tilstander. NSAIDs har derfor potensielt nyretoksike effekter ved slike tilstander (22). NSAIDs kan også hemme COX-1 enzymet i blodplater, som står for produksjon av TxB2 (tromboxan). TxB2 er viktig i koagulasjonskaskaden, og hemming av syntesen kan derfor føre til forøket blødningstendens (23). Det ser ut til å være forskjeller mellom de ulike NSAIDs i hvilken grad de har potensiale til å gi gastrointestinale ulcerasjoner og ishemiske skader i nyrene. Hos hest ser ketoprofen ser ut til å være bedre enn flunixin, som igjen gir færre bivirkninger enn fenylbuta-zon (24).

ReferenserLees P, Landoni MF, Giraudel J, et al. Pharmacodynamics and phar-1. macokinetics of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in species of veterinary interest. J Vet Pharmacol Ther 2004; 6:479–90.Vane JR. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of ac-2. tion for aspirin-like drugs. Nat New Biol 1971;43:232–5.Fu JY, Masferrer JL, Seibert K, Raz A, Needleman P. The induction and 3. suppression of prostaglandin H2 synthetase (cyclooxygenase)in human monocytes. The Journal of Biological Chemistry 1990;265(28):16737–40.Ritter JM, Harding I, Warren JB. Precaution, cyclooxygenase inhibi-4. tion, and cardiovascular risk. Trends in Pharmacological Sciences 2009 October;30(10):503–8.Schaible HG, Ebersberger A, Von Banchet GS. Mechanisms of pain in 5. arthritis. Ann N Y Acad Sci 2002;966:343–54.Gilroy DW, Colville-Nash PR, Chivers DWJ. Inducible cyclooxygenase 6. may have antiinflammatory properties. Nature Medicine 1999;5(6):698–701.Dembo G, Park SB, Kharasch ED. Central Nervous System Concen-7. trations of Cyclooxygenase-2 Inhibitors in Humans. Anesthesiology 2005;102(2).Berde CB. Peripheral, spinal, and supraspinal targets for opioids and 8. NSAIDs. International Association for the study of pain; 1996.Telleria-Diaz A, Schmidt M, Kreusch S, et al. Spinal antinociceptive 9. effects of cyclooxygenase inhibition during inflammation: Involvement of prostaglandins and endocannabinoids. Pain 2010;148(1):26–35.

InledningMajoriteten av de skandinaviska hästarna används till ridning eller körning i någon form och omfattning. Om en häst blir halt medför kärleken till djuret, och kostnaderna förknip-pade med att hålla häst, att djurägaren vill få sin häst be-handlad så att den så snart som möjligt slipper lidandet och kan komma tillbaka till den tänkta verksamheten. Sett till försäkringsbolagsstatistik så har 47 % av de senaste årens svenska hästveterinärvård rört hältor och mer än två tredje-delar av dessa hältor har ansetts vara ledrelaterade (1). Hur stor andel av hältorna som verkligen var ledrelaterade är inte utrett. Hältutredningsresultat kan skilja mellan veteri-närer och kriterierna för vad som skall journalföras som led inflammation kan också variera mellan kliniker. Oavsett faktisk incidens måste artrit ändå anses vara ett stort hälso-problem i den svenska hästpopulationen och enligt Egenvall och medarbetare (2) är ledproblem den vanligaste avliv-ningsorsaken bland äldre hästar.

Med traumatisk artrit menas i dagligt tal en akut eller kronisk ledinflammation som kan involvera ledkapseln, sy-novialmembran, ledens ligament samt ledens brosk och ben. Hos häst uppkommer artrit vanligen efter upprepade överbe-lastningar av ledens strukturer men den kan också upp-komma till följd av ett akut större trauma (3). Det finns många kända faktorer som kan bidra till den upprepade överbelastningen, alternativt påverka ledens känslighet för belastning. Exempel på sådana faktorer är: vikt, genetik, metabolt status, benställning, underlaget som hästen rör sig

på, verkning/skoning, ryttarens/kuskens inverkan, typ av träning, gångart, ålder, hälsa och i leden ingående vävnaders uppbyggnad (4–7). Vid ledinflammation ses ofta, men inte alltid, ledsvullnad till följd av ökad mängd ledvätska och hyperplasi av synovialmembran samt, framför allt i de fall där ledkapsel och ligament skadats, ett ödem runt leden. Synovi-ten medför att synovialmembranets permeabilitet ökar och att synovians proteinmängd ökar vilket i sin tur ger en ökad osmos och ledgalla. Vidare kan ofta även smärta, lokalt ökad temperatur, minskad rörlighet i leden och hälta ses samt, om man tittar in i leden, en rodnad i synovialmembranet.

I samband med inflammationen frisätts arakidonsyra från cellmembran för att sedan, via enzymer verksamma i arakidonsyrakaskaden, omvandlas till en rad olika metaboli-ter av vilka prostaglandiner och leukotriener har bedömts spela en stor roll i de kliniska symtomen och ledinflammatio-nens fortsatta patogenes (8). Just prostglandinbiosyntesen styrs av enzymet cyklooxygenas som finns i två isoformer, COX-1 och COX-2. Mängden prostaglandin E2 (PGE2) och Leukotrien B4 (LKB4) har visat sig korrelera signifikant med graden av synovit vid experimentellt inducerad artrit (9). Även interleukin-6 har visat sig korrelera med graden av led-inflammation på häst (10). Prostaglandiner, leukotriener, interleukiner, bradykinin, substans P, TNF-alfa, som alla producerats i leden till följd av skadan och kroppens försök till avläkning bidrar till en ökad neurogen känslighet och smärta. Hämmandet av PGE2-syntesen är viktig av flera skäl då prostaglandinet även bidrar till utvecklandet av synoviten. Prostaglandinets roll i ledbroskets degeneration vid artrit är

Praveen Rao PN, Knaus EE. Evolution of nonsteroidal antiinflam-10. matory drugs (NSAIDs): cyclooxygenase(COX) inhibition and bey-ond. J Pharm Pharm Sci 2008;11(2):81–110.Toutain PL, Lees P. Integration and modelling of pharmacokinetic 11. and pharmacodynamic data to optimize dosage regimens in veterinary medicine. J Vet Pharmacol Ther 2004;27(6):467–77.Warner TD, Giuliano F, Vojnovic I. Nonsterod drug selectivities for 12. cyclo-oxygenase-1 rather than cyclo-oxygenase-2 are associated with human gastrointestinal toxicity: a full in vitro analysis. Proceedings of the National Academy of Sciences 1999;22(96):7563–8.Goodrich LR, Nixon AJ. Medical treatment of osteoarthritis in the 13. horse - a review. Vet J 2006;171(1):51–69.Lees P, Taylor JB, Higgins AJ, et al. In vitro and in vivo studies on the 14. binding of phenylbutazone and related drugs to equine feeds and di-gesta. Res Vet Sci 1988;44:50–6.Owens JG, Kamerling SG, Barker SA. Pharmacokinetics of ketoprofen 15. in healthy horses and horses with acute synovitis. J Vet Pharmacol Ther 1995;18:187–95.Lees P, Cunningham FM, Elliott J. Principles of pharmacodynamics 16. and their applications in veterinary pharmacology. J Vet Pharmacol Ther 2004;27(6):397–414.Sidhu P, Shojaee AF, Andrews M, et al. Tissue chamber model of acute 17. inflammation in farm animal species. Res Vet Sci 2003 February;74(1):67–77.

Graham GG. Kinetics of non-steroidal anti-inflammatory drugs in 18. synovial fluid. Anti-Rheumatic Drugs 1988;24:66-74.Lees P, Landoni MF, Armstrong S, et al. New insights into infamma-19. tion with particular reference to the role of cox enzymes. Blackwell Science; 2000.Lanas A. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and cyclooxygenase in-20. hibition in the gastrointestinal tract: A trip from peptic ulcer to colon cancer. The American Journal of Medical Sciences 2009;338(2):96–106.Mackay RJ, French TV, Ngyen HT, et al. Effects of large doses of PBZ 21. administration to horses. Am J Vet Res 1983;44:774–80.Herzenberg RH. Renal toxicity of therapeutic drugs. Journal of 22. Clinical Pathology 2009;62:505–15.TEGEDER IRMG, Pfeilshifter JOSE, GEISSLINGER GERD. Cy-23. clooxygenase-independent actions of cyclooxygenase inhibitors. FASEB J 2001;15(12):2057–72.MacAllister CG, Morgan SJ, Borne AT. Comparison of adverse effects 24. of phenylbutazone, flunixin meglumine, and ketoprofen in horses. J Am Vet Med Assoc 1993;202(1):71–7.



NSAID – effekt och säkerhetOve Wattle



oklar. Behandling med NSAID har rapporterats reducera antalet apoptoser i brosket i samband med artrit men ej nedbrytningen av proteoglykaner (11). Vad gäller den dege-nerativa processen i broskets matrix är inte heller chondro-cyternas roll i sjukdomsprocessen helt klarlagd (12).

Effekt av NSAID vid behandling av aseptisk artrit Ledproblem är tyvärr inget nytt utan hästar har under alla tider av och till blivit halta (13) och det har under historien föreslagits många varianter av medicinska behandlingar (14,15) för att få tillbaka en halt häst till arbete. När man 1971 började förstå mekanismen bakom NSAIDs antiin-flammatoriska egenskaper (16,17) hade läkemedel från denna grupp sedan många år redan varit i bruk vid behand-ling av aseptisk artrit hos häst (18,19). De senaste 30 åren har en rad olika NSAID använts i samband med ledrelate-rade problem hos häst (Tabell I) varav flera inte är registre-rade för denna användning i Sverige.

Det är framför allt genom nedreglering av mängden PGE2 som NSAID har en smärtlindrande och antiinflam-matorisk effekt vid behandling av artrit (9). Smärtlindringen åstadkommes dels genom reduktion av nociceptiva impulser från leden och dels genom centrala analgestiska mekanismer. Att NSAID sänker nivåerna av PGE2 i synovia är klarlagt men effekten av behandlingen skiljer sig både mellan prepa-

rat och sjukdomstillstånd. Johnson och medarbetare (20) visade att flunixin meglumins analgetiska effekt vid post-operativ smärta hade en längre duration än karprofenets som i sin tur hade längre duration än fenylbutazon. Erkert och medarbetare (21) rapporterade att fenylbutazon och flu-nixin hade jämförbar effekt på tolv kliniska fall, med dia-gnosen strålbenshältesyndrom, där belastningen av benen mättes med tryckplatta. När ketoprofen och fenylbutazon jämfördes vid iatrogen hovsmärta så hade ketoprofen en bättre smärtlindrande effekt än fenylbutazon om det gavs i en dos 1,65 gånger högre än vad som rekommenderas medan om det gavs i rekommenderad dos, 2,2 mg/kg så gav det sämre smärtlindring än fenylbutazon (22). Vid inducerad artrit däremot så minskade hältan mer efter behandling med fenylbutazon jämfört med ketoprofen, även om det senare gavs i en 1,65 gånger högre dos än rekommenderat (9). Fe-nylbutazon var också effektivare i att minska ledens tempe-ratur och innehåll av synovia. Båda substanserna sänkte halten av PGE2 i synovia men sänkningen kvarstod längre efter behandling med fenylbutazon. Ingen av substanserna sänkte nivån av LTB4.

Ett problem vid evaluering av fältstudier avseende de olika NSAID-preparatens effekt är att de innehåller få patienthäs-tar, med undantag för Houdshell och Hennessey (23) som inkluderade 262 hästar, och har inte varit blindade. Dessutom saknas bra kontrollgrupper.

Tabell I.

Substans Exempel på preparat Dosering Referens

acetylsalicylsyra aspirin po 25 mg/kg × 2 33

diklofenak solaraze kutant 7,3 g × 2 25

eltenak telzenac Iv 0,5 mg/kg × 1 34

etodolak Lodine po 23 mg/kg × 2 35

firocoxib previcox po 0,1 mg/kg × 1 36

fenylbutazon fenylbutazon vet. po första dagen 10 mg/kg sedan 5 mg/kg/dag fördelat på 2–3 givor

fass

flunixinmeglumin finadyne Iv eller po 1,1 mg/kg × 1 fass

Ibuprofen Ipren tablett/oral suspensionpo 10–25 mg/kg × 3kutant

37

karprofen rimadyl Iv 0,7 mg/kg ivpo 1,4 mg/kg

15

ketoprofen romefen Iv 2,2 mg/kg × 1 fass

orudis kutant veterinäravdelningen stC

meklofenaminsyra Iv 2,2 mg/kg × 1 38

meloxikam metacam po 0,6 mg/kg × 1 fass

naproxen pronaxen po 5 mg/kg × 2 39

suxibuzone danilon po första dagen 6,6 mg/kg och sedan 3,3 mg/kg × 2 40

vedaprofen Quadrisol po första dosen 2 mg/kg sedan 1 mg/kg × 2 fass



Effekt av NSAID vid behandling av aseptisk artrit, forts.Men, den samlade kliniska erfarenheten från alla de halta hästar som under åren behandlats med NSAID, har i sig redan visat att hästar med artrit får både mindre ont och mindre ledsvullnad vid behandling med NSAID. De 74 % hästar som efter behandling med flunixin blev bättre från sina problem i rörelseapparaten i Houdshell och Hennessey (23) studie överrensstämmer i och för sig väl med de cirka 70 % av alla rapporterade halta hästar som det amerikanska National Animal Health Monitoring System (24) rapporte-rat med tiden blir bra från sin hälta. Detta i ett material som inkluderar många olika typer av behandlingar. Det är inte utrett om de 70 procenten visar veterinärernas förmåga att diagnostisera och behandla halta hästar eller hästens förmåga att med tiden spontantillfriskna. Men, NSAID har varit och är fortsatt en hörnpelare i behandlingen av artrit (25). De studier som baserats på inducerad artrit har ju naturligtvis sluppit spridning i omfattning och lokalisering av lidandet med flera faktorer som ingått i patientstudierna. Hästmate-rialet är dock fortsatt litet med oftast omkring sex hästar i varje grupp som i Owens och medarbetares studie av keto-profen och fenylbutazon (9) och Toutain och Cesters studie av meloxikam (26). Det är tyvärr också sällan som samma metod använts för artritinduktion och det finns ingen studie som visat hur väl dessa metoder efterliknar den aseptiska ar-trit som ses bland patienter. Det har tidigare inte heller in-kluderats biokemiska eller histokemiska jämförelser av led-strukturerna mellan behandlingsgrupperna.

Sedan 2004 har det kommit tre blindade kontrollerade studier rörande topikal behandling med diklofenak över den inflammerade leden. I en studie (27) omfattande 122 hästar med osteoartrit/artros blev patienterna signifikant bättre efter tre dagars behandling. Schleining och medarbetare (28) inducerade artrit på 20 hästar varav hälften behandlades med diklofenak och hälften med samma kontrollkräm som i den förra undersökningen. De kunde inte se någon skillnad mellan grupperna avseende grad av hälta, temperatur över leden, grad av ledsvullnad, antal celler i synovia, nivå av In-terleukin-1 eller PGE2 även om de uppmätta nivåerna av di-klofenak i synovian var tillräckligt höga för att inhibera PGE2-syntesen från synovialcellerna. Frisbie och medarbe-tare (25) inducerade artrit i 24 hästar varav åtta behandlades med diklofenak, åtta med fenylbutazon och åtta var kontrol-ler. Dag 70 avlivades hästarna och ledkapsel, brosk och ben analyserades. Alla 16 behandlade hästar blev signifikant mindre halta och deras ledbrosk innehöll mer glykosamino-glykaner än kontrollgruppen. Bara låga nivåer av diklofenak kunde uppmätas i synovia och det var bara hos de fenylbuta-zonbehandlade hästarna som PGE2-nivån sjönk i synovia. Diklofenakbehandlade hästar hade signifikant mindre ben-skleros och mindre broskförändringar. Diklofenaks poten-tial vid behandling av aseptisk artrit är fortsatt oklar och de två experimentella studierna är svåra att jämföra då artriten i det första fallet inducerats via injektion av retande medel och i det andra via kirurgi. Vidare, i Schleining och medarbetares studie användes en kraftmätningsplatta som hjälpmedel vid bedömningen av hälta medan Frisbie och medarbetare an-vände subjektiva metoder.

Risker av behandling av aseptisk artrit med NSAID Många olika typer av biverkningar har rapporterats efter NSAID-behandlingar och förutom en viktig dosberoende faktor så föreligger det skillnad i toxicitet mellan substanser och beredningsformer (15,29,30). Det har setts erosioner och ulcerationer i allt från munhålan till grovtarmen, nedsatt allmäntillstånd, diarré, akut hemorragisk kolit, hypoprotein-emi, njurskador, anorexi, allergiska reaktioner, urtikaria, ödem, klåda, ataxi, skakningar och kramper, hyperventile-ring och dyspné. Injektionslösningar är lokalt vävnadsretande och bölder, flegmon och tromboflebiter har uppstått vid in-jektionsställen. Biverkningsrisken är lägst vid topikal be-handling (25).

Likaväl som att effekten av NSAID-behandling kan vara positiv för hästen om orsaken till hältan beror på en inflam-mation någon annanstans i kroppen än i den/de led/leder som man avsåg att behandla så kan behandlingen vara ohäl-sosam för hästen om den har en odiagnostiserad skada som exempelvis fissur/fraktur som inte fixerats.

NSAID påverkar tveklöst symtomen på artrit men det är oklart hur mycket de påverkar den katabola processen i leden (31). Om behandlingen ger en falskt positiv bild ökar risken för att hästen belastar leden mer än vad den tål vid tillfället. Den analgetiska effekten innebär också en ökad risk för att hästen vid ansträngning överbelastar även andra delar av rö-relseapparaten. Vid undersökning av blodprov från 161 full-blod som skadat sig i samband med tävling i USA fann man en medelkoncentration av fenylbutazon i plasma på 5,84 µg/mL medan medelkoncentrationen bland övriga hästar i täv-lingarna var 4,34 µg/mL. Bland dem som fick avlivas till följd av sina skador var medelkoncentrationen 6,05 µg/mL (32). Även flunixin var vanligt förekommande i blodproven. Då hästar till skillnad från idrottande människor inte själva får bestämma när de skall vila eller prestera säger den svenska djurskyddslagen och hästsportens olika intresseorganisatio-ner att bara friska hästar och individer som inte behandlas med något prestationshöjande medel samt exempelvis NSAID får tävla. Trots detta så förekommer det även i Sverige att hästar tävlas med NSAID i kroppen.

En häst som behandlas med NSAID utsöndrar läkemedlet via urin och avföring och kontaminerar därigenom miljön den står i. Om man inte byter box eller städar boxen efter avslutad behandling kommer hästen att fortsatt få i sig medicinen från miljön i sådan mängd att det ger positivt ut-slag vid dopingtester. Även vid topikal behandling sker ett upptag till resten av kroppen varför samma karenstider gäller oavsett administrationsväg.

ReferenserPenell J. Secondary Databases in Equine Research, Data quality and 1. disease measurements. Doctoral Thesis, Swedish University of Agri-cultural Sciences, Uppsala 2009. Egenvall A, Penell JC, Bonnett BN, et al. Mortality of Swedish horses 2. with complete life insurance between 1997 and 2000: variations with sex, age, breed and diagnosis. Vet Rec 2006;158:397–406.McIlwraith CW. Use of synovial fluid and serum biomarkers in equine 3. bone and joint disease: a review. Equine Vet J 2005;37:473–82.Magnusson LE. Studies on the conformation and related traits of 4. Standardbred trotters in Sweden. Doctoral Thesis, Swedish University of Agricultural Sciences, Skara 1985.

Dolvik NI. Prevalence and risk factors in serous arthritis in the carpal 5. joint of Norwegian coldblooded trotters. Vet Res Com 1994;18:281–8.Anderson TM, McIlwraith CW, Douay P. The role of conformation in 6. musculoskeletalproblems in the racing Thoroughbred. Equine Vet J 2004;36:571–5.van den Boom R, Brama PA, Kiers GH, et al. Assessment of the ef-7. fects of age and joint disease on hydroxyproline and glycosaminogly-can concentrations in synovial fluid from the metacarpophalangeal joint of horses. Am J vet Res 2004;65:296–302.Sutton S, Clutterbuck A, Harris P, et al. The contribution of the syno-8. vium, synovial derived inflammatory cytokines and neuropeptides to the pathogenesis of osteoarthritis. Vet J 2009;179:10–24. Owens JG, Kamerling SG, Stanton SR, et al. Effects of pretreatment 9. with ketoprofen and phenylbutazone on experimentally induced syno-vitis in horses. Am J Vet Res 1996;57(6):866–74.Bertone AL, Palmer JL, Jones J.Synovial fluid cytokines and eico-10. sanoids as markers of joint disease in horses.Vet Surg 2001;30(6):528–38.Jeffrey JE, Aspden RM. Cyclooxygenase inhibition lowers prostaglan-11. din E2 release from articular cartilage and reduces apoptosis but not proteoglycan degradation following an impact load in vitro. Arthritis Res Ther 2007;9:R129.Aigner T. Osteoarthritis: degeneration of matrix or cells? Arthritis 12. Res Ther 2004;6:(Suppl 3):1.Aristotle; cited by Ruellius J. Suessionensis veterinariae medicinae 13. libri duo 1530.Jordanus Ruffus 1250, Calabriensis: Hippiatria Ed. Molin 1818.14. Goodrich LR, Nixon AJ. Medical treatment of osteoarthritis in the 15. horse - a review. Vet J 2006;171:51–69.Smith JB, Willis AL. Aspirin selectively inhibits 1. prostaglandin pro-16. duction in human platelets. Nature New Biology 1971;231:235–7. Vane JR. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of ac-17. tion for aspirin-like drugs. Nature New Biology 1971;231:232–5.Gabel AA, Tobin T, Ray A, et al. Phenylbutazon in horses: a review. J 18. Equine Med Surg 1977;1:221–5. Lees P, Higgins AJ. Clinical pharmacology and therapeutic uses of 19. non-steroidal anti-inflammatory drugs in the horse. Equine Vet J 1985;17:83–96.Johnson CB, Taylor PM, Young SS, et al. Postoperative analgesia 20. using phenylbutazone, flunixin or carprofen in horses. Vet Rec 1993;133:336–8.Erkert RS, MacAllister CG, Payton ME, et al. Use of force plate ana-21. lysis to compare the analgesic effects of intravenous administration of phenylbutazone and flunixin meglumine in horses with navicular syndrome. Am J Vet Res 2005;66:284–8.Owens JG, Kamerling SG, Stanton SR, et al. Effects of ketoprofen 22. and phenylbutazone on chronic hoof pain and lameness in the horse. Equine Vet J 1995;27:296–300.Houdeshell JW, Hennessey PW. A new non-steroidal, anti-inflamma-23. tory analgesic for horses. J Equine Med Surg 1977;1:57–63.Keegan KG. Evidence-Based Lameness detection and quantification. 24. Vet Clin Equine 2007;3:403–23.

Frisbie DD, McIlwraith CW, Kawcak CE, et al.Evaluation of topically 25. administered diclofenac liposomal cream for treatment of horses with experimentally induced osteoarthritis Am J Vet Res 2009;70:210–5.Toutain PL, Cester CC. Pharmacokinetic-pharmacodynamic relation-26. ships and dose response to meloxicam in horses with induced arthritis in the right carpal joint. Am J Vet Res 2004;65:1533–41.Lynn R, Hepler D, Kelch W, et al. Double-blinded placebo-controlled 27. clinical field trial to evaluate the safety and efficacy of topically applied 1 % diclofenac liposomal cream for the relief of lameness in horses. Vet Ther 2004;5:128–38.Schleining JA, McClure SR, Evans RB, et al. Liposome-based diclofe-28. nac for the treatment of inflammation in an acute synovitis model in horses J vet Pharmacol Therap 2008;31:554–561.MacAllister CG, Morgan SJ, Borne AT, et al. Comparison of adverse 29. effects of phenylbutazone, flunixin meglumine, and ketoprofen in horses. J Am Vet Med Assoc 1993;202:71–7.Tjälve H. Läkemedelsbiverkning, Svensk veterinärtidning 2009;30.

61(13):11–6.Carter J, Frisbie D, Carter GK, et al. Managing equine joint inflam-31. mation; a roundtable discussion on diagnostic and treatment options. Compend Contin Educ Equine Vet 2007;2(Suppl):1–15.Dirikolu L, Woods WE, Boyles J, et al. Nonsteroidal anti-inflammato-32. ry agents and musculoskeletal injuries in Thoroughbred racehorses in Kentucky. J Vet Pharmacol Ther 2009;32:271–79. Fortier LA Systemic therapies for joint disease in horses. Vet Clin 33. North Am Equine Pract 2005;21:547–57.Hamm D, Turchi P, Johnson JC, et al. Determination of an effective 34. dose of eltenac and its comparison with that of flunixin meglumine in horses after experimentally induced carpitis. Am J Vet Res 1997;58:298–302.Symonds KD, MacAllister CG, Erkert RS, et al. Use of force plate 35. analysis to assess the analgesic effects of etodolac in horses with navi-cular syndrome. Am J Vet Res 2006;67:557–61.Back W, MacAllister CG, van Heel MC, et al. The use of force plate 36. measurements to titrate the dosage of a new COX-2 inhibitor in lame horses. Equine Vet J 2009;41:309–12.Breuhaus BA, DeGraves FJ, Honore EK, et al. Pharmacokinetics of 37. ibuprofen after intravenous and oral administration and assessment of safety of administration to healthy foals. Am J Vet Res 1999;60(9):1066–73.Tobin T. Pharmacology review: the nonsteroidal anti-inflammatory 38. drugs. II. Equiproxen, meclofenamic acid, flunixin and others. J Equine Med Surg 1979;3:298–302.Soma LR, Uboh CE, Rudy JA, et al. Plasma and synovial fluid kinetics, 39. disposition, and urinary excretion of naproxen in horses. Am J Vet res 1995;56:1075–80.Sabaté D, Homedes J, Salichs M, et al. Multicentre, controlled, rando-40. mised and blinded field study comparing efficacy of suxibuzone and phenylbutazone in lame horses. Equine Vet J 2009;41:700–5.



Du vet väl att samtliga behandlingsrekommendationer finns på www.lakemedelsverket.se



Glukokortikoider, farmakologiCarina Ingvast-Larsson

SammanfattningGlukokortikoider utövar många olika effekter, i princip på varje celltyp och organsystem, genom att dels påverka genut-trycken och dels genom direkta mekanismer via signalsystem i cytoplasman, så kallade non genomic effects. Dessa mekanismer kan skilja mellan olika glukokortikoider och därmed även effekterna.

Glukokortikoidernas cellulära effekter består i att en minskning av många proinflammatoriska cytokiner såsom interleukin(IL)-1–IL-6, IL-8 samt tumor necrosing factor (TNF)-α erhålls eller inducerar en ökning av antiinflammatoriska cytokiner, exempelvis IL-10. Vid osteoartriter har IL-1 och TNF-α stor betydelse för patofysiologin genom att öka syntesen av inflammatoriska mediatorer och även enzym som bryter ner brosk, vilket resulterar i en destruktion av ledbrosket.

För att minska systemiska bieffekter är det en fördel att ge glukokortikoiderna lokalt. Till ledinjektioner används oftast svårlösliga beredningar, vilket gör att en depåeffekt erhålls och därmed längre duration.

InledningGlukokortikoider utövar många olika effekter i princip på varje celltyp och organsystem. Den endogena produktionen av kortisol (hydrokortison) i binjurebarken står under kon-troll av ACTH som frisätts från hypofysen. Reglering bygger på ett negativt feedback-system där höga kortisolkoncentra-tioner hämmar ACTH-frisättning.

Följande litteraturgenomgång fokuserar på glukokorti-koidernas antiinflammatoriska och immunosupprimerande effekter.

MekanismGlukokortikoider utövar sina effekter genom att dels påverka genuttrycken och dels genom direkta mekanismer via sig-nalsystem i cytoplasman, så kallade non genomic effects. Glukokortikoiderna diffunderar från blodet in i cellernas cytoplasma och bildar ett komplex med den intracellulära glukokortikoidreceptorn. Komplexet tar sig in i kärnan och binder till DNA. Effekten kan vara antingen en ökning eller minskning av vilka gener som uttrycks. Många gener är dessutom indirekt reglerade via att komplexet interagerar med många andra transkriptionsfaktorer, så kallad transre-pression, exempelvis inhiberas nuclear factor-κB (NFκB). Interaktion med olika transkriptionsfaktorer anses vara det vanligaste sättet att minska produktionen av proinflamma-toriska cytokiner (1). Se Figur 1.

Under senare år har det blivit allt mer säkerställt att glu-kokortikoiderna utövar sin effekt även utan inkoppling av genreglering. Effekten medieras via direkt stimulering av membranbundna receptorer eller via direkt aktivering av kinaser (2). Reglering av annexin 1 som har betydande antiinflammatorisk effekt är ett exempel där glukokortikoi-der förutom att inducera syntes direkt aktiverar frisättningen (3). Annexin 1 interfererar med den intracellulära signale-ringen och slutligen inhiberas fosfolipasA2 vilket innebär minskad produktion av eicosanoider. Fördelen med direkta mekanismer är att effekten medieras inom några minuter (< 15 minuter) till skillnad från om ett nytt protein måste produceras, där effekten kan dröja allt från några timmar till dagar. Skillnader i dessa direkta, non genomic-effekter kan

även bidra till förståelsen av att olika glukokortikoider upp-visar divergens i potens och efficacy för såväl önskade som oönskade effekter (4).

EffekterGlukokortikoider reglerar uttryck och produktion av ett flertal enzymer och receptorer och utövar många systemiska och metaboliska effekter. Den farmakologiskt viktigaste ef-fekten är glukokortikoidernas antiinflammatoriska och im-munosuppressiva verkan. En av de viktigaste bieffekterna av glukokortikoider är att de utövar en hämmande effekt på hypotalamus och att insöndringen av ACTH (adrenocorti-cotropt hormon) minskar, vilket kan leda till hypoplasi/atrofi av binjurebarken (5). Många glukokortikoider har även en mineralkortikoid effekt, vilket oftast är oönskat om inte behandlingen avser substitutionsterapi. En jämförelse av olika glukokortikoiders effekter, potens och duration efter systemisk tillförsel redovisas i Tabell I.

Antiinflammatoriska och immunosuppressiva effekter Cellulära effekterGlukokortikoidernas cellulära effekter består av en minsk-ning av många viktiga proinflammatoriska cytokiner såsom interleukin(IL)-1–IL-6, IL-8 samt tumor necrosing factor (TNF)-α. Uttrycket av adhesionsfaktorer samt inducerbart kväveoxid(NO)-syntetas och inducerbart cyklooxygenas (COX)-2 minskar likaså (5). IL-1 och TNFα har stor bety-delse för patofysiologin vid osteoartriter genom att öka syntesen av andra inflammatoriska cytokiner och mediatorer (exempelvis IL-8, IL-6, NO, prostaglandin(PG)E-2) och även enzym som bryter ner brosk, vilket resulterar i en de-struktion av ledbrosket (6).

Ytterligare antiinflammatoriska effekter beror på att glu-kokortikoider inducerar en ökning av decoy-receptorer (proteiner som binder till producerade pro-inflammatoriska cytokiner och inaktiverar dessa) och antiinflammatoriska cytokiner som annexin-1, IL-10 och Transforming Growth Factor (TGF)β (4,5).

Effekter på systemnivåGenom att uttryck och produktion av cytokiner och kemoki-ner ändras har glukokortikoiderna uttalade effekter både på inflammation och på immunförsvar. Genom att minska ut-trycket av adhesionsmolekyler minskar ansamlingen av in-flammatoriska celler, exempelvis neutrofiler, vid platsen för inflammationen (4). Minskning av IL-1 leder till att COX-2-produktionen minskar och därmed nedsatt syntes av prosta-glandin E-2 vilket bidrar till den antiinflammatoriska effekten. Nedsatt produktion av NO och minskad frisättning av hista-min bidrar också till den antiinflammatoriska effekten.

Nedreglering av bland annat IL-2 och IL-4 leder till att immunförsvaret sätts ner både genom minskad proliferation och aktivitet av T-celler samt nedsatt proliferation av B-celler och därmed produktion av antikroppar (5).

Effekter på brosk I ett flertal studier är det visat att glukokortikoider kan indu-cera kondrocyter till apoptos, vilket kan ha betydelse för att förstå steroidinducerad artropati (7,8).

In vitro-försök med kondrocyter och explants av ledbrosk från häst visar att metylprednisolon minskar produktion av proteoglykan (9,10). I andra försök med explants av ledbrosk från häst kunde inte någon effekt av triamcinolon på mäng-den av glukosaminoglykaner påvisas (11). Dessa motstridiga resultat kan kanske delvis förklaras av att effekterna av gluko-kortikoider är koncentrationsberoende. Richardson och Dodge visade att i kondrocyter från häst hämmade låga koncentrationer av glukokortikoider (dexametason, triamcinolon och prednisolon) uttrycket av matrixnedbrytande enzymer (bland annat Matrix Metalloproteinase [MMP]-13) och betydligt



Figur 1. Glukokortikoidernas verkningsmekanism. Glukokortikoiden (G) diffunderar genom cellmembranet in i cy-toplasman och bildar ett komplex med glukokortikoidreceptorn (GRG). GRG kan öka uttrycket av antiinflammato-riska cytokiner eller hindra andra transkriptionsfaktorer, exempelvis nuclear factor-κB (NFκB).

Tabell I. Jämförelse av olika glukokortikoider (5).

Glukokortikoid Relativ potens1 K/Na-effektDuration (h)

Hydrokortison(kortisol)

1 ++ < 12

prednison 4 + 12–36

prednisolon 4 + 12–36

metylprednisolon 5 0 12–36

triamcinolon 5,0 0 12–36

Betametason 30 0 > 48

dexametason 30 0 > 48

1Gäller den glukokortikoida effekten.

cellmembran

Non-genomic effects

Ökad produktion antiinflammatoriska cytokiner (ex. IL-10)

Minskad produktion av pro-inflammatoriska cytokiner

högre koncentrationer krävdes för inhibering av kollagen II och aggrekanproduktion (12).

FarmakokinetikDe flesta glukokortikoider kan ges oralt och även parente-ralt, intravenöst eller intramuskulärt beroende på bered-ningsform. Den orala biotillgängligheten av prednison till häst är dock tveksam (13).

För att minska systemiska bieffekter är det en fördel att ge glukokortikoiderna lokalt. Till ledinjektioner används oftast svårlösliga beredningar vilket gör att en depåeffekt erhålls. Depåeffekten gör att glukokortikoiden får en längre duration och att effekten framför allt sker där suspensionen deponeras; på så sätt minskar risken för systemeffekter. Vattenlösliga glukokortikoider diffunderar snabbt från injektionsplatsen och utövar mestadels systemiska effekter.

I Sverige finns metylprednisolonacetat, betametasonace-tat och triamcinolonacetonid samt triamcinolonhexacetonid tillgängligt (godkänt för användning till människa) och alla dessa föreningar är svårlösliga och fungerar som depåläke-medel. (Lösligheten i vatten är metylprednisolonacetat > triamcinolonacetonid > triamcilonhexaacetonid, 14). Halv-eringstiden i plasma har liten betydelse för den lokala effek-ten men har betydelse för durationen av eventuella syste-miska effekter.

Kinetik hos hästPlasmaEfter intravenös administrering av lättlösligt metylpredni-solon elimineras substansen snabbt och halveringstiden i plasma är cirka 3 h hos häst (15). Lättlösligt prednisolonsuc-cinat har en halveringstid på 1,5 h hos häst men efter intra-muskulär injektion av svårlösligt prednisolonacetat kunde prednisolon mätas i plasma i sju dagar. Effekten på binjuren av lättlösligt prednisolon kvarstod i cirka 24 h och efter det svårlösliga acetatet i cirka 21 dagar (16). En enstaka intraar-tikulär injektion av svårlösliga metylprednisolonacetat, 200 mg, minskade den endogena insöndringen av kortisol i cirka tio dygn. Metylprednisolon kunde analyseras i plasma upp till sex dygn (lägsta bestämbara nivå 0,1 ng/mL) efter injek-tionen (17). Låga serumnivåer (max cirka 4 ng/mL) av tri-amcinolon, efter 6 mg acetonidtriamcinolon intraartikulärt, kunde mätas under 24 h (lägsta bestämbara nivå 0,4 ng/mL) och kortisolinsöndring från binjurebarken var nedsatt i fyra dygn (18).

LedvätskaEfter en intraartikulär administrering av metylpredniso-lonacetat uppvisade kinetiken i ledvätskan ett bifasiskt för-lopp. Halveringstiden var cirka 10 h under första tidsförlop-pet efter injektionen. Efter cirka fem dagar uppvisades ett betydligt långsammare förlopp med en halveringstid på cirka fyra dagar (15). Beroende av häst kunde mätbara ni-våer (lägsta gräns 10 ng/mL) i synovia följas 5–39 dagar. Chen et al. följde förloppet av triamcinolon i ledvätska efter intraartikulär administrering av 6 mg triamcinolonacetonid (18). Även det tidsförloppet var bifasiskt och under de första fyra dagarna minskade koncentrationen av triamcinolon

från 7,5 µg/mL dag 1 till 10 ng/mL dag 4 efter injektionen. Under de följande tio dagarna minskade nivåerna till 0,4 ng/ml, vilket var lägsta gränsen för detektion. Den indivi-duella variationen var dock stor; det var endast två av sju hästar som hade mätbara nivåer dag 14.

ReferenserKarin M. New twists in gene regulation by glucocorticoid receptor: is DNA 1. binding dispensable? Cell 1998;93:487–90.Norman AW, Mizwicki MT, Norman DP. Steroid-hormone rapid actions, 2. membrane receptors and a conformational ensemble model. Nat Rev Drug Discov 2004;3:27–41.Perretti M, D’Acquisto F. Annexin A1 and glucocorticoids as effectors of 3. the resolution of inflammation. Nat Rev Immunol 2009;9:62–70.Czock D, Keller F, Rasche FM, et al. Pharmacokinetics and pharmacodyna-4. mics of systemically administered glucocorticoids. Clin Pharmacokinet 2005;44:61–98.Rang HP, Dale MM, Ritter JM, et al. Rang and Dale s Pharmacology. 5. Sixth edition, Churchhill Livingstone, Elsevier 2007:427–35.Abramson SB, Attur M. Developments in the scientific understanding of 6. osteoarthritis. Arthritis Res Ther 2009;11:227.Nakazawa F, Matsuno H, Yudoh K, et al. Corticosteroid treatment induces 7. chondrocyte apoptosis in an experimental arthritis model and in chondro-cyte cultures. Clin Exp Rheumatol 2002;20:773–81.Hossain MA, Park J, Choi SH, et al. Dexamethasone induces apoptosis in 8. proliferative canine tendon cells and chondrocytes. Vet Comp Orthop Traumatol 2008;21:337–42. Doyle AJ, Stewart AA, Constable PD, et al. Effects of sodium hyaluronate 9. and methylprednisolone acetate on proteoglycan synthesis in equine arti-cular cartilage explants. Am J Vet Res 2005;66:48–53.Byron CR, Benson BM, Stewart AA, et al. Effects of methylprednisolone 10. acetate and glucosamine on proteoglycan production by equine chondro-cytes in vitro. Am J Vet Res 2008;69:1123–8.Bolt DM, Ishihara A, Weisbrode SE, et al. Effects of triamcinolone aceto-11. nide, sodium hyaluronate, amikacin sulfate, and mepivacaine hydrochloride, alone and in combination, on morphology and matrix composition of lipo-polysaccharide-challenged and unchallenged equine articular cartilage ex-plants. Am J Vet Res 2008;69:861–7.Richardson DW, Dodge GR. Dose-dependent effects of corticosteroids on 12. the expression of matrix-related genes in normal and cytokine-treated arti-cular chondrocytes. Inflamm Res 2003;52:39–49.Peroni DL, Stanley S, Kollias-Baker C, et al. Prednisone per os is likely to 13. have limited efficacy in horses. Equine Vet J 2002:34;283–7.Cole BJ, Schumacher HR Jr. Injectable corticosteroids in modern practice. 14. J Am Acad Orthop Surg 2005;13:37–46.Autefage A, Alvinerie M, Toutain PL. Synovial fluid and plasma kinetics of 15. methylprednisolone and methylprednisolone acetate in horses following intra-articular administration of methylprednisolone acetate. Equine Vet J 1986;18:193–8.Toutain PL, Brandon RA, de Pomyers H, et al. Dexamethasone and pred-16. nisolone in the horse: pharmacokinetics and action on the adrenal gland. Am J Vet Res 1984:45:1750–6.Soma LR, Uboh CE, Luo Y, et al. Pharmacokinetics of methylprednisolone 17. acetate after intra-articular administration and its effect on endogenous hydrocortisone and cortisone secretion in horses. Am J Vet Res 2006;67:654–62.Chen CL, Sailor JA, Collier J, et al. Synovial and serum levels of triamcino-18. lone following intra-articular administration of triamcinolone acetonide in the horse. J Vet Pharmacol Ther 1992;15:240–6.



SlutsatsGlukokortikoidernas antiinflammatoriska och immu-nosuppressiva effekter är uttalade och de olika glukokor-tikoiderna har olika potens och duration vid systemisk tillförsel. Vid lokal tillförsel i exempelvis leder och burser är durationen framför allt beroende av beredningsfor-men. Svårlösliga föreningar kommer att verka lokalt under lång tid, samtidigt som risken för systemeffekter och biverkningar minskar, men en viss systempåverkan kan oftast påvisas (minskad insöndring av endogent hy-drokortison).

Glukokortikoider har även många negativa effekter och risken för dessa ökar vid höga doser och vid långva-rig terapi. Uppgifterna om glukokortikoiders negativa inverkan på ledbrosk är motstridiga men en viss evidens finns för att de antiinflammatoriska effekterna domine-rar över de nedbrytande processerna vid låga koncentra-tioner av glukokortikoiden.



Kortisonbehandling vid ledsjukdom är allmänt accepterat och en av de vanligaste intraartikulära behandlingsformerna vid inflammatoriska tillstånd i hästens leder. Kortisonbe-handling vid ledsjukdom på hästar har en mer än femtioårig historia och de första skrivna rapporterna om denna be-handling kom redan i mitten av 1950-talet (1). Dessförinnan hade man börjat använda kortison vid behandling av reuma-toid artrit på människor redan vid slutet av 1940-talet. Trots att behandlingsformen använts så länge och är så pass ut-bredd, inte minst inom trav- och galoppsporten, anses den fortfarande av vissa som kontroversiell (2). Under den långa tid som behandlingen med kortison vid ledsjukdom hos hästar har förekommit finns det hundratals publikationer i ämnet och en bra sammanfattning av vad som skrivits finns i Joint Disease in the Horse av McIlwraith & Trotter från 1996 (3). Under 1960- och 1970-talen utfördes ett stort antal studier som beskrev effekten av behandling med olika typer av kortikosteroider vid olika kliniska sjukdomstillstånd på hästar (3). De flesta studier under denna tid visade posi-tiva resultat men var dåligt kontrollerade. Under slutet av 1960-talet lanserades teorier att intraartikulär kortisonbe-handling kunde leda till artropati, vilket dock baserades på ett fåtal rapporter från humansidan om att neurogen artro-pati (Charcot’s arthropathy) utvecklats hos ett fåtal patienter efter intraartikulär kortisonbehandling (5). Enligt de flesta har betydelsen av denna steroidartropati tillmätts en oför-tjänt stor betydelse och under senare tid har farhågorna för dess förekomst avklingat. Senare forskning har även visat att risken för sekundära degenerativa biverkningar i lederna både inom humanmedicinen och veterinärmedicinen har varit överdrivna. Dock har föreställningen att kortison kan ha skadliga biverkningar levt kvar och gör att behandlingen fortfarande av somliga anses som kontroversiell.

Senare veterinärmedicinsk forskning har fokuserat på ef-fekterna av intraartikulär kortisonbehandling avseende biomekaniska och morfologiska förändringar i ledbrosket under influens av kortison med eller utan kontrollerad mo-tion, men även på studier av ledbroskets matrix och synovi-almembranens produktion av hyaluronsyra under inverkan av kortison (6–10). Dessa experimentella kontrollerade studier har kritiskt kunnat utvärdera specifika effekter och dramatiskt ökat kunskapen om kortisonets effekt på ledens vävnader och visar betydelsen av om olika typer av kortison används, koncentration, duration av behandlingen samt olika effekter på vävnader och variabler på cellnivå.

I början fanns endast kortisonpreparat som var lättlösliga i vatten vilket medförde att effekten blev kortvarig och för-svann snabbt. Exempel på dessa är hydrokortison samt prednisolon. Senare utvecklades syntetiska kortikosteroider som var mer svårlösliga och därmed hade en mer långvarig effekt som lämpade sig bättre för intraartikulär behandling. Detta åstadkom man genom att modifiera den ursprungliga molekylen och framställa mer svårlösliga estrar, som till ex-

empel acetat och acetonidestrar som man använder i mo-derna preparat såsom betametasonacetat (Celeston bifas), metylprednisolonacetat (Depo-Medrol) och triamcinolon-acetonid (Kenacort-T). Dessa preparat består av mikrokri-stallsuspensioner, vilket ytterligare förlångsammar löslighe-ten och därmed förlänger den terapeutiska effekten.

När hyaluronsyra och polysulfaterade glykosaminoglyka-ner (PSGAG) introducerades för ledbehandling på hästar trodde man att dessa preparat skulle ersätta kortisonbe-handling i lederna men så visade det sig inte bli fallet. Många kliniker fortsatte med eller återvände till att använda korti-son vid ledbehandling på sporthästar.

Kortikosteroider är de mest potenta antiinflammatoriska läkemedel vi har och de hämmar den inflammatoriska reak-tionen på de flesta nivåer. Kortison utövar sin effekt genom att interagera med steroidspecifika receptorer i cellulär cyto-plasma i steroidresponsiva vävnader. En effekt är att kortison hindrar migrationen av inflammatoriska celler till det in-flammerade området. Andra effekter är hämning av lysozymal enzymaktivitet, minskad prostaglandin E2-bildning samt även minskning av effekten från inflammatoriska mediatorer såsom interleukin-1 och TNF. Lokal påverkan på synovial-membranen medför minskad permeabilitet vilket kan för-klara att ledfyllnaden minskar efter kortisonbehandling. Påverkan på synovialvätskans innehåll av hyaluronsyra och proteoglykaner efter kortisoninjektion verkar i litteraturen vara kontroversiell och olika studier kommer fram till att hyaluronsyraproduktionen ökas som ett resultat av behand-ling medan andra hävdar att den minskar. Lika förhållande råder i litteraturen i fråga om proteoglykaninnehåll i syno-vian vilket i ökad mängd skulle kunna vara en indikator på att eventuella degenerativa effekter föreligger. Andra studier har även indikerat att proteoglykanfrigöringen efter korti-soninjektioner minskar vid samtidig injektion av hyaluron-syra (10).

De kortikosteroidpreparat som är vanligast förekom-mande vid ledbehandling hos hästar både internationellt och i Sverige är betametason (Celeston bifas 6 mg/mL) som är en kombination av långtidsverkande betametasonactat samt mer snabblösligt betametasonnatriumfosfat, triamci-nolonacetonid (Kenacort T 10 mg/mL) samt metylpredni-solonacetat (Depo-Medrol 40 mg/mL).

Samtliga dessa preparat har studerats experimentellt med ”chip fracture-exercise”-modell där man skapar en chipfrak-tur via artroskopi och efter 14 dagar injicerar leden med olika preparat och sedan vid upprepade tillfällen. En del grupper vilade och andra motionerades på rullband. Häs-tarna undersöktes kliniskt och avlivades sedan efter 56–72 dagar för patologisk undersökning. Dessa studier visar att betametason och triamcinolonacetonid inte har någon sig-nifikant degenerativ effekt på ledbrosken, vilket däremot behandling med metylprednisolon uppvisade (7,11–13). Dessa studier visade positiva effekter av kortikosteroidbe-

Medicinsk behandling med kortikosteroider vid ledsjukdom hos hästarBengt Ronéus

handlingen, dels avseende kliniska parametrar och dels sig-nifikant minskad inflammation histopatologiskt samt bättre ledbrosk jämfört med icke-kortisonbehandlade hästar (13). Flera undersökningar har även visat att låg dos kortison in-traartikulärt kan ha ledbroskbeskyddande effekt (13,14). Kontrollerade studier med betametason på hästar med indu-cerade chipfrakturer visar att det inte blev förhöjda mängder med proteoglykaner (GAG) i synovia efter upprepade ledin-jektioner med betametason jämfört med icke-behandlade leder. Vidare visade man att det inte var skillnad vid histopa-tologi av ledbrosken om hästarna vilade eller sprang på rull-band efter ledinjektionerna (7).

I Sverige finns idag inget kortikosteroidpreparat registre-rat för intraartikulärt bruk inom veterinärmedicinen utan vi är hänvisade till att använda de preparat som finns registre-rade för humant bruk. Nu finns endast dexametason regist-rerat för systembehandling im eller iv. Tidigare fanns flume-tason registrerat även för intraartikulär behandling.

Ledbehandling med kortikosteroidpreparat används an-tingen ensamt eller i kombination med annan medicin, som till exempel hyaluronsyra eller ledspolning med isoton lös-ning, vanligtvis koksaltlösning.

Eftersom kortikosteroider har en immunosuppressiv ver-kan bör man vara försiktig med att använda dem vid miss-tanke på om det föreligger en infektiös process i leden.

Det föreligger alltid en minimal potentiell risk för ledin-fektion vid alla typer av ledinjektioner och efter ledinjektion med kortikosteroider kan symtom på ledinfektion fördröjas och döljas av den kraftiga antiinflammatoriska effekten av dessa preparat (15).

Eftersom det även är visat att ledbehandling med PSGAG potentierar risken för ledinfektion genom immunosuppres-siv effekt och hämmande av komplementaktiviteten i hästens leder är det ej lämpligt att kombinera kortikosteroider och PSGAG vid lokal ledbehandling (16).

Lokal ledbehandling kombineras ofta med allmänbe-handling med NSAID-preparat och hur sådan kombina-tionsbehandling med olika preparat interagerar med varandra vet man inte så mycket om.

Sammanfattningsvis kan sägas att kortikosteroider fortfa-rande har sin plats vid behandling av icke-infektiösa inflam-matoriska tillstånd i hästens leder och att de fortfarande har en vitt spridd användning både i Sverige och internationellt. Ledbehandling med kortikosteroider är fortfarande i högsta grad ett aktuellt alternativ i den flora av olika preparat som finns tillgängliga på marknaden.

De tidigare farhågorna för degenerativa biverkningar har vid användande av moderna kortikosteroidpreparat visat sig vara överdrivna. Detta gäller i första hand betametason och triamcinolonacetonid. Metylprednisolon rekommenderas ej för ledinjektion i leder med hög rörlighet eftersom man har visat på sekundära degenerativa effekter (12,17).

Generellt kan sägas att man successivt har minskat korti-sondoserna vid ledbehandling jämfört med tidigare, eftersom man misstänkt att biverkningar har varit dosrelaterade, fram-för allt gällande behandling med metylprednisolonacetat, samtidigt som man visat att man uppnått samma effekt vid lägre dosering. De doser som numera är vanligt förekom-

mande är för betametasonsulfat/acetat (Celeston bifas 6 mg/mL) 3–18 mg/led, triamcinolonacetonid (Kenacort-T 10 mg/mL) 6–18 mg/led, metylprednisolonacetat (Depo-Medrol 40 mg/mL) 40–120 mg/led (18).

Vid degenerativa ledskador med destruktion av ledbrosk är dock troligen andra preparat mer lämpliga att använda såsom PSGAG och IRAP (Interleukin Receptor Antagonist Protein) eller kirurgisk behandling i syfte att regenerera ledbroskskadorna.

Vid all ledbehandling är det givetvis viktigt att hästen bereds tillräcklig tid för vila och avläkning innan igångsätt-ning. Detta är viktigt att hålla i minnet för att uppnå ett bra behandlingsresultat då man diskuterar val av olika medicin-ska behandlingar.

ReferenserWheat JD. The use of hydrocortisone in the treatment of joint and 1. tendon disorders in large animals. J Am Vet Med Assoc 1955;

127:64–7.McIlwraith CW. The usefulness and side effects of intraarticular corti-2. costeroids – what do we know? Proc Am Assoc Equine Pract 1992;

38:21–30.McIlwraith CW, Trotter GW. Joint disease in the horse. W.B. Saunders 3. Comp 1996;237–56.Van Pelt RW, Tillotson PJ, Gertsen KE, et al. Intraarticular injection 4. of bethametasone in arthritis in horses. J Am Vet Assoc 1970;156:1589–99.O’Connor JT. The untoward effect of the corticosteroids in equine 5. practice. J Am Vet Assoc 1968:153;1614–7.Trotter GW, McIlwraith CW, Yovich JV. Effects of intraarticular admi-6. nistration of methylprednisolone actate on normal equine articular cartilage. Am J Vet Res 1991:52;83–7.Foland JW, McIlwraith CW, Trotter GW. Effect of betamethasone and 7. exercise on equine carpal joints with osteochondral fragments. Vet Surg 1994;23:369–76.Shoemaker RS, Bertone AL, Martin GS. Effects of intra-articular ad-8. ministration of methylprednisolone acetate on normal articular car-tilage and on healing of experimentally induced osteochondral defects in horses. Am J Vet Res 1992;53:1446–53.Tulamo RM. Comparison of high-performance liquid chromatography 9. with a radiometric assay for the determination of the effect of intraar-ticular administration of corticosteroid and saline solution on synovial hyaluronate concentration in horses. Am J Vet Res 1991;52:1940–4.Roneus B, Lindblad A, Lindholm A et al. Effects of intra-articular 10. corticosteroid and sodium hyaluronate injections on synovial fluid production and synovial fluid content of sodium hyaluronate proteo-glycans in normal equine joints. Zentralbl Veterinarmed A 1993;

40:10–6.McIlwraith CW. In proc Veterinärmötet Uppsala 2004;95–128.11. Frisbie DD, Kawcak CE, Baxter GM. Effects of 6-alfa-methylpredniso-12. lone acetate on an equine osteochondral fragment exercise model. Am J Vet Res 1998;59:1619.Kawcak CE, Norrdin RW, Frisbie DD. Effects of osteochondral frag-13. mentation and intra-articular triamcinolone acetnoide treatment on subchondral bone in the equine carpus. Equine Vet J 1998;30:66.Pelletier JP, Martel-Pelletier J. Protective effect of corticosteroids on 14. cartilage lesions and osteophyte formation in the Pond-Nuki dog model of osteoarthritis. Arthritis Rheum 1989;32:181.Tulamo RM, Bramlage LR, Gabel AA. The influence of corticosteroids 15. on sequential clinical and synovial fluid parameters in joints with acute infectious arthritis in the horse. Equine Vet J 1989;21:332–7.Gustafson SB, McIlwraith CW, Jones RL. Comparison of the effect of 16. polysulfated glycosaminoglycan, corticosteroids and sodium hyaluro-nate in the potentiation of a subinfective dose of Staphylococcus Au-reus in the midcarpal joint of horses. Am J Vet Res 1989;50:2014–7.Meagher DM. The effects of intraarticular corticosteroids and conti-17. nued training on carpal chip fractures of horses. Proc Am Assoc Equine Pract 1970;16:405–12.Ross MV, Dyson SJ. Diagnosis and management of lameness in the 18. horse. Saunders 2003;748.





InledningHälta är den vanligaste prestationsnedsättande sjukdomen på häst och har stor ekonomisk betydelse för hästsporten (1,2). Ledproblem anses stå för upp till en tredjedel av alla hältor (3) och de flesta ledproblemen har en inflammatorisk etiologi, såsom idiopatisk synovit, traumatisk artrit eller de-generativ osteoartros (4), vilka i modern litteratur samman-fattas i begreppet osteoartrit (OA). En vanlig behandling vid ledsjukdom är intraartikulär (i.a.) behandling med ett anti-inflammatoriskt preparat. Ledbroskskadorna, som är de viktigaste patologiska förändringarna i leden vid osteoartros (5), medieras enzymatiskt. Polysulfaterade glukosaminogly-kaner (PSGAG) inhiberar flera degenerativa enzymer och anses öka syntesen av hyaluronsyra från synoviocyter. Det har använts inom humansjukvården sedan 1960-talet och på häst sedan 1980-talet (1, 6). Det preparat som finns till-gängligt i Sverige idag är Adequanin vet. (tidigare Intervet).

En närbesläktad substans, pentosanpolysulfat (PPS), har sedan 1960-talet använts humant bland annat för sina an-titrombotiska egenskaper. På 90-talet uppmärksammades även dess antiartritiska egenskaper. PPS finns dels i en kalci-umform (CaPPS), dels i en natriumform (NaPPS). NaPPS finns registrerat för hund i Sverige (Cartrophen vet., inj lsg, 100 mg/mL, N-vet). Ingen produkt finns registrerad för häst i Sverige men Cartrophen vet. används en del enligt kaskadprincipen, med en dosering på 2–3 mg/kg givet in-tramuskulärt (i.m.). Studier har visat att i.m. injektion av CaPPS, till skillnad från i.m. PSGAG, ger en signifikant koncentration i synovia på häst (7). PPS främjar syntesen av stora proteoglykaner och hämmar flera katabola enzymer i

leden (8). Rapporter om positiv effekt på kronisk osteoartros vid i.m. behandling med PPS finns från bland annat Austra-lien (9). I en ännu ej publicerad studie (10) med inducerad karpit sågs ingen signifikant klinisk förbättring på hästar som behandlats med PPS, men väl tydliga histologiska tecken på mindre broskskador hos de behandlade hästarna.

Eftersom PSGAG (Adequanin vet.) är den enda av ovan-stående substanser som är registrerad för användning på häst i Sverige, kommer texten att fokusera på denna.

VerkningsmekanismerEn idealisk behandling av ledproblem bör lindra smärta, minska inflammation, återställa normal synovia, bromsa de katabola processerna i leden och om möjligt stimulera synte-sen av friskt broskmatrix (11). Ännu finns ingen ideal sub-stans som kan möta alla dessa krav, men PSGAG anses ha flera av dessa egenskaper.

Polysulfaterade glukosaminoglykaner är semisyntetiska beredningar från bovin trachea, framför allt bestående av kondroitinsulfat, och liknar kemiskt mukopolysackariderna i broskmatrix (1,11). Den exakta verkningsmekanismen är inte fastställd (8), men tros till viss del vara medierad av sul-fatgrupperna som interagerar med och inhiberar broskned-brytande enzymer (metalloproteinaser [MMP] med flera) som ses vid ledinflammation (1,8). Förutom att vara brosk-skyddande, anses PSGAG också vara antiinflammatoriska (genom att inhibera prostaglandinsyntes), öka hyaluronsy-rasyntesen i synoviala celler (vilket normaliserar synovia) samt stimulera syntes av broskmatrix genom att stimulera

Polysulfaterade glukosaminoglykaner vid behandling av aseptisk/traumatisk artrit på hästKarin Roethlisberger, Susann Adehed

Sammanfattning En tredjedel av hältorna på häst anses bero på ledsjukdom, där den viktigaste patologiska förändringen är ledbroskskador. Ledproblem behandlas ofta intraartikulärt med ett antiinflammatoriskt preparat. Målet är att minska smärta och inflamma-tion, bromsa katabola processer och stimulera syntes av friskt ledbrosk. Polysulfaterade glukosaminoglykaner (PSGAG, Ade-quanin vet.), en semisyntetisk beredning huvudsakligen bestående av kondroitinsulfat, anses ha dessa effekter. Pentosanpoly-sulfat (PPS), en närbesläktad substans som finns till hund i Sverige (Cartrophen vet.), finns ej registrerat för häst.

In vitro-studier på ekvina celler har bland annat visat att PSGAG hämmar både prostaglandinsyntes och nedbrytande en-zymer samt stimulerar proteoglykansyntesen i kondrocyter. In vivo har studier gjorts på inducerad karpit. Klinisk förbättring sågs vid doser på 250 eller 500 mg givet intraartikulärt, liksom en broskskyddande effekt vid kemiskt inducerad karpit, posi-tiva effekter på ledens mjukdelar samt histologiska förbättringar i synovialmembranet. Dock antyder vissa studier att PSGAG kan fördröja mognaden av läkningsvävnaden i brosket. PSGAG givet intramuskulärt var i en studie inte mer effektivt mot broskskador än NaCl. I en studie av PSGAG och postoperativ motion hade PSGAG positiva kliniska effekter på de motione-rade hästarna. Rapporter finns om kliniska förbättringar samt förbättrad synoviakvalitet efter PSGAG-behandling av spontana ledhältor. I en kontrollerad, blind studie sågs bättre behandlingsresultat av PSGAG eller hyaluronsyra än placebo (NaCl).

Behandling med PSGAG innebär flera injektioner och eftersom substansen har visats potentiera infektioner kan samtidig intraartikulär behandling med amikacin övervägas. Effekt vid intramuskulära injektioner har ej visats i någon studie ännu, men administrerat intraartikulärt är PSGAG ett alternativ till andra antiinflammatoriska preparat.

kondrocyternas metabolism. En negativ effekt av PSGAG som finns rapporterad är att reparationsvävnaden i broskska-dor kan bli av sämre kvalitet under inflytande av PSGAG (12,13).

In vitro-studierTill de positiva effekter av PSGAG som kunnat bevisas in vitro på ekvin vävnad finns hämning av prostaglandin E2-syntes, vilket innebär en antiinflammatorisk effekt (14,15). Denna effekt sågs vid koncentrationer som kan erhållas vid i.a. injektion, men ej vid systemisk (i.m.) administration av PSGAG. En undersökning omfattade synoviocyter från friska kotleder från fyra hästar (14), den andra ledbrosk från ett flertal kliniskt friska leder i ett slaktmaterial (15).

Clegg, et al. (16) visade 1998 att flera av de brosknedbry-tande metalloproteinaserna (MMP) från ekvina synoviala fi-broblaster och neutrofiler kunde hämmas med PSGAG, dock krävdes högre koncentrationer än vad som kan erhållas in vivo. Pentosanpolysulfat (PPS) och PSGAG har båda visats kunna stimulera proteoglykansyntes hos kondrocyter, men detta har sedan inte kunnat bevisas vid odling av ledbrosk (17,18,19) så det är möjligt att denna effekt ej erhålls in vivo. Dock har Glade i en studie (20) kunnat bevisa en äkta kondroprotektiv effekt av PSGAG. Både kollagen- och glu-kosaminoglykansyntes stimulerades i ledbrosk i denna studie och dessutom minskades nedbrytningshastigheten av kolla-gen och glukosaminoglykaner vid koncentrationer liknande dem som erhålls vid i.a. administration av PSGAG.

De nämnda studierna är dock små. Glade undersökte led-brosk från en häst där två leder ingick, varav den ena leden var frisk och den andra uppvisade degenerativ osteoartros. Effek-ten av PSGAG var större i den sjuka vävnaden jämfört med den friska vävnaden. I Carons studie 1991 (18) ingick friska leder från tre hästar och i studien från 1993 (19) var det interkarpal-leder med lindrig osteoartros från fyra hästar.

PSGAG har även visats kunna reversera hämningen som interleukin-1ß ger på proteoglykansyntesen hos kondrocyter (15,17).

In vivo-studierExperimentella studierEtt flertal studier av PSGAGs effekter har gjorts på experi-mentellt inducerad karpit på häst. Karpiten har inducerats antingen på kemisk väg med Freund s adjuvant (11) eller monojodacetat (5,21), eller mekaniskt via artroskop (5,12,13,21–24).

Hamm gjorde den första studien med kemiskt inducerad karpit (11) på 30 hästar. Hästarna delades slumpmässigt in i fem grupper där en grupp behandlades med steril koksalt i.a. och de andra med varierande mängd PSGAG i.a., en gång i veckan vid fyra tillfällen. De hästar som fått 250 eller 500 mg var tydligt kliniskt förbättrade en vecka efter den andra be-handlingen. Ingen signifikant skillnad i effekt sågs mellan doserna 250 mg och 500 mg. Röntgen visade osteofyter i alla grupper utom dessa två. Denna studie fastställde att den optimala dosen vid i.a. PSGAG-behandling är 250 mg.

Vid Colorado State University har studier gjorts på karpit inducerad både på kemisk väg, med monojodacetat (5,21),

och mekaniskt via artroskop (5,21,24). I en studie på åtta hästar (5) fann Yovich, et al. att i.a. PSGAG-behandling innebar mindre periartikulär svullnad vid båda typerna av karpit, jämfört med kontrollgruppen som fått NaCl, däremot hade det inte så stor broskskyddande effekt vid de mekaniska skadorna som vid de kemiskt inducerade. En annan studie (21) undersökte effekterna av intramuskulär behandling med PSGAG jämfört med NaCl intramuskulärt i kontrollgrup-pen. Alla karpalleder utvärderades efter tolv veckor med röntgen, artroskopi och histologi. Inga signifikanta skillna-der avseende läkning av broskskadorna sågs mellan kontroll-gruppen och gruppen som behandlats med PSGAG i.m. Ef-fekten av PSGAG, hyaluronsyra respektive NaCl i.a. studerades på 24 hästar där en mekanisk skada i karpus skapats (24). Ingen förbättring relaterad till behandlingen sågs i den kli-niska bilden. De PSGAG-behandlade hästarna hade dock en signifikant mindre ledfyllnad än hästarna i de andra grup-perna, vilket indikerar en positiv effekt på ledens mjukdelar och inflammationen i leden. Histologiska förbättringar i sy-novialmembranet sågs i PSGAG-gruppen. Glykosaminogly-kansyntesen i broskmatrix var ökad i leder med osteoartros, dock signifikant mindre i de PSGAG-behandlade lederna.

Vid Cornell University har Todhunter och medarbetare (12,22,23) studerat effekten av postoperativ motion och i.a. PSGAG på mekaniskt framställda broskskador i båda karpus på 18 ponnyer. Mest kliniska symtom och osteoartros sågs i gruppen som motionerades och inte fick PSGAG, minst i gruppen som varken fick motion eller PSGAG. På de hästar som motionerades sågs en positiv klinisk effekt av PSGAG, dock reparerades broskskadorna med mindre kollagen typ II (hyalint) än kollagen typ I (fibröst) jämfört med hästar som ej medicinerats. Todhunter, et al. drog bland annat slutsat-serna att PSGAG hade en övergående positiv effekt på ledens mjukdelar och lindrade OA-symtomen på motionerade häs-tar men att PSGAG eventuellt fördröjer mognaden av repa-rationsvävnaden i leden. I en studie (22) sågs vissa tecken på att den kontralaterala leden, som behandlats med ringer-acetat, påverkades systemiskt av behandlingen med PSGAG.

Broskskyddande substanser, som PSGAG, har på bland annat kanin visat sig kunna minska de negativa effekter som i.a. administrerad glukokortikoid (metylprednisolonacetat) kan ha på ledbrosk. I en studie av Fubini, et al. (25) kunde denna effekt dock inte verifieras vid i.m. behandling med PSGAG på hästar som fått glukokortikoid i.a.

Barr, et al. (13) kunde i en studie från 1994 inte påvisa några skillnader i läkningen av mekaniskt framställda brosk-skador i karpus på 30 ponnyer mellan obehandlade leder och leder injicerade med NaCl, hyaluronsyra eller PSGAG.

Kliniska studierTew (6) gjorde 1982 den allra första kliniska testen med PSGAG på 83 hästar (varav 44 fullföljde studien) med varie-rande grad av spontan hälta och ledfyllnad. PSGAG gavs i.a. två gånger i veckan i tre veckor, därefter en gång i veckan i tre veckor. Ingen kontrollgrupp fanns och studien var inte blind. Signifikanta förbättringar i synovia (viskositet och proteinin-nehåll) och en generell klinisk förbättring rapporterades hos de behandlade hästarna.

En klinisk studie av 109 hästar (varav 70 fullföljde) med





karpit, behandlade av åtta olika veterinärer, gjordes av Hamm, et al. 1984 (11). Studien hade ingen kontrollgrupp och var inte blind. Hästarna var av varierande ålder, hade varierande grad av kliniska symtom, olika lång anamnes och 25 % av dem hade dessutom en avsprängningsfraktur i karpus. Hästarna behandlades med PSGAG i.a. en gång i veckan i upp till fem veckor. Kliniskt visade sig en förbättring vid den andra injek-tionen, med minskad hälta, svullnad, palpationsömhet och böjprovsreaktion. Det påvisades också en sänkning av prote-inhalten i synovia hos 72 % av hästarna.

Collins (26) rapporterar 1989 om fyra kliniska fall där PSGAG använts i en kotled och tre hovleder med os-teoartros. Behandlingsregimen var 3–4 injektioner, en gång i veckan i.a. Samtliga hästar kom tillbaka till start i slät- eller hinderlöp.

Den första blinda studien av PSGAG med kontrollgrupp gjordes av Gaustad, et al. 1999 (27). En jämförelse gjordes mellan PSGAG, hyaluronsyra och placebo (NaCl) som be-handling vid traumatisk artrit på sjuttiosju travhästar, tre till fyra år gamla, med måttlig–kraftig hälta från en eller fler leder. PSGAG-gruppen behandlades en gång i veckan maxi-malt fyra gånger. Hästarna i alla tre grupperna blev mindre halta, dock blev de behandlade hästarna signifikant bättre än hästarna i placebogruppen. Ingen skillnad sågs i behand-lingsresultat mellan hyaluronsyra och PSGAG.

I en retrospektiv studie av hältor från hovleden under-sökte Kristiansen och Kold 2007 (28) effekten av PSGAG givet i.a. en gång i veckan i tre veckor. Behandlingsresultatet bedömdes av ägarna i en enkät, och 67 % av hästarna bedöm-des som friska minst ett år efter behandlingen. PSGAG-be-handling befanns i denna studie vara effektivare än behand-ling med glukokortikoiden metylprednisolonacetat.

Kliniska aspekter och biverkningarDet PSGAG-preparat som finns registrerat i Sverige för användning på häst är Adequanin vet. injektionslösning (100 mg/mL för i.m. bruk och 250 mg/mL för i.a. bruk) med indikationen icke infektiös traumatisk eller degenera-tiv ledsjukdom. Behandlingsregimen som föreslås är 5 mL (500 mg) var fjärde dag maximalt sju gånger vid i.m. be-handling eller 1 mL (250 mg) en gång i veckan maximalt fem gånger vid i.a. behandling (29).

BiverkningarPSGAG kan förlänga blödningstiden och bör inte användas i samband med operation. Lokal, övergående reaktion kan ses vid både intramuskulär och intraartikulär injektion. Er-farenhet finns av allvarliga fall med hemartros i anslutning till intraartikulär injektion av PSGAG.

PSGAG har visats potentiera infektionsrisken vid i.a. be-handling, vilket effektivt kan motverkas av samtidig be-handling med amikacin i.a (30). Den rekommenderade dosen av amikacin (Biklin) är i så fall 125 mg. Det är inte känt om effekten av PSGAG påverkas av amikacin.

DiskussionOrtopediska problem är de viktigaste orsakerna till ned-satt prestation hos sporthästar och har stor betydelse både ur djurskydds- och ekonomisk synpunkt (1). Led-problem (osteoartrit) behandlas ofta med antiinflamma-toriska preparat, systemiskt eller intraartikulärt, och sö-kandet efter effektiva läkemedel pågår ständigt. Den ideala substansen som lindrar smärta och inflammation, bromsar degenerativa processer i framför allt ledbrosket, återställer ledvätskan till det normala och även främjar läkningsprocesser i leden finns ännu inte. Flera in vitro-studier har visat att PSGAG besitter vissa av dessa egen-skaper, alla har dock inte kunnat verifieras in vivo. Expe-rimentella studier har kunnat verifiera vissa positiva kliniska effekter av PSGAG med minskad böjömhet och ledfyllnad i behandlade leder, samt histologiska förbätt-ringar i synovialmembranet. Det har också visats att broskskador repareras med mindre kollagen typ II (hya-lint) än kollagen typ I (fibröst) hos PSGAG-behandlade hästar jämfört med hästar som ej medicinerats, vilket lett till misstanken att PSGAG kan fördröja reparationsväv-nadens mognad (12,13). I en studie där effekten av mo-tion och PSGAG postoperativt undersöktes visade det sig att vila utan medicinering gav bättre resultat än vila och PSGAG-behandling (22,23). Dock lindrade PSGAG-symtomen på de hästar som motionerades.

De kliniska studierna av PSGAGs effekt på spontana hältor är få (6,11,26) och oftast utan kontrollgrupper. Dessutom har olika doser och behandlingsregimer an-vänts. Resultatet från studier där hästar med olika typer av ledhälta bedömts av olika veterinärer måste tolkas med försiktighet. Det är välkänt att subjektiv hältbedömning varierar mycket mellan olika veterinärer. I den kontrol-lerade studie som finns (27) har dock PSGAG bättre be-handlingsresultat än NaCl och lika bra resultat som hya-luronsyra.

Den antiinflammatoriska och den broskskyddande effekten av PSGAG ses vid sådana koncentrationer som uppnås i leden vid i.a. behandling (14). Däremot har inte effekter vid systemisk (i.m.) behandling (25) kunnat ve-rifieras. Dock sågs i en studie (22) vissa tecken på att den kontralaterala kontrolleden påverkades systemiskt vid behandlingen med PSGAG i.a. Studier har visat att i.m. injektion av pentosanpolysulfat (CaPPS) ger en signifi-kant koncentration i synovia på häst (7), kanske kan detta vara ett alternativ där systemisk behandling är att föredra. Cartrophen vet. används redan i Sverige enligt kaskad-principen, dock finns mycket begränsade bevis gällande den kliniska effekten av PPS avseende osteoartrit på häst.

Fler kontrollerade studier behövs för att verifiera PS-GAGs effekter vid ledsjukdom på häst. Idealiskt vore blinda studier med objektiva utvärderingsmetoder på likartade hältor.

Referenser 1. Caron JP. Intra-articular injections for joint disease in horses. Vet Clin

Equine 2005;21:559–73.2. Frisbie DD, Kawcak CE, McIlwraith CW, et al. Evaluation of polysulfa-

ted glycosaminoglycan or sodium hyaluronan administered intra-arti-cularly for treatment of horses with experimentally induced osteo-arthritis. Am J Vet Res 2009;70:203–9.

3. Rose RJ. The intra-articular use of sodium hyaluronate for the treat-ment of osteoarthrosis in the horse. New Zealand Vet J 1979;27:5–8.

4. McIlwraith CW. Idiopathic synovitis, traumatic and degenerative joint disease. 27th Ann Mtg AAEP, New Orleans, La 1981;125–39.

5. Yovich JV, Trotter GW, McIlwraith CW, et al. Effects of polysulfated glycosaminoglycan on chemical and physical defects in equine articular cartilage. Am J Vet Res 1987;48:1407–14.

6. Tew WP. Demonstration by synovial fluid analysis of the efficacy in horses of an investigational drug (L-1016). Eq Vet Sci 1082;2:42–50.

7. Fuller CJ, Ghosh P, Barr ARS. Plasma and synovial fluid concentrations of calcium pentosan polysulphate achieved in the horse following intra-muscular injection. Equine vet J 2002;34:61–4.

8. Fortier LA. Systemic Therapies for Joint Disease. Vet Clin Equine 2005;21:547–57.

9. Little C, Ghosh P. Potential use of pentosan polysulfate for the treat-ment of equine joint disease. Joint Disease in the Horse, Eds. McIl-wraith C, Trotter G, Saunders WB, et al. Philadelphia 281–92.

10. McIlwraith CW. Personlig kommunikation 2010.11. Hamm D, Goldman L, Jones EW. Polysulfated glycosaminoglycan: a

new intra-articular treatment for equine lameness. Vet Med Small anim Clin 1984;79:811–6.

12. Todhunter RJ, Minor RR, Wootton JAM, et al. Effects of exercise and polysulfated glycosaminoglycan on repair of articular cartilage defects in the equine carpus. J Orthop Res 1993;11:782–95.

13. Barr ARS, Duance VC, Wotton SF, et al. Influence of intra-articular sodium hyaluronate and polysulphated glycosaminsglycans on the bio-medical composition of equine articular surface repair tissue. Equine Vet J 1994;26:40–2.

14. Frean SP, Lees P. Effects of polysulfated glycosaminoglycan and hyalu-ronan on prostaglandin E2 production by cultured equine synoviocytes. Am J Vet Res 2000;61:499–505.

15. Armstrong S, Lees P. Effects of R and S enantiomers and a racemic mixture of carprofen on the production and release of proteoglycan and prostaglandin E2 from equine chondrocytes and cartilage explants. Am J Vet Res 1998;60:98–104.

16. Clegg PD, Jones MD, Carter SD. The effect of drugs commonly used in the treatment of equine articular disorders on the activity of equine ma-trix metalloproteinase-2 and 9. J. vet. Pharmacol Therap 1998;21:406–13.

17. Frean SP, Cambridge H, Lees P. Effects of anti-arthritic drugs on pro-teoglycan synthesis by equine cartilage. J vet Pharmacol Therap 2002;25:289–98.

18. Caron JP, Eberhart SW, Nachreiner R. Influence of polysulfated glyco-saminoglycan on equine articular cartilage in explant culture. Am J Vet Res 1991;52:1622–5.

19. Caron JP, Toppim DS, Block JA. Effect of polysulfated glykosamino-glycan on osteoarthritic equine articular cartilage in explants culture. Am J Vet Res 1993;54:1116–21.

20. Glade MJ. Polysulfated glycosaminoglykan accelerates net synthesis of collagen and glycosaminglycans by arthritic equine cartilage tissues and chondrocytes. Am J Vet Res 1990;51:779–85.

21. Trotter GW, Yovich JV, McIlWraith CW, et al. Effects of intramuscular polysulfated glycosaminoglycan on chemical and physical defects in equine articular cartilage. Can J Vet Res 1989;53:224–30.

22. Todhunter RJ, Freeman KP, Yeager AE, et al. Effects of Exercise and Polysulfated Glykosaminoglycan on the Development of Osteoarthritis in Equine Carpal Joints With Osteochondral Defects. Vet Surg 1993;22:330–42.

23. Todhunter RJ, Altman NS, Kallfelz FA, et al. Use of scintimetry to as-sess effects of exercise and polysulfated glycosaminoglycan on equine carpal joints with osteochondral defects. Am J Vet Res 1993;54:997–1006.

24. Frisbie DD, Kawcak CE, McIlwraith CW, et al. Evaluation of polysulfa-ted glycosaminoglycan or sodium hyaluronan administered intra-arti-cularly for treatment of horses with experimentally induced osteo-arthritis. Am J Vet Res 2009;70:203–9.

25. Fubini SL, Boatwright CE, Todhunter RJ, et al. Effect of intramuscu-larly administered polysulfated glycosaminglycan on articular cartilage from equine joints injected with methylprednisolone acetate. Am J Vet Res 1993;54:1359–65.

26. Collins EA. Use of polysulfated glycosaminoglycan in equine lameness. Vet Rec 1989;124:89–90.

27. Gaustad G, Larsen S. Comparison of polysulphated glycosaminoglycan and sodium hyaluronate with placebo in treatment of traumatic arthritis in horses. Equine Vet J 1995;27:356–62.

28. Kristansen KK, Kold SE. Multivariable analysis of factors influencing outcome of 2 treatment protocols in 128 cases of horses responding positively to intra-articular analgesia of the distal interphalangeal joint. Equine Vet J 2007;39:150–6.

29. FASS VET 2009;93–5.30. Gustafson SB, McIlwraith CW, Jones RL, et al. Further investigations

into the potentiation of infection by intra-articular injection of polysul-fated glycosaminoglycan and the effect of filtration and intra-articular injection of amikacin. Am J Vet Res 1989;50:2018–22.



Du vet väl att samtliga läkemedelsmonografier finns påwww.lakemedelsverket.se



InledningInterleukin-1 anses vara en avgörande cytokin vid ledinflam-mation och hämning av denna med hjälp av speciella inak-tiva receptorproteiner har visat sig kunna bromsa utveck-lingen av osteoartros i experimentella studier, bland annat där man infekterat leder med virus modifierat för att produ-cera proteinet (1). Ett annat sätt att framställa dessa proteiner (IRAP) beskrevs första gången av Meijer med flera, 2003 (2). Kortfattat går metoden ut på att blod inkuberas med glaskulor klädda med ett tunt lager kromsulfat, blodet cen-trifugeras och så kallat autologt konditionerat serum (ACS) tas tillvara, serat används för bland annat intraartikulär in-jektion. Två av författarna till studien är också aktiva i det företag som säljer utrustningen för att framställa IRAP en-ligt den beskrivna metoden, Orthogen AG (www.orthogen.com). Interleukin-1 receptorantagonistprotein används på hästar i Sverige, och den så kallade normgruppen för häst-praktik har berört användningen av produkten men efterlyser ytterligare dokumentation innan en norm kan utformas (http://www.svf.se/SVS/Hästsektionen/Hästsektionen/Normer av medicinsk karaktär/Intraartikulär behandling med IRAP.aspx).

Behandling med IRAPDet finns två publicerade studier där effekten av interleukin-1 receptorantagonistprotein undersökts i en väletablerad mo-dell av osteoartros hos häst. Båda dessa studier visar positiva effekter av IRAP på såväl hälta som histopatologi av ledens vävnader jämfört med placebobehandlade kontrolldjur. Då proteinet producerades lokalt i leden efter transfektion med adenovirus var effekten större än efter behandling med IRAP-systemet (1,3). Det har inte gått att hitta några kli-niska studier utförda på djurslaget häst.

Kliniska randomiserade, placebokontrollerade studier på människa visar bättre effekt av Orthokin (som produkten som saluförs för människa heter) än placebo i form av koksalt eller hyaluronsyra. Det är intressant att notera att även de placebobehandlade grupperna upplevde förbättringar i de flesta parametrar, men att förbättringen var större för dem

som behandlats med Orthokin. De här studierna baseras på patientens egen smärtupplevelse och olika index för knäleds-artros; inga biokemiska, cytologiska, eller histologiska data används (4,5). Antalet biverkningar i båda studierna var lågt, och inte större i Orthokingrupperna än i placebogrupperna.

De studier som refereras handlar i strikt mening om os-teoartros och inte aseptisk eller traumatisk ledinflammation. Emellertid finns data som pekar på att interleukin-1 och IRAP påverkar även synovialmembranet (6). Det har inte gått att hitta några studier som pekar på negativa eller ute-blivna positiva resultat av behandling av osteoartros med IRAP.

SammanfattningInterleukin-1 receptorantagonistprotein anrikas i serum genom en speciell inkuberingsprocedur och ger upphov till autologt konditionerat serum (ACS). Utrustningen och proceduren för framställningen marknadsförs under namnen Orthokin och IRAP, beroende på om målgruppen är människa eller häst. Det finns endast ett fåtal studier där effekterna av ACS på ledsjuk-domar har undersökts, men samtliga visar att ACS minskar smärtan vid osteoartros. I de fall histopatologiska undersök-ningar gjorts har även dessa talat för att ACS har en sjukdomsmodifierande effekt. Det finns inga studier som visar några negativa effekter av ACS och de biverkningar som finns tycks vara relaterade till ledinjektion och inte till preparatet.

Behandling av aseptisk ledinflammation med interleukin-1 receptorantagonistprotein, IRAPKarl Ljungvall

KonklusionAnvändningen av IRAP vilar på kunskapen att interleu-kin-1 är en viktig proinflammatorisk cytokin vid ledska-dor, att mängden IRAP (mätt med immunologiska me-toder) ökar kraftigt genom att blod inkuberas med kromsulfattäckta glaskulor (3) och att användning av autologt och rekombinant ”IRAP” är effektivt vid be-handling av ledsjukdomar (1,3,7). Dessutom finns en välgjord experimentell studie på djurslaget häst som tyd-ligt pekar på positiva effekter vad gäller smärtan orsakad av osteoartros. Samma studie ger också vid handen att IRAP påverkar sjukdomens förlopp, dock ses inte samma tydliga samband som med graden av hälta (3). Man kan naturligtvis inte utesluta att ACS innehåller andra sub-stanser än just IRAP, och att även dessa påverkar utfallet av behandlingen.

Sammanfattningsvis kan konstateras att fortfarande saknas studier av IRAP vid naturligt förekommande ledsjukdom på djurslaget häst. De få studier (experimen-tella från häst och kliniska från människa) som publicerats om IRAP/Orthokin är välgjorda och visar att IRAP kan anses vara ofarligt och ha positiva effekter vad gäller såväl smärta som sjukdomsförlopp. Således kan IRAP använ-das som behandling vid ledsjukdom hos häst för att minska smärta från leden och förhoppningsvis också bromsa sjukdomens förlopp.

IntroduktionTiludronat tillhör läkemedelsgruppen bisfosfonater vars främsta egenskap är att hämma benresorption genom mins-kad osteoklastaktivitet. Bisfosfonater används för behand-ling av tillstånd med ökad benresorption hos människa, främst osteoporos. Hos häst används tiludronat främst vid behandling av tillstånd där ökad benresorption ingår i sjuk-domsbilden. Ett läkemedel (Tildren) finns registrerat i flera europeiska länder, dock inte i Sverige, som ett hjälpmedel vid behandling av strålbenshälta och spatt hos häst. Effekt och säkerhet vid behandling av olika tillstånd hos häst med tiludronat har undersökts i kliniska studier, men antalet studier är begränsat. Nedan följer en sammanfattning av de kliniska studier som redovisas i litteraturen samt en bak-grund till bisfosfonaters verkningsmekanism.

Farmakologi och användningsområdenDe första bisfosfonaterna utvecklades under 1960-talet med avsikten att behandla sjukdomar med störd benmetabolism och ökad benresorption såsom fibrodysplasia ossificans pro-gressiva och Morbus Paget hos människa. Substanserna har sedan dess vidareutvecklats och de används numera främst för behandling av osteoporos men även vid komplikationer i skelettet vid multipelt myelom eller benmetastaser från can-cer med ursprung i andra vävnader (1). Till häst används bisfosfonater främst vid behandling av strålbenshälta och spatt där ökad resorption av ben är bidragande orsaker i pa-togenesen.

Bisfosfonater är analoga till naturligt pyrofosfat som motverkar förkalkning av mjukdelsvävnader och reglerar mineralisering av ben och brosk. Bisfosfonater har hög affi-nitet för benvävnad och påverkar liksom pyrofosfat bildning och sönderdelning av hydroxyapatitkristaller. Bisfosfona-terna påverkar även osteoklaster direkt och kan hämma os-teoklastmedierad benresorption genom att påverka deras rekrytering, differentiering, aktivitet och morfologi, samt genom att framkalla apoptos (1,2). Tiludronat har i in vitro-

studier även visats ha antiinflammatoriska egenskaper genom minskad utsöndring av kväveoxid och pro-inflammatoriska cytokiner från makrofager (3).

Beroende på kemisk struktur delas bisfosfonaterna in i två grupper – non-aminobisfosfonater och aminobisfosfonater. Substanserna i dessa grupper skiljer sig åt både vad gäller kemisk struktur, verkningsmekanism och klinisk effekt vid olika sjukdomstillstånd. Tiludronat tillhör gruppen non-aminobisfosfonater, vilka var de första substanserna som utvecklades. Non-aminobisfosfonater metaboliseras efter upptag i osteoklaster till ATP-analoger. Intracellulär acku-mulering av dessa metaboliter hämmar osteoklasternas akti-vitet och inducerar apoptos. Aminobisfosfonater anses ofta mer potenta än non-aminobisfosfonater och har en annan verkningsmekanism genom hämning av farnesylpyrofosfat-syntas (FPPS), vilket leder till minskad osteoklastaktivitet. Det finns även indikationer på att aminobisfosfonater kan motverka apoptos hos osteocyter (1).

Efter intravenös administration distribueras tiludronat snabbt från blodet till benvävnad, främst områden med aktiv remodellering, där det binder till hydroxyapatitkristaller och lagras in. Graden av bindning är större i trabekulärt ben än i kompakt ben. Trettio till femtio procent av administre-rat tiludronat binds i benvävnaden och resten utsöndras främst via urinen (4). Bisfosfonater ackumuleras i benvävnad och utsöndringshastigheten beror på graden av benomvand-ling (1). Efter behandling av häst har tiludronat påvisats i ben efter upp till sex månader (5). Det är dock oklart huru-vida dessa nivåer av tiludronat har någon klinisk betydelse, och halveringstiden i ben har inte kunnat korreleras till ef-fekt av behandling.

Säkerhet och biverkningarSäkerheten vid användning av tiludronat i vuxna hästar är generellt god, och detta återspeglas även av erfarenheter från användning av bisfosfonater i människa (1,2). Resultat från försök i djurmodeller såväl som människa visar att trots

Referenser1. Frisbie DD, Ghivizzani SC, Robbins PD, et al. Treatment of experi-

mental equine osteoarthritis by an in vivo delivery of the equine inter-leukin-1 receptor antagonist gene. Gene Ther 2002;9(1):12–20.

2. Meijer H, Reinecke J, Becker C, et al. The production of anti-inflamma-tory cytokines in whole blood by physio-chemical induction. Inflamm Res 2003;52(10):404–7.

3. Frisbie DD, Kawcak CE, Werpy N, et al. Clinical, biochemical, and histologic effects of intra-articular administration of autologous condi-tioned serum in horses with experimentally induced osteoarthritis. AJVR 2007;68:290–96.

4. Baltzer AW, Moser C, Jansen SA, et al. Autologous conditioned serum (Orthokine) is an effective treatment for knee osteoarthrosis. Osteo-arthritis Cartilage 2009;17(2):152–60.

5. Auw Yang KG, Raijmakers NJH, van Arkel ERA, et al. Autologous in-terleukin-1 receptor antagonist improves function and symptoms in osteoarthritis when compared to placebo in a prospective randomized controlled trial. Osteoarthritis Cartilage 2008;16:498–505.

6. Firestein GS, Berger AE, Tracey DE, et al. Il-1 receptor antagonist protein production and gene expression in rheumatoid arthritis and osteoarthritis synovium. J Immunol 1992;149(3):1054–62.

7. Thaler K, Chandiramani DV, Hansen RA, et al. Efficacy and safety of anakira for the treatment of rheumatoid arthtitis: an update of the Oregon Drug Effectiveness Review Project Biologics 2009;3:485–98.



Behandling av häst med tiludronatFrida Hasslung Wikström



upprepad behandling med terapeutiska doser fås ingen pro-gressiv antiresorptiv effekt över tid, utan steady state infinner sig några dagar efter påbörjad behandling (1). Långtidsbe-handling med bisfosfonater påverkar inte heller benvävna-dens struktur eller styrka negativt (1). Biverkningar som rapporterats vid behandling med bisfosfonater hos människa är främst asymtomatisk hypokalcemi och lindrig gastroin-testinal störning. Det förekommer även allvarliga biverk-ningar såsom osteonekros i käkbenet, men dessa har företrä-desvis uppkommit vid aggressiv behandling av maligniteter med höga doser aminobisfosfonater (2,6).

Från kliniska studier i häst finns rapporter om gastroin-testinala biverkningar. I de studier som har legat till grund för godkännandet av Tildren var kolik den vanligaste biverk-ningen vid behandling enligt rekommenderad dos och ad-ministreringssätt (0,1 mg/kg dagligen i tio dagar). Fem procent av hästarna uppvisade nedsatt aptit, buksmärtor, skrapade med hovarna och var oroliga. Muskeltremor och svettningar förekom också. Koliksymtomen uppkom inom ett par timmar efter behandling och var i allmänhet milda och övergående. Biverkningarna kunde relateras till lindrig hypokalcemi (4). För att minska risken för lindriga kolik-symtom i samband med behandling kan NSAID eller sede-ring med alfa-2-agonist ges före ingreppet (2).

I en fältstudie där 125 hästar gavs tiludronat som en-gångsdos (1 mg/kg) genom långsam intravenös infusion rapporterades koliksymtom hos 14 % av hästarna och svett-ningar hos 10 %. Samtliga hästar hade fått en lätt sedering med en alfa-2-agonist före behandlingen. I en begränsad studie där fem hästar gavs tiludronat genom samma admi-nistrationssätt sågs lindrig och övergående ökning av hjärt-frekvensen samt hypokalcemi. Inga förändringar i halten kreatinin, GT eller ASAT i plasma demonstrerades, och hästarna uppvisade inte kliniska symtom inom 24 timmar efter behandling (7). Denna typ av administration under-söktes även i en annan klinisk studie med sex hästar där en häst uppvisade övergående koliksymtom under infusionen (8). Infusion av en engångsdos har även använts i två andra kliniska studier, men eventuella biverkningar beskrivs inte i dessa publikationer (9,10).

Samtliga studier med tiludronat i hästar har genomförts med vuxna djur och det finns därför ingen information om effekt eller säkerhet vid behandling av unga eller växande individer. Tildren är endast registrerat för behandling av hästar över tre års ålder.

I Sverige har endast en biverkningsrapport efter behand-ling med tiludronat inkommit till Läkemedelsverket. Denna rörde ett fall av allvarlig kolik där hästen dock tillfrisknade. I Frankrike, där Tildren varit registrerat under nio år har, förutom fall av kolik, även enstaka fall av njurpåverkan, anafylaktisk chock, muskelstelhet, tremor och urtikaria rap-porterats efter behandling med Tildren.

EffektVid behandling av häst används olika metoder för admini-strering av tiludronat. I ett antal europeiska länder – dock inte Sverige – är Tildren godkänt för behandling av spatt och strålbenshälta med 0,1 mg/kg dagligen i tio dagar (total dos 1 mg/kg) genom långsam intravenös injektion. I detta godkännande ingår en förpackningsstorlek på 50 mg, vilket

är ändamålsenligt för detta administreringssätt. Tildren är även godkänt i Storbritannien (med indikationen spatt) för administrering genom långsam infusion vid endast ett till-fälle och i detta godkännande ingår en förpackning med 500 mg Tildren. På grund av oenighet mellan länder huru-vida detta administreringssätt och den tillhörande förpack-ningen med 500 mg Tildren skulle godkännas i fler EU-medlemsstater togs ärendet dock till skiljedom i Europeiska läkemedelsmyndighetens kommitté för veterinärmedicinska läkemedel (CVMP). Utifrån den dokumentation som före-taget presenterade till stöd för ansökan bedömde CVMP i juli 2009 att klinisk effekt inte var tillräckligt visad och an-sökan om godkännande av engångsbehandling avslogs där-för (13). Ärendet är dock inte slutgiltigt avgjort då Europa-kommissionen ännu inte fattat beslut i frågan.

StrålbenshältaDet finns ett begränsat antal vetenskapliga studier där ef-fekten av tiludronat studerats kliniskt i häst. Den mest om-fattande publicerade studien utvärderade effekten vid behand-ling av strålbenshälta (11). I denna kontrollerade fältstudie inkluderades 50 hästar med diagnostiserad strålbenshälta, varav 39 behandlades med tiludronat och 11 utgjorde place-bobehandlade kontroller. Hästarna delades in i grupper efter duration av sjukdom där hälta under mer än sex måna-der klassades som kronisk (17 hästar) och mindre än sex månader betraktades som nyligen uppkommen strålbens-hälta (33 hästar). De behandlade hästarna gavs 0,1 mg ti-ludronat per kg intravenöst dagligen i fem (19 hästar) eller tio dagar (20 hästar), vilket gav en total dos på 0,5 eller 1 mg tiludronat/kg. Träningsaktiviteten ökades successivt och individuellt under studieperioden. Förändringar fick inte göras av skoning eller verkning senare än två veckor före studien, och samtidig antiinflammatorisk behandling fick inte ges när studien pågick. Hästarna utvärderades med av-seende på grad av hälta, träningsnivå och reaktion på böjprov innan behandling, dagen efter avslutad behandling samt efter en, två och sex månader. Röntgenundersökning ge-nomfördes före behandling och efter sex månader.

Hos såväl tiludronatbehandlade som placebobehandlade hästar sågs en signifikant ökning i träningsnivå över tid. Resultaten visade ingen förbättring av behandling vid kro-nisk strålbenshälta eller vid den lägre doseringen (totalt 0,5 mg tiludronat/kg). I gruppen med nyligen uppkommen strålbenshälta som behandlades med totalt 1 mg tiludronat/kg sågs inte heller någon signifikant skillnad mot placebo i medelvärde av hältgrad, reaktion vid böjprov eller tränings-nivå samt röntgenundersökning. I denna grupp sågs dock en viss – statistiskt säkerställd – förbättring för ett par sekun-dära parametrar. Fler hästar med nyligen uppkommen hälta svarade positivt på behandling med tiludronat jämfört med placebobehandlade hästar efter sex månader och andelen hästar som inte hade påvisbar hälta vid studiens slut var högre för tiludronatbehandlade hästar. Tre av hästarna med kronisk strålbenshälta som inte svarade på första behand-lingen (1 mg/kg) gavs upprepade behandlingar och uppvi-sade förbättring efter två månader. Graden av förbättring är dock inte angiven, och ingen kontrollgrupp inkluderades i denna del av studien.

Även om resultaten från studien indikerar viss positiv effekt av behandling av nyligen uppkommen strålbenshälta med tiludronat, bör de tolkas med försiktighet. Antalet djur är begränsat och det finns oklarheter kring studiedesignen rö-rande hur data behandlats från hästar som togs ur studien och på vilka grunder detta gjordes. Det finns även brister i diagnostiseringen av strålbenshälta som kan påverka resulta-ten. Vid diagnos användes röntgen som bilddiagnostiskt hjälpmedel. Ingen undersökning för att vidare karaktärisera eller lokalisera hältan gjordes, och det är därför möjligt att hästar med hälta med ursprung i omkringliggande mjuk-delsvävnader inkluderades i studien. Resultaten från studien med avseende på att utvärdera antiresorptiv effekt av be-handling med tiludronat är därför tveksamma, men det är möjligt att en viss antiinflammatorisk effekt av preparatet kan ha betydelse och avspeglas i resultaten (2).

SpattTiludronat har även utvärderats kliniskt vid behandling av spatt. En placebokontrollerad studie genomfördes med totalt 17 hästar (2). Två månader efter behandling hade alla nio tiludronatbehandlade hästar förbättrats medan tre av åtta (38 %) placebobehandlade hästar togs ur studien på grund av bristande behandlingsresultat. Andelen förbättrade häs-tar i placebogruppen anges inte. Det framgår inte heller vilka kriterier som använts för att bedöma förbättring eller om skillnaden i den tiludronatbehandlade gruppen var kli-niskt relevant eller statistiskt signifikant mot placebogrup-pen. Sex månader efter behandling hade en av de tiludro-natbehandlade hästarna som förbättrats efter två månader åter försämrats.

Effekten av tiludronatbehandling vid spatt undersöktes också i en fältstudie som låg till grund för godkännandet av Tildren i flera europeiska länder. Vissa data från denna studie kan vara återgivna i publikationen som nämns ovan. I stu-dien, som var placebokontrollerad och inkluderade totalt 44 hästar, injicerades 0,1 mg/kg Tildren dagligen i tio dagar. Resultaten visade ingen statistiskt signifikant förbättring i hältgrad vilket var den primära effektvariabeln. Det enda statistiskt signifikanta fyndet jämfört mot placebo var ande-len hästar som svarade på behandling enligt en subjektiv bedömning av den behandlande veterinären efter tio dagar samt sex månader. Dock syntes en tydlig förbättring över tid i samtliga grupper, inklusive placebo, med avseende på ande-len hästar som svarade på behandling samt reaktion på böj-prov, vilket gör att den kliniskt relevanta effekten av tiludro-nat ensamt kan ifrågasättas.

I en mindre, opublicerad studie med åtta hästar under-söktes effekten av behandling med tiludronat på kronisk smärta i distala hasen. Två månader efter behandling visade ingen häst förbättring av hälta. Efter denna utvärdering gavs ytterligare en behandling med tiludronat till samtliga hästar, inklusive kontrollgruppen. En häst uppges då ha svarat posi-tivt, men inga ytterligare detaljer kring studiedesign eller resultat redovisas, varför det är oklart om förbättringen var kliniskt relevant eller om effekten kan tillskrivas behandling med tiludronat (12).

Administrering av engångsdos genom infusionTill stöd för ansökan om engångsbehandling (1 mg/kg via infusion) redovisades resultaten från en placebokontrollerad fältstudie med totalt 108 hästar där effekten av tiludronatbe-handling på spatt undersöktes. Som mått på effekt användes hältgrad i kombination med träningsnivå samt flera sekun-dära mått såsom subjektiva bedömningar av djurägare och veterinär av förbättring. Resultaten visade inte på någon sig-nifikant skillnad mellan tiludronatbehandlade hästar eller placebogruppen för någon av parametrarna. Däremot sågs en tydlig förbättring i hälta i båda grupperna, vilket understryker vikten av träning vid hantering av spatt. När resultaten i ef-terhand justerats med avseende på träningsnivå kunde en statistiskt signifikant skillnad (p = 0,022) i förbättring av hältgrad ses mellan tiludronatbehandlade hästar och place-bogruppen efter två månader. Den genomsnittliga förbätt-ringen i hälta hos tiludronatgruppen, justerat för den för-bättring som sågs i placebogruppen, var dock bara 0,7 grader på en skala med 11 grader, och det är tveksamt om en så pass begränsad skillnad kan urskiljas kliniskt. Denna beräkning utfördes inte heller på hela populationen utan efter det att vissa hästar uteslutits från studien, bland annat på grund av bristande effekt av behandling. Vid motsvarande beräkning på hela studiepopulationen sågs ingen statistiskt signifikant skillnad mellan grupperna.

Osteoartrit i ryggkotpelarenEn studie har publicerats där effekten av tiludronat under-söktes vid behandling av hästar med smärta orsakad av os-teoartrit i ryggkotpelaren (10). 1 mg tiludronat/kg gavs till 15 hästar genom långsam infusion och 14 hästar utgjorde en placebobehandlad kontrollgrupp. Klinisk undersökning ge-nomfördes efter 60 och 120 dagar, och de hästar som inte uppvisade någon förbättring efter 60 dagar blev behandlade med tiludronat. Resultaten med avseende på de flesta para-metrar som undersöktes visade inte på någon statistiskt sig-nifikant skillnad mot placebo. Mellan dag 0 och dag 60 efter behandling hade tiludronatbehandlade hästar signifikant förbättrad dorsal flexibilitet jämfört med kontrollgruppen men det är oklart om den var kliniskt relevant. En viss för-bättring som dock inte var statistiskt signifikant kvarstod vid 120 dagar.

Farmakologiska studierLångsam infusion av en bolusdos har också studerats i två experimentella studier. I en farmakokinetisk studie jämför-des tio dagliga doser med en dos genom långsam infusion (8). Plasmakoncentrationer av tiludronat och CTX-1 (cross-linking telopeptide of type I collagen) som en markör för benresorption mättes. Enligt dessa parametrar var behand-lingsstrategierna statistiskt likvärdiga, men det bör observe-ras att serumkoncentrationen av tiludronat inte återspeglar effekten i benvävnaden. Hästarna utvärderades inte heller med avseende på hälta, varför det inte är möjligt att avgöra om det finns någon kliniskt relevant skillnad mellan behand-lingsstrategierna. I en annan studie där hela dosen tiludronat gavs vid en enstaka infusion undersöktes effekten av behand-ling på markörer för benmetabolism (CTX-1 och alkaliskt





fosfatas, ALP) samt bendensitet och struktur vid osteoporos i metakarpalben som inducerats experimentellt genom immo-bilisering (gipsning) under åtta veckor (9). Behandling med tiludronat resulterade i mindre förlust av bentäthet i det im-mobiliserade benet men inte i det ben som lämnats utan åtgärd under studien. Förutom denna observation och en övergående sänkning i CTX-1 under några dagar efter tiludronatbehand-ling demonstrerades inga skillnader mellan behandlade djur och kontrollgruppen. Det var inte heller någon skillnad i kli-niska parametrar såsom hälta.

DiskussionTrots omfattande användning av bisfosfonater i människa finns endast ett fåtal studier där effekten vid behandling av häst har studerats. Teoretiskt och utifrån resultat från stu-dier in vitro finns stöd för effekt vid behandling av resorp-tiva benlesioner med tiludronat, men det vetenskapliga stödet för en kliniskt relevant effekt vid behandling av häst är begränsat. Resultaten från de kliniska studierna indike-rar positiva effekter vid behandling av spatt och strålbens-hälta med tiludronat i kombination med andra åtgärder, men det är oklart hur stor del av behandlingseffekten som kan tillskrivas tiludronat. Tildren är registrerat som ett hjälpmedel vid behandling av spatt och strålbenshälta och skall därför inte ges som enda behandling.

Ett grundläggande problem är de komplicerade, san-nolikt multifaktoriella och bitvis okända sjukdomsmeka-nismerna vid strålbenshälta och spatt. Värdet av den strikt antiresorptiva effekten på ben vid behandling med tiludro-nat har inte utretts i de kliniska studierna. Vid urvalet av hästar med strålbenshälta gjordes ingen detaljerad karak-tärisering eller lokalisering av hältan, och hästar med hälta till följd av skador i mjukdelsvävnader kan ha inklu-derats i studien (11). Positiva effekter av behandling kan i dessa fall ha berott på en antiinflammatorisk och därmed smärtstillande effekt av preparatet snarare än hämning av benresorption. Det är möjligt att de varierande resultaten från de kliniska studierna beror på att behandlingseffek-ten för tiludronat skiljer mellan olika typer av lesioner. Inga studier har gjorts för att identifiera mer specifika tillstånd där behandling med tiludronat skulle kunna vara effektiv, sannolikt beroende på att det idag inte finns di-agnosverktyg som gör det möjligt att kliniskt urskilja så-dana hästar. Det är därmed oförutsägbart om behand-lingen kommer att ha effekt, och i så fall i vilken grad.

Tiludronat ger inte en total läkning av skadorna, och behandlingseffektens längd är inte utredd. Ingen av de kliniska studierna som redovisas pågick under mer än sex månader, varför det inte går att utvärdera om behand-lingen har någon positiv effekt över längre tid eller hur stor återfallsfrekvensen är. Det är också av betydelse att behandlingen sätts in i ett tidigt skede av sjukdomen, vilket demonstrerats för strålbenshälta (11). I denna stu-die sågs en positiv effekt av behandlingen endast i de fall lesionerna var yngre än sex månader.

I flera av studierna som refereras ovan har upprepade behandlingar med tiludronat getts då enstaka behandling inte gav önskad effekt. Det finns ingen kontrollerad studie

där effekt eller säkerhet vid upprepad behandling under-sökts i häst, men biverkningar vid tiludronatbehandling är enligt vad som rapporteras i litteraturen övergående och inte allvarliga. Behandling med bisfosfonater i män-niska ges ofta under lång tid och säkerhetsproblem är ovanliga. Risken för negativa effekter av bisfosfonater på benvävnadens struktur och hållbarhet är liten (1).

Två olika intravenösa administreringssätt av tiludronat redovisas i studierna. Enligt det ursprungliga godkän-nandet för Tildren ges 0,1 mg/kg dagligen i tio dagar genom långsam intravenös injektion. I Storbritannien har även Tildren 500 mg avsett för administration av hela dosen vid ett tillfälle genom långsam infusion godkänts. Data till stöd för effekt vid denna behandling har dock bedömts vara otillräckliga av Läkemedelsverket såväl som den Europeiska läkemedelsmyndighetens kom-mitté för veterinärmedicinska läkemedel.

Intraartikulär injektion av tiludronat används också utanför godkännandet (off label) för Tildren vid behand-ling av häst. Det finns dock inget vetenskapligt stöd för effekt eller säkerhet vid denna behandlingsform. Vid in-travenös administrering omdistribueras tiludronat snabbt från blodet till benvävnad där det binder med hög affini-tet. Vid intraartikulär administrering av tiludronat är det möjligt att distributionen till benvävnaden försvåras på grund av sämre blodförsörjning i leden än i benvävnaden så att trots en lokalt hög koncentration av tiludronat fås inte en högre koncentration i benvävnaden än vad som uppnås vid intravenös giva. Det är därför möjligt att eventuella effekter av intraartikulär behandling uppkom-mer på grund av tiludronats antiinflammatoriska egen-skaper snarare än påverkan på osteoklaster.

Behandling med calcitoninCalcitonin är ett endogent hormon som tillsammans med parathormon reglerar serumkoncentrationen av kalcium genom påverkan på metabolismen i benvävnad. Den huvud-sakliga vekningsmekanismen är hämning av osteoklasters aktivitet och nybildning. Effekten av calcitonin är därför snarlik den av bisfosfonater, och syftet med användning av calcitonin vid behandling av hälta hos häst torde vara det-samma som för tiludronat. Det finns dock endast en publika-tion om behandling av häst med calcitonin, och denna är mycket begränsad och har inte följts upp i kontrollerade stu-dier (14).

SVS normgrupp antog 001021 en norm rörande intraar-tikulär behandling med calcitonin som gör gällande att: Intraartikulär behandling med Calcitonin kan, med den kunskap som finns för närvarande, inte betraktas som en be-handling som uppfyller kraven på vetenskap och beprövad er-farenhet.

Då inget ytterligare vetenskapligt stöd för denna be-handling presenterats sedan normen antogs finns ingen an-ledning att omvärdera normgruppens ståndpunkt.



InledningDimetylsulfoxid (DMSO) är enligt Wikipedia (http://sv.wikipedia.org/wiki/Dimetylsulfoxid) en lukt- och färg-lös vätska som utvinns vid tillverkning av pappersmassa. Vi-dare omnämns att DMSO är lösligt i både vatten och i de flesta organiska lösningsmedel, att ämnet irriterar hud, men är relativt ogiftigt. LD50 för möss är cirka 6 g/kg kroppsvikt (1). I svenska Wikipedia finns ingen medicinsk användning av DMSO beskriven (i den engelskspråkiga finns referenser till medicinsk användning: http://en.wikipedia.org/wiki/Dimethyl_sulfoxide), dock finns en länk till dimetylsulfon (MSM), en oxidationsprodukt och metabolit av DMSO. Dimetylsulfon används som kosttillskott för att tillföra kroppen svavel, och finns även till hästar (2). Dessutom be-skrivs DMSO som en så kallad kryoprotektant och att ämnen lösta i DMSO lätt passerar biologiska barriärer som exem-pelvis hud; dessa egenskaper beskrivs närmare av Notman och medarbetare (3). Vidare har DMSO och MSM som kosttillskott utvärderats som behandling av osteoartros hos människa. De studier som gjorts har emellertid inte kunnat påvisa någon effekt av DMSO och endast osäkra effekter av MSM (4,5). Det har inte gått att hitta några data på syste-

misk behandling av ledinflammation hos häst med DMSO. DMSO som läkemedel ”upptäcktes” i mitten av 1960-talet av Dr. Stanley Jacob som både publicerar artiklar om DMSO och säljer DMSO via hemsidan http://www.dmso.org. Det finns uppgifter om att ledinflammation hos häst behandlas med intraartikulärt DMSO med gott resultat. Emellertid är dessa uppgifter av anekdotisk karaktär eftersom användarna inte tycks ha publicerat sina resultat i granskade tidskrifter. I USA är topikal användning av DMSO godkänd av FDA, för häst och hund med indikation för akuta svullnader och in-flammationstillstånd i rörelseapparaten. En relativt modern genomgång av olika biologiska effekter av DMSO finns sam-manställd av Santos och medarbetare (6). Bland de vikti-gaste i det här sammanhanget kan nämnas smärtlindring (7), bindning av fria radikaler (8) och hämning av syntesen av prostaglandin F (9). Auer visade dessutom att den ned-brytning av hyaluronsyra som orsakas av fria radikaler minskade då DMSO tillsattes till ledvätska ex vivo (10). Samma författare visade också att DMSO minskade produk-tionen av fria radikaler hos leukocyter från carpalleder från hästar (11). Dessutom används DMSO som bärare av andra läkemedel, exempelvis kortikosteroider (12).

Behandling av aseptisk ledinflammation hos häst med dimetylsulfoxid (DMSO) Karl Ljungvall

SammanfattningDimetylsulfoxid (DMSO) tycks ha antiinflammatoriska egenskaper framför allt genom att hämma de vita blodkropparnas aktivitet och genom att binda fria syreradikaler. En litteraturgenomgång ger splittrad bild av substansens användbarhet som behandling vid ledinflammation hos häst: Dels eftersom kliniska studier saknas och dels eftersom de experimentella studier som finns på olika djurmodeller av artrit/artros leder till olika slutsatser. De data som finns från djurslaget häst antyder att DMSO minskar den cellulära inflammationen, men också att cellerna i brosk och synovialmembran påverkas negativt. I dagsläget saknas kliniskt underlag för att rekommendera DMSO som intraartikulär behandling. Inga data tycks finnas till-gängliga vad gäller systemisk behandling av ledinflammation med DMSO hos häst.

Referenser Russell RG, Xia Z, Dunford JE, et al. Bisphosphonates: an update on 1. mechanisms of action and how these relate to clinical efficacy. Ann N Y Acad Sci 2007;1117:209–57.Kamm L, McIlwraith W, Kawcak C. A review of the efficacy of tilud-2. ronate in the horse. J Eq Vet Sci 2008;28:209–14.Mönkkönen J, Similä J, Rogers MJ. Effects of tiludronate and ibandro-3. nate on the secretion of proinflammatory cytokines and nitric oxide from macrophages in vitro. Life Sci 1998;62:PL95–102.Produktresumé (SPC) för Tildren, tillgänglig via VMRI Product 4. Index: http://www.hma.eu/vmri.htmlThibaud D, Guyonnet J, Toutain PL. Pharmacological approaches of 5. dose determination with tiludronate for use in the horse. J Vet Phar-macol Ther 2003;26:200–1.Drake MT, Clarke BL, Khosla S. Bisphosphonates: Mechanism of ac-6. tion and role in clinical practice. Mayo Clin Proc 2008;83:1032–45.Varela A, Lepage OM, Douchet M, et al. Tiludronate chez le cheval: 7. Tolérance et effets à court terme sur le métabolisme osseux. Ann Med Vet 2002;147:123–30.Delguste C, Amory H, Guyonnet J, et al. Comparative pharmacokine-8. tics of two intravenous administration regimens of tiludronate in healthy adult horses and effects on the bone resorbtion marker CTX-1. J Vet Pharmacol Ther 2008;31:108–16.

Delguste C, Amory H, Doucet M, et al. Pharmacological effects of ti-9. ludronate in horses after long-term immobilization. Bone 2007;41:414–21.Coudry V, Thibaud D, Riccio B, et al. Efficacy of tiludronate in the 10. treatment of horses with signs of pain associated with osteoarthritic lesions of the thoracolumbar vertebral column. Am J Vet Res 2007;68:329–37.Denoix JM, Thibaud D, Riccio B. Tiludronate as a new therapeutic 11. agent in the treatment of navicular disease: a double blind placebo-controlled clinical trial. Equine Vet J 2003;35:407–13.Dyson SJ. Are there any advances in the treatment of distal hock joint 12. pain? Proceedings of the International Symposium on Diseases of the Icelandic Horse; 2004.European Medicines Agency. Press Release; Committee for Medicinal 13. Products for Veterinary use, Meeting of 14–16 July 2009. EMEA/CVMP/417960/2009.Fricker C, Hugelshofer J, Attinger P. Cibacalcin®: Ein neues Medika-14. ment zur Therapie der Strahlbeinlahmheit (Podotrochlose) des Pfer-des. Prakt Tierarzt 1986;67:572.



Lokalbehandling av aseptisk ledinflammation hos häst med DMSODet har inte gått att hitta några kliniska studier där hälta från leder har behandlats med DMSO hos häst. En tysk studie på 112 människor visade emellertid att 25 % DMSO-gel var bättre än placebo som smärtlindring vid knäledsar-tros (13). Det finns experimentella studier på häst där DMSO administrerats intraartikulärt och topikalt. Vidare finns också relevanta in vitro-studier på vävnad från leder.

När kliniskt friska leder sköljdes med 10 eller 30-procen-tig DMSO i lösning gav det inte upphov till signifikanta skillnader i mängden inflammatoriska celler i ledvätskan jämfört med sköljning med Ringerlaktatlösning. Däremot sågs skillnader jämfört med de leder som endast punkterats för provtagning. I samma studie jämfördes även synovial-membran och brosk histologiskt från leder som behandlats med DMSO, Ringerlaktatlösning och kontrolleder. Där sågs inga skillnader mellan de olika grupperna. I studien användes en led från varje häst för var och en av behandling-arna och den inbördes fördelningen av behandlingarna var randomiserad (14).

I en liknande studie användes 40 % DMSO i Ringerlaktat, dels som engångsinjektion, och dels som upprepad injektion. Inga av de leder som behandlades med DMSO uppvisade några skillnader histologiskt eller cytologiskt mot de leder som behandlats med endast Ringerlaktatlösning (15).

Samma grupp som gjorde studien ovan har också beskri-vit en antiinflammatorisk effekt av DMSO administrerat intraartikulärt till unga hästar med experimentell synovit. Antalet inflammatoriska celler i ledvätska och i synovial-membran var lägre i de leder som behandlats åtta, elva och 14 dagar efter att synovit orsakats med monojodoacetat, jämfört med placebo. Författarna drar slutsatsen att DMSO minskar synovitreaktionen, men de drar inga slutsatser an-gående effekter på ledbrosk (16). Liknande resultat finns från en studie där lipopolysackarid användes för att orsaka synovit och DMSO-gel applicerades topikalt. Man såg signi-fikant mindre antal inflammatoriska celler och mängd total-protein i ledvätska från de leder som behandlats med DMSO-gel (17). I dessa studier sågs inga betydande biverkningar av DMSO-behandlingen. Inte i någon av studierna kvantifieras effekten av DMSO på hälta hos försökshästarna.

I en studie av den antiinflammatoriska effekten av ett antal olika substanser på lipopolysackaridstimulerade syno-vialmembran i vävnadskultur kunde man inte se att DMSO skulle påverka produktionen av prostaglandin E i cellkultu-rerna. Däremot visade man att exponering för DMSO, och för den delen också methylprednisolon, gav upphov till de-generation av cellerna i vävnadskulturerna (18).

Då friskt ledbrosk från kalvar upprepade gånger expone-rades för DMSO såg man minskad proteoglykansyntes och minskad viabilitet hos kondrocyterna. Författarna anser att det inte finns tillräckliga data på kinetik och antiinflamma-toriska egenskaper hos DMSO för att säkert veta att nyttan av DMSO överväger riskerna vid spolning av leder med septisk ledinflammation (19).

Effekten av DMSO på ledbrosk från häst har också un-dersökts. Författarna rapporterade dos- och tidsberoende reversibel hämning av metabolismen hos kondrocyterna.

Författarnas slutsats var att användning av DMSO inte ge-nerellt kan rekommenderas vid ledspolning (20).

Vid experimentell så kallad adjuvansartrit hos råttor har systemisk behandling med DMSO minskat kliniskt score, det vill säga haft en antiinflammatorisk verkan (21). Vid ett liknande behandlingsupplägg sågs emellertid ingen effekt av DMSO på utvecklingen av artrit hos råttor som immunise-rats mot kollagen; däremot såg man signifikant lägre halt av antikroppar mot kollagen hos de råttor som fått DMSO (22).

Referenser1. Bartsch W, Sponer G, Dietmann K, et al. Acute toxicity of various sol-

vents in the mouse and rat. LD50 of ethanol, diethylacetamide, dimet-hylformamide, dimethylsulfoxide, glycerine, N-methylpyrrolidone, polyethylene glycol 400, 1,2-propanediol and Tween 20. Arzneimit-telforschung 1976;26(8);1581–3.

2. Marañón G, Muñoz-Escassi B, Manley W, et al. The effect of methyl sulphonyl methane supplementation on biomarkers of oxidative stress in sport horses following jumping exercise. Acta Vet Scand 2008;50;45.

3. Notman R, Noro M, O’Malley B, et al. Molecular basis for dimethyl-sulfoxide (DMSO) action on lipid membranes. J Am Chem Soc 2006;128(43);13982–3.

KonklusionDen beskrivna substansen DMSO har antiinflammato-riska och smärtstillande egenskaper vid lokal och allmän behandling. Jag har bara lyckats hitta en placebokontrol-lerad studie av lokalbehandling med DMSO mot smärta från led – den studien var gjord på knäledsartros hos människor. I den studien anges att DMSO är effektivt som smärtlindring vid manifest knäledsartros (13). Emellertid är det svårt att göra patienten omedveten om huruvida behandlingen är placebo eller DMSO, då den senare ger upphov till en karakteristisk doft och ande-dräkt. Inte i någon av de experimentella studier som re-fereras ovan tar man ställning till om DMSO har någon smärtstillande effekt på försökshästarna. Fokus har varit på den antiinflammatoriska effekten med avseende på cellhalten i ledvätska och den inflammatoriska reaktio-nen i synovialmembranet, mätt som cellinfiltration. Det tycks som att DMSO minskar mängden inflammatoriska celler i både ledvätska och synovialmembran vid experi-mentell artrit. Vidare tycks inte DMSO orsaka några akuta inflammatoriska eller morfologiska skador i ledens vävnader. De in vitro-studier som publicerats antyder emellertid motsatsen – att DMSO skadar brosk och även synovialmembran.

Användning av DMSO tycks kunna minska den cel-lulära inflammationen i en led, dock förknippat med en viss risk för skador på brosk och synovialmembran. Stu-dier på försöksdjur ger en splittrad bild av effekten vid olika ledsjukdomar och det saknas välgjorda, placebo-kontrollerade kliniska studier från något species. Idag finns inte tillräckliga data för att rekommendera använd-ningen av DMSO som terapi vid ledinflammation hos häst. Det som framförallt fattas är kliniska eller experi-mentella undersökningar av substansens effektivitet med avseende på smärtlindring och sjukdomsmodifierande effekt.

InledningVid sidan av veterinärmedicinsk behandling med läkemedel förekommer även att fodertillskott och diverse ”gråzonspre-parat” används vid behandling av aseptisk ledinflammation hos häst.

Fodertillskott skall vara registrerade och listade av Jord-bruksverket (SJV). Anförs läkemedelspåståenden skall det bedömas av Läkemedelsverket (LV). Enligt nyare EU-direk-tiv regleras produkterna i kategorierna läkemedel, naturläke-medel, växtbaserade läkemedel och traditionellt växtbaserade läkemedel (1). För närvarande finns inga växtbaserade läke-medel eller naturläkemedel registrerade för djur och katego-rin traditionellt växtbaserade är inte reglerad på djursidan. Tidigare fanns ett par naturmedel respektive naturläkemedel registrerade för häst, men dessa har tillverkarna i stället fått registrerade som fodertillskott hos SJV, delvis beroende på att hästsportförbunden åsatte naturläkemedel 96 timmars karenstid för tävling, vilket inte görs för fodertillskott listade hos SJV. Enligt djurskyddslagens föreskrifter (L 13) gäller också minst 96 timmars karenstid för behandling med läke-

medel, läkemedelssubstanser eller andra ämnen om dessa kan påverka prestationsförmåga eller temperament. Det vore ur hästsportens synvinkel önskvärt om denna typ av substan-ser (med viss men begränsad dokumentation och med lång erfarenhet) i stället kunde klassificeras som traditionellt växtbaserade läkemedel eller naturläkemedel liksom på hu-mansidan. Vid 2009 års NKVet-symposium i Uppsala som LV var medarrangör till, redogjordes såväl från SJV och LV som från sporten vilka regelverk som gäller för denna typ av substanser, samt hur dessa skulle bedömas ur ett dopnings-perspektiv. Även på ett nordiskt plan har detta belysts med avsikten att harmonisera bestämmelser. De substanser och preparat som där har diskuterats och kan avse ledbehandling med föreslagen karenstid om 96 h, visas i Tabell I.

Det medicintekniska regelverket omfattar endast de pro-dukter som är avsedda att användas på människa. Frågor kring medicintekniska produkter till djur hanteras av SJV och sker helt på enskild veterinärs ansvar. Om medicintek-niska produkter marknadsförs med påståenden om läkeme-delseffekter på djur kan det klassas som olaglig läkemedels-


4. Brien S, Prescott P, Bashir N, et al. Systematic review of the nutritional supplements dimethyl sulfoxide (DMSO) and methylsulfonylmethane (MSM) in the treatment of osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2008;16(11);1277–88.

5. Brien S, Prescott P, Lewith G. Meta-analysis of the related nutritional supplements dimethyl sulfoxide and methylsulfonylmethane in the treat-ment of osteoarthritis of the knee. Evid Based Complement Alternat Med 2009 May 27 (Epub ahead of print).

6. Santos NC, Figueira-Coelho J, Martins-Silva J, et al. Multidisciplinary utilization of dimethyl sulfoxide; pharmacological, cellular, and molecular aspects. Biochem Pharmacol 2003;65(7);1035–41.

7. Evans MS, Reid KH, Sharp JB Jr. Dimethylsulfoxide (DMSO) blocks conduction in peripheral nerve C fibers; a possible mechanism of analgesia. Neurosci Lett 1993;150(2);145–8.

8. Brayton CF. Dimethyl sulfoxide (DMSO): a review. Cornell Vet 1986;76(1);61–90.

9. LaHann TR, Horita A. Effects of dimethyl sulfoxide (DMSO) on prostag-landin synthetase. Proc West Pharmacol Soc 1975;18;81–2.

10. Auer DE, Ng JC, Reilly JS, et al. Anti-inflammatory drugs inhibit degra-dation of equine synovial fluid induced by free radicals. Aust Vet J 1991;68(12);403-5.

11. Auer DE, Ng JC, Seawright AA. Superoxide production by stimulated equine polymorphonuclear leukocytes–inhibition by anti-inflammatory drugs. J Vet Pharmacol Ther 1990;13(1);59–66.

12. Steinberg A. The employment of dimethyl sulfoxide as an antiinflamma-tory agent and steroid-transporter in diversified clinical diseases. Ann N Y Acad Sci 1967;141(1);532–50.

13. Eberhardt R, Zwingers T, Hofmann R. (DMSO in patients with active gonarthrosis. A double-blind placebo controlled phase III study). Fortschr Med 1995;113(31);446–50.

14. Adair HS, Goble DO, Vanhooser S, et al. Evaluation of use of dimethyl sulfoxide for intra-articular lavage in clinically normal horses. Am J Vet Res 1991;52(2);333–6.

15. Welch RD, DeBowes RM, Liepold HW. Evaluation of the effects of intra-articular injection of dimethylsulfoxide on normal equine articular tissues. Am J Vet Res 1989;50(7);1180–2.

16. Welch RD, Watkins JP, DeBowes RM, et al. Effects of intra-articular ad-ministration of dimethylsulfoxide on chemically induced synovitis in im-mature horses. Am J Vet Res 1991;52(6);934–9.

17. Smith G, Bertone AL, Kaeding C, et al. Anti-inflammatory effects of topi-cally applied dimethyl sulfoxide gel on endotoxin-induced synovitis in horses. Am J Vet Res 1998;59(9);1149–52.

18. Moses VS, Hardy J, Bertone AL, et al. Effects of anti-inflammatory drugs on lipopolysaccharide-challenged and -unchallenged equine synovial ex-plants. Am J Vet Res 2001;62(1);54–60.

19. Matthews GL, Engler SJ, Morris EA. Effect of dimethylsulfoxide on arti-cular cartilage proteoglycan synthesis and degradation, chondrocyte viabi-lity, and matrix water content. Vet Surg 1998;27(5);438–44.

20. Smith CL, MacDonald MH, Tesch AM, et al. In vitro evaluation of the effect of dimethyl sulfoxide on equine articular cartilage matrix metabo-lism. Vet Surg 2000;29(4);347–57.

21. Santos L, Tipping PG. Attenuation of adjuvant arthritis in rats by treat-ment with oxygen radical scavengers. Immunology and Cell Biology 1994;72;406–14.

22. Trentham DE, Rowland D. Dimethyl sulfoxide does not suppress the clinical manifestations of collagen arthritis. The Journal of Rheumatology 1983;10:1;114–6.

Fodertillskott, naturläkemedel och växtbaserade läkemedel samt medicintekniska produkter vid behandling av osteoartrit hos hästPeter Kallings




försäljning. Exempel på sådana som förekommer vid behandling av osteoartrit på häst återfinns i Tabell II.

Exempel på substanser med potentiell effekt vid ledinflammation hos hästDjävulsklo, Harpagophytum procumbensDjävulsklo rapporteras ha antiinflammatorisk effekt hos människa och hos försöksdjur. För häst marknadsförs det framför allt som smärtstillande och antiinflammatoriskt, men inga studier med enbart Harpagophytum finns beskrivna i litteraturen enligt en relativt färsk översikt från 2008 (2).

En blindad, placebokontrollerad, crossover-studie på hästar med osteoartrit finns beskriven där man undersökte effekt av en örtblandning innehållande bland annat djävuls-klo. Antiinflammatorisk effekt var noterad i form av sänkt PGE2 i ledvätska, men hos fem av de sex hästar som studera-des sågs ingen förändring av hälta eller böjprovsreaktion (3). Aktiva ingredienser är olika iridoidglykosider, till exem-pel harpagosid vilken har visats hämma COX-2 och induce-rad kväveoxidsyntas (iNOS) på både mRNA och proteinnivå in vitro (4).

Gurkmeja, Curcuma longa (curcumin) Potentiella antiinflammatoriska effekter av curcumin är be-skrivna på människa och försöksdjur i en nyligen publicerad översikt (5). Inga kliniska studier har påvisats för häst, men i en studie med brosk från avlivade hästar finns nyligen beskri-vet in vitro (i en broskinflammationsmodell) att curcumin

signifikant minskade interleukin-1beta-stimulerad frisättning av glykosaminoglykaner (6).

Glukosamin och kondroitinEtt flertal produkter innehållande glukosaminer och/eller kondroitin finns på marknaden för supplementerande ledbe-handling för häst (7). Då bägge substanserna behövs som ”byggstenar” för led- och broskfunktioner, används ofta detta i marknadsföringen. In vitro har de visats stimulera proteoglykansyntes och hämma brosknedbrytning (8). Kli-niska studier på häst beskriver förbättringar vid ledproblem (9) såväl som vid strålbenshälta (10).

Den biologiska tillgängligheten hos häst har ofta diskute-rats för glukosaminsulfat respektive hydroklorid och inte minst för kondroitinsulfat, där det varit omtvistat huruvida häst tar upp det i någon större utsträckning. Senare studier verkar dock tyda på att substanserna absorberas tämligen väl av hästar (11). Ett annat problem är att de produkter som finns på marknaden innehåller olika koncentrationer av olika salter samt kombinationer. Det har framförts att glukosamin och kondroitin givet samtidigt skulle ha en synergistisk ef-fekt, varför det rekommenderas att ge sådana kombinationer (7,12,13).

I en översiktsartikel publicerad 2009 i Equine Veterinary Journal (14), anges en låg grad av evidence för in vivo-studier av glukosaminbaserade fodertillskott vid ledskador på häst. Författarna konkluderar att under de senaste 25 åren har 15 in vivo-studier publicerats, vanligtvis på kommersiella pro-dukter som redan funnits på marknaden, bland andra Cose-

Tabell I.

Fodertillskott innehållande

djävulsklo, Harpagophytum procumbens

Gurkmeja, Curcuma longa (curcumin)

Glukosamin

kondroitinsulfat

Hyaluronsyra

extrakt från avokado och sojaböna (avocado and soybean unsaponifiables, asu)

extrakt från grönläppad mussla (Greeen-Lipped mussel extract, GLme)

nyponpulver, Rosa canina

Tabell II.

Medicintekniska produkter

autologt konditionerat serum, aCs/Irap, för intraartikulärt bruk

Hyaluronsyraprodukter för intraartikulärt bruk (ej godkända som läkemedel)

Hyaluronsyra + kondroitinsulfat + glukosamin för intravenöst/intraartikulärt bruk *

* Polyglycan marknadsförs i USA som veterinärmedicinteknisk produkt för postoperativ ledsköljning.

quin, Cortaflex, Synequine, Sasha’s EQ, Myristol, kondroi-tinsulfat, glukosaminosulfat och glukosaminohydroklorid. Enligt ett system med kvalitetspoäng (försökskriterier, dos-angivelser, statistisk ”power” etc.) så bedömdes en minsta kvalitetsstandard om 60 % utgöra gränsen för konfidens i bedömningen av resultaten. Endast tre av de 15 studierna kom upp till den gränsen, med författarnas egen studie som topprankad (68,7 %) (15). Det senare förhållandet samt att det inte framgår vad författarnas studerade produkt innehål-ler (vilket framförts kritik i artikeln avseende andras studier!) och att den artikeln refereras till ”In press”, gör att man får betrakta artikeln som biased/jävig trots att den är publicerad i en vetenskapligt högkvalitativ tidskrift (”peer reviewed”).

HyaluronsyraOral behandling med hyaluronsyra beskrivs i ett annat av-snitt av Nils Ivar Dolvik och uppvisar divergerande uppfatt-ningar. Läkemedelsverket har tidigare på förfrågan från hästsporten konstaterat att det saknas vetenskaplig relevant information om att hyaluronsyra skulle ha farmakologisk, immunologisk eller metabolisk verkan om det ges oralt till häst (Dnr 381:2007/24). Därför klassificerades det inte heller som läkemedel utan finns idag registrerat hos SJV som fodertillskott (under förutsättning att inga medicinska på-ståenden görs).

Extrakt från avokado och sojaböna (Avocado and Soybean Unsaponifiables, ASU)I en experimentell studie med inducerad osteoartrit i carpal-leden på 16 hästar var åtta hästar slumpmässigt behandlade med ASU-extrakt i melass och åtta stycken med placebo (enbart melass) peroralt i 70 dagar. Hälta, böjprovsreaktion, ledgalla, makro- och mikroskopisk/histologisk ledunder-sökning samt blodserum- och ledvätske-biokemiska para-metrar jämfördes mellan grupperna. Behandling med ASU hade ingen effekt på smärta eller hälta, men gav en signifikant minskning av graden av ledbroskerosion och blödning i ledvätskan (makroskopiskt) samt en ökning av glukosamino-glykansyntesen i ledbrosket, jämfört med placebobehand-ling. Man konkluderade att även om ASU-behandling vid experimentellt framkallad osteoartrit på häst inte visade någon minskning av kliniska symtom på smärta, så verkade den ha en ”disease modifying effect” jämfört med placebo (16).

Extrakt från grönläppad mussla, Perna caniculusExtrakt från den grönläppade musslan har beskrivits ha antiinflammatoriska effekter på människa och andra djur-slag, delvis beroende på sitt innehåll av glukosaminoglykaner som kondroitinsulfat. Några invändningsfria, kontrollerade vetenskapligt publicerade studier på häst har dock ej gått att finna i litteraturen. På häst framhålls ofta i marknadsföringen subjektiva slutsatser från studier med avsaknad av kontroll-grupp etc.

På hund har nyligen extrakt från grönläppad mussla (GLM) utvärderats i en randomiserad, dubbelkontrollerad och dubbelblindad klinisk studie. Fyrtiofem hundar med

kronisk smärta och radiologiskt diagnostiserad osteoartrit blev slumpmässigt behandlade i åtta veckor med antingen placebo (negativ kontroll), karprofen (NSAID, positiv kon-troll) eller GLM. Sex olika variabler studerades: veterinärbe-dömt rörelseindex, två olika mått med kraftmätningsplattor, ägarbedömt smärtindex samt smärt- respektive rörelse-VAS (Visceral Analogue Scale). Resultatet sammanfattades med att GLM signifikant lindrade kronisk ortopedisk smärta hos hundar jämfört med placebo, men inte lika effektivt som det smärtstillande läkemedlet karprofen (men utan dess eventu-ella biverkningar) (17).

Nyponpulver, Rosa caninaEffekter av nyponpulver omnämns anekdotiskt i marknads-föring, men det finns inga invändningsfria vetenskapliga studier på häst. Det finns en översiktsartikel där man gjort en meta-analys över randomiserade kontrollerade studier av nyponpulver (Rosa canina) för symtomatisk behandling av osteoartrit på människa, för att värdera empirisk verkan om nyponpulver är smärtlindrande. De tre studier som beskrivs var alla från samma tillverkare av nyponpulver. Man konklu-derade emellertid att resultatet av analysen indikerade att nyponpulver reducerar smärta, men att det behövs ytterli-gare, större och oberoende upprepade studier för att utvär-dera dess effektivitet och säkerhet (18).

Medicintekniska produkterBakgrundsinformation med litteraturgenomgång föreligger i andra avsnitt – intraartikulär hyaluronsyrebehandling be-skrivs av Nils Ivar Dolvik och ACS/IRAP av Karl Ljungvall.

Referenser Berggård C. Regulation of herbal medicinal products 2009;NKVet 1. symp.2009, Abstract 30 (Acta vet Scand, 2010).



KonklusionSammanfattningsvis kan konstateras att det förekommer en rad ”gråzonspreparat” som används vid behandling av ledinflammation på häst. För en del av dem finns veten-skapligt belagda effekter in vitro eller erfarenhet från människa eller från andra djurslag. Kontrollerade invänd-ningsfria kliniska studier (in vivo) på häst saknas så gott som helt. Då det trots detta finns en stor marknad för denna typ av produkter, som idag i princip är oreglerad, behövs endast en registrering hos Jordbruksverket som fodertillskott. Det ställs inga krav på effekt eller vidare klassificering av myndigheterna. Hästsporten har hittills hänvisat till detta, men ökande krav ställs på att dessa produkter med potentiella farmakologiska effekter, bör vara klassificerade som naturläkemedel eller växtbaserade läkemedel och därmed karenstidsättas för tävling i enlig-het med djurskyddslagens föreskrifter.

Medicintekniska produkter för intraartikulär behand-ling (av häst) bör också regleras inom det veterinärmedi-cinska området.



Williams CA, Lamprecht ED. Some commonly fed herbs and other 2. functional foods in equine nutrition: A review. Vet Journ 2008;178:21–31.Pearson W, McKee S, Clarke AF. The effect of a proprietary herbal 3. product on equine joint disease. Journ Neutraceuticals, Functional and Medicinal Foods 1989;2:31–46.Huang T, Tran VH, Duke RK, et al. Harpagoside suppresses lipopo-4. lysacharide-induced iNOS and COX-2 expression through inhibition of NF (activation). Journ Ethnopharmacol 2006;104:149–55.Aggarwal BB, Harikumir KB. Potential therapeutic effects of curcu-5. min, the anti-inflammatory agent, against neurodegenerative, cardio-vascular, pulmonary, metabolic, autoimmune and neoplastic diseases. Int Journ Biochem & Cell Biology 2009;41:40–59.Clutterbuck AL, Mobasheri A, Shakibaei M, et al. Interleukin-1-beta-6. induced extracellular matrix degradation and glycosaminoglycan re-lease is inhibited by curcumin in an explant model of cartilage inflam-mation. Ann N Y Acad Sci 2009;1171:428–35.Fortier LA. Systemic Therapies for Joint Disease in Horses. Vet Clin 7. Equine 2005;21:547–57.Chan PS, Caron JP, Rosa GJ, et al. Glucosamine and chondroitin sul-8. phate regulate gene expression and synthesis of nitric oxide and pro-staglandin E2 in articular cartilage explants. Osteoarthtritis Cartilage 2005;13(5):387–94.Hansson RR, Smalley LR, Huff GK. Oral treatment with a glucosa-9. mine chondroitin sulfate compound for degenerative joint disease in horses: 25 cases. Equine Pract 1997;19(9);16–22.Hansson RR. Oral glycosaminoglycans in treatment of degenerative 10. joint disease in horses. Equine Pract 1996;18:18–22.Du J, White N, Eddington ND. The bioavailability and pharmacoki-11. netics of glucosamine hydrochloride and chondroitin sulfate after oral and intravenous single dose administration in the horse. Biopharm Drug Dispos 2004;25(3):109–16.

Lippiello L, Woodward J, Karpman R, et al. In vivo chondro-protection 12. and metabolic synergy of glucosamine and chondroitin sulfate. Clin Ortop 2000;(381):229–40.Dechant JE, Baxter GM, Frisbie DD, et al. Effects of glucosamine 13. hydrochloride and chondroitin sulphate, alone and in combination, on normal and interleukin-1 conditioned equine articular cartilage ex-plant metabolism. Eq vet J 2005;37(3):227–31.Pearson W, Lindinger M. Low quality of evidence for glucosamine-14. based neutraceuticals in equine joint disease: Review of in vivo studies. Eq vet J 2009;41(7):706–12.Pearson W, Lindinger M. Low quality of evidence for glucosamine-15. based neutraceuticals in equine joint disease: Review of in vivo studies. Eq vet J 2009;41(7):706–12. Supplementary information available at www.evj.co.uk/suppinfoKawcak CE, Frisbie DD, McIlwraith CW, et al. Evaluation of avacoda 16. and soybean unsaponifiable extracts for treatment of horses with expe-rimentally induced osteoarthitis. Am J Vet Res 2007;68(6):598–604.Hielm-Björkman A, Tulamo RM, Salonen H, et al. Evaluating Com-17. plementary Therapies for Canine Osteoarthitis Part I: Greeen-lipped Mussel (Perna canaliculus). Evid Based Complement Alternat Med 2009;6(3):365–73.Christensen R, Bartels EM, Altman RD, et al. Review. Does hip 18. powder of Rosa canina (rosehip) reduce pain in osteoarthritis patients? – a meta-analysis of randomized controlled trials. Osteoarthritis Car-tilage 2008;16:965–72.

Prenumerera på nyheter från Läkemedelsverket www.lakemedelsverket.se

approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • stan-dardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health eco-nomics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability •

postadress/postal address: p.o. Box 26, se-751 03 uppsala, sWeden. Besöksadress/visiting address: dag Hammarskjölds väg 42, uppsala

telefon/phone: +46 (0)18 17 46 00 fax +46 (0)18 54 85 66 Internet: www.lakemedelsverket.se e-mail: [email protected]

B

Behandlingsrekommendation:Ingen rekommendation i detta nummer.

Monografier:Improvac (GnRF)Ingelvac CircoFLEX

Behandlingsrekommendation:Ingen rekommendation i detta nummer

Monografier:Multaq (dronedaron)Prolia (denosumab)Victoza (liraglutid)

Behandlingsrekommendation:Farmakologisk behandling av bakteriella hud- och mjukdelsinfektioner.

Monografier:Mycamine (micafungin)Prezista (darunavir)Valdoxan (agomelatin)uerat uercilit landrem essim.

Behandlingsrekommendation:Behandling med plasma och Solvent/Detergent-behandlad plasma.

Monografier:Xerclear (aciklovir och hydrokortison)Metacam (meloxikam) – ny indikation

Nummer 6: 2009

Nummer 4: 2010

Nummer 5: 2009

Nummer 3: 2010

Information från Läkemedelsverket 2010(21)4 Information från Läkemedelsverket 2010(21)3

Behandlingsrekommendation:Läkemdelsbehandling vid typ 2-diabetes.

Monografier:Pradaxa (dabigatranetexilat)Vigamox (moxifloxacin)Xarelto (rivaroxaban)

Nummer 1: 2010

Tidigare utgivna nummer

Behandlingsrekommendation:Farmakologisk behandling av cytomegalvirus-infektioner.

Behandling av alkoholabstinens.

Monografier:Doribax (doripenem)Ellaone (ulipristalacetat)

Nummer 2: 2010

Information från Läkemedelsverket 2010(21)2

Information från Läkemedelsverket 2009(20)6 Information från Läkemedelsverket 2009(20)5

Information från Läkemedelsverket 2010(21)1

Health & Medicine

Informations från Läkemedelsverket - supplement nr 1, 2010