Mardi 27 décembre 2016

Les marqueurstumoraux sériques

Dr ISMAILI RachidMédecin Biologiste

Laboratoire Central Tétouan

Quelle utilitéEn pratique clinique

Epidémiologie● Kc = enjeu de la santé publique à l’échelle planétaire● Touche toutes les catégories (Ages, Sexes, NSE)● 2000● 5.3 M d’homme A travers le monde ont● 4.7 M de femmes développé un Kc● 6.2 M d’etres humains en sont morts (12% pop mondiale)

(CIRC, 2003)● La FQ pourrait encore augmenter de 50% dans les 20

prochaines années avec● 20 M nouveau cas /an en 2020● 10M de morts.

Au Maroc● Kc = Pb majeur de SP● RCRC (registre de cancer de la région du grand

casablanca)● Ice annuelle nationale du Kc = 101.7 N cas pour

100000H● 30500 N cas / an• 36.12% Kc Sein• 12.82% Kc col utérin.• Femme >Homme• Homme est plus touché /Kc poumon et LMNH

FINALITÉS

● Dépistage. ● Diagnostic. ● Pronostic. ● Détecter une récidive. ● Choix thérapeutique. ● Suivre l’efficacité thérapeutique

ORIGINES

Marqueurs sécrétés par les tumeurs ++++ ● Antigènes oncofoetaux: AFP, ACE ● Hormones ou dérivés: hCG dimère et sous unité β libre,

calcitonine, catécholamines, PTH ● Enzymes (NSE: Neuron Specific Enolas), autres (PSA) ● Antigènes extraits des tumeurs : CA (Cancer Antigène) PSA

Marqueurs témoins de l ’envahissement tumoralNon spécifiques:Ferritine, thyroglobuline, β2 microglobuline Marqueurs tissulaires➢ Quantification des recepteurs hormonaux(Re-aux E et Kc sein)➢ Analyse génétique moléculaire.

MARQUEUR TUMORAL IDÉAL

• Synthétisé /tum.• Différent des molécules produites/tissu sain.• Différent selon l’organe d’origine (Sp)• Relargué / tum dans un ½ accessible.• Détectable à très faible CC (sensibilité)• CC reflétant la masse tumorale tout au long de

l’évolution.• Son dosage devrait être fiable, sensible, facile àmettre en œuvre, rapide et peu onéreux

N’existe Pas

DOSAGE DES MT: LA PRUDENCE EST DE MISE

Techniques: Immuno-analyses ® Ag-Ac.Pb de standardisation Gde variabilité des résultats

entre les différentes techniques(avec une grande qualité) Pour un patient donné: Suivi dans le même

laboratoire avec la même technique.

COMMENT PEUT ON ET DOIT ON INTERPRÉTER LE DOSAGE DESMT?● Avt TTT: CC = valeur individuelle de référencePour le suivi« Patient devient son propre témoin ». ● Interprétation fondée sur la notion de cinétique(de décroissance et de croissance) est plus sensible et

pertinente que le seuil.Prise en considération:● Type histologique● Etat patient (sa fonction rénale, hépatique)● Type de Ttt● « Timing » de Pvt● Méthode du dosage● Elévations non spécifiques

NOTION DE CINÉTIQUE

« Logiciels de cinétique » permettant le tracé automatiquedes courbes d’évolution en fct du tps

aide l’interprétation des profils évolutifs (Biologistes etcliniciens)

● Croissance tum spontanée: exponentielle à temps de

doublement constant.● Sous Ttt

La fraction Cell tuées est Cte quelque soit le nbre de cellprésentes au moment de l’application TT

• Une chir radicale Disparition 100% cell tum• Une Cure chimio ou RX détruit une fraction cell

d’importance variable (Sensibilité)

Cinétique des MT sous traitementPlusieurs paramètres• CC initiale• ½ vie apparente• Type de décroissance• Nadir et son délai d’obtention Concentration Initiale• = Val Référence pour le suivi ultérieur• Une val élevée facteur mauvais Pc ½ vie apparente• Reflet la sensibilité de la tum au Ttt• Plus ttt efficace, plus tps ½ vie est raccourci jusqu’à une

limite= clairance physiologique du marqueur• Une transitoire en début de ttt « Effet pointe » due à

Type de décroissance● Une décroissance avec une ½ vie Cte et courte est de bon

Pc.● Un allongement de ½ vie en cous de ttt indique

l’existence d’une S° résiduelle (!!! La fonction rénale ethépatique)

Nadir● = CC la plus basse mesurée sous ttt.● MT spécifiques (PSA, thyroglobuline, hCG pour

homme), un nadir indétectable est obtenue aprèsélimination complète de l’organe atteint.

● MT ubiquitaires (ACE, AFP…) le nadir d’efficacitéthérapeutique est situé dans la zone des valeurs de Rce.

CA15-3 (CANCER ANTIGÈNE)● GP● Reconue/2 Ac monocl (115D8 et DF3)● Demi-vie: 8 – 10 jours.● = marqueur de choix du Kc Sein Valeur seuil < 25 U/ml. (95° percentile)

Indications

A/ SceThérapeutique

B/ Détection précoce desrechutes et métastases

C/ Lors du suivi d’unerechute: évaluation de

l’éfficacité ttt

● CA 15-3 Non utilisé: Dépistage ou Diagnostic● Sensibilité médiocre: 7,1 – 34% des Kc Sein (sans méta,

tous stades confondus) CC > valeurs seuils. Lors du bilan initialDosage = valeur de référence, participe au bilan

d’extension. Valeur

InitialeCA15-3Stade

Taille PveExt gg

Une valeur Initiale élevée (5-10 x Nle) suggère:• Un stade avancé de la maladie• Voir même une Mdie métastatique d’emblée Modifier la stratégie thérapeutique

A/ SCE THÉRAPEUTIQUE (EFFICACITÉ)● La normalisation du CA15-3 (initialement Elevée)=

Indicateur d’efficacité Ttt. Boccara et Al.● Absence de normalisation = Facteur mauvais Pc Pichon et Al

Attention: Discordance clinico-biologique due à «effetpoint »

B/ DÉTECTION PRÉCOCE DES RECHUTES ET MÉTASTASES● Utilité CA15-3 Comme marqueur précoce d’une rechuteou d’une métastase > Ttt Chir curatif est connue.

● Sensibilité varie selon les localisations:● Osseuses et Hépatiques (80%).● Pulmonaire (50 – 70%).● Cutanée, ggaires (15 – 20%). ● L’augmentation du (CA15-3) 4 mois avant les signes

cliniques et Rx.

CA125● GP● Définit/ reconnaissance de l’Ac monoclonale OC125.● Absent du tissu Ovarien Nle● Exprimé > 80% des cas de Kc épithéliaux non mucineux

de l’Ov (ou ADK séreux de l’Ov) dont il est le marqueurde 1ère intention.

Indications● Principal intérêt = suivi Ttt et contrôle de l’évolution

tumorale.● Enquête étiologique d’une masse pelvienne d’origine

inconnue.● Suivi Ttt de pathologies gynécologiques bénignes

comme l’endométriose.

● Val Ref < 35 U/ml (95° percentile)● N’est pas spécifique de l’Ovaire n’est pas utilisé pour

le dépistage ou Dc précoce● Valeurs > 35 U/ml peuvent être trouvées:● 1% des sujets sains?● 6% des patients ayant une pathologie bénigneGynécologique Des séreusesEndométriose. Epanch plauraleKystes ovaire. Cirrhose avec asciteFibrome Ut. PéritoniteSalpingite avec Péricarditeinflammation pelvienne. Pancréatite aigue

● 28% des Malades avec Kc non gynécologique• Tractus gastro-intestinale• Poumon• Métastase hep

Masse pelvienne• ++ CC élevée ++ probabilité de Kc ovaire forte.• Val Nle ou faible n’exclue pas un Kc Ov ADK OvarienPré-OpElévation du CA125 conforte le Dc et renseigne sur

l’extension de la maladie. Apres résection chir complèteCA125 se normalise rapidement 80-90% (1/2 vie 5j)Les CC qui restent élevées, le sont modérément< 60U/ml. Mais c’est un FDR de récurrence Laparotomie exploratrice à la ? Micrometas péritonéalesMais val élevées évoquent un résidu tum péritonéal imp Décision de second Look à prendre

Au cours d’une chimiothérapie d’induction● La détermination cinétique précoce = facteur Pc impt● La ½ vie est étroitement corrélée à la survie globale● Celle-ci 48% à 5 ans si la ½ vie < 13 jours● Mais elle est de 13% Qd le ½ vie comprise 13- 20jrs● La mesure du CA125 au cours des 3 premiers cycles de

chimio est un critère prédictif précoce de l’efficacitéthérapeutique.

Détection précoce de récidive ou de metas● La CC séleve en moy 4-8 mois avt la clinique, ici le tps

de doublement du CA125 est primordial.● Tps dd est voisin de 4 mois pour le L° chimio sensibles

et de 1 mois pour le L° les + Rtes

SCC (SQUAMOUS CELL CARCINOMA)● Exprimé dans les tissus épidérmoides.● Marqueur biol des carcinomes épidermoides● Marqueurs de choix des Carcinomes des épithéliums

pavimenteux du col utérin.Intérêt:● Pc● Surveillance thérapeutique Valeur Rce < 2μg/l

Carcinome épidérmoide du col utérinAu moment Diagnostic● Sensibilité 40-45% pour le carcinome invasif?● 7-18% pour le carcinome in situ● CC est corrélée avec le stade initiale de la Mdie (grade

histologique).● CC élevée est de mauvais Pc. Au cours du suivi thérapeutique● SCC se Nlise en 3-7 jours apres exérèse chir complète.● Dosage surt utile à la détection précoce de récidive ou

metas: La CC s’élève 1-3 mois avt la symptomatologieclinique ou Rx?

Pour les autres pathologies cancéreuses à savoir:• Carcinome épidermoide bronchique• Carcinome épidermoide téte et du cou• Carcinome épidermoide canal anal

l’intérêt réside surtout dans le suivi post thérapeutique à larecherche de rechute

HCG: HORMONE CHORIONIQUE GONADOTROPE HUMAINE

● GP● h: désigne l’espèce humain● Stre dimérique (β spécifique + α commune FSH,LH,TSH)● ½ vie 24 – 36h● Rôle physiologique: Maintien de la gestation.● =Marqueur tumoral pour le dépistage, Dc, évaluation du

Pc et le suivi principalement des tum germinalesmalignes.

Val référence hCG hCG chaine β libre

H, F (non enceinte) < 2 mU/ml < 0.1 ng/ml

F ménopausée < 7 mU/ml

< 0.2 ng/ml

Mole et choriocarcinome: Dc et Sce● Echographie +++● Evolution est anarchique● Val 5 – 10x > celles attendues même plus.● Mole complète: Val > 1M mU/ml. ● Apres chir, hCG est indétectable Sg en 3-12 sem● Dosages réguliers permettent suivie jusqu’à

normalisation = élimination tot du trophoblaste. ● Sce au long cours: détecte survenue éventuel

choriocarcinome. ● Sce Ttt /hCG est également fondée en cas de chimiT et

toute ré-ascension évoque une récidive

TUM TESTICULAIRES

● Tum germinales 90% cas● > 2 mU/ml, la présence d’hCG chez H est

pathognomonique de tum.● Généralement les tum testiculaires sont suivies/hCG totale et BhCG Libre associée à AFP.Choriocarcinome● Val > 5000 U/l● Sous Ttt, la CC (hCG T et libre)diminue avec la

régression tum● Toute rechute s’accompagne d’une augmt des valeursSeminomes● L’augmt hCG est moins fréquente (20-30% cas)● Moins impte< 2000 U/l● Dans 1/3 cas seule la BhCG libre est secrétée

PSA ET KC PROSTATE

● Kc + freq H> 50 ans.● 2ème cause de mortalité/Kc.● PSA: Ag spécifique de la prostate (Enzyme)● Production/Cell prostatiques , donc Spécifique du tissu

prostatique et non du Kc prostate● Diagnostic du Kc prostate● Interprétation en fonction (Age, volume, ATCD f, Race,

résultats échographie)● Interprétation sur une cinétique = Elt pertinent. ● La ½ vie = 48h (Notion imptt à connaitre)Le dosage doit être effectué > 48h après un ex uro ou un

TR

Peut-on améliorer la sensibilité de la mesure du PSA?● Tx du PSA peut être ajusté à l’âge du patient ( à partir de 60 ans

chez un H sans Kc cliniquement évident la CC sérique augmted’environ 3.2 % / an.

● La Vélocité du taux de PSA qui représente l’évolution du taux sur 1

an. Une augmentation de 0.75 ng/ml/an serait en faveur d’un Kc. ● Le Rapport PSA libre/ PSA tot Exp pour PSA entre 4-10 ng/ml:Un rapport < 5% est évocateur d’un Kc.Un rapport > 30 % est plus en faveur d’une maladie bénigne. Après Ttt/prostatectomie, radioTtt ou brachythérapie, le

dosage PSA +++ pour le suivi.

Prostatectomie radicale:Le PSA doit être indétectableLa récidive biologique: si 2 dosages > 0.2 ng/ml RadiothérapiePSA doit être < 0.5 ng/mlSi PSA > 2 ng/ml = Récidive. Attention!Chaque fois que PSA élevée Biopsie qui est parfois

inutile et revient négative.En plus 15% des Kc prostate chez sujets PSA Nle Pour éviter des biopsies inutiles en présence d’une PSA

et pour ne pas passer à coté si PSA Nle Nouveau Marqueur (Décider la biopsie ultérieure)

PCA3● Test 2ème intention● PROGENSA PCA3● Tech BM sur cellules prostatiques.● Interprétation repose sur score PCA3(ARNmPCA3/ARNmPSA) x 1000. • Score < 35: test négatif (Prob d’avoir un Kc diagnostiqué

sur biopsie est faible donc à ne pas faire.• Score > 35: Probabilité élevée Faire la biopsie.Cotation!! 305E HN non remboursable en France

CA19-9 ET CA50● GP de Stre proche du groupe sanguin Lewis a et b. ● Présents dans de nombreux tissus (Pancréas, estomac,

voie biliaire, Foie, Gdes salivaires, Poumon, bronches etprostate)

● C’est un Marqueur des Kc du tractus digestif surt

Carcinome du Pancréas. ● Val Référence < 37 U/ml (95°percentile) ● Attention! Il est indétectable chez les sujets Lewis

négatif.

Augmentations non spécifiques du CA19-9 ● Path Dig bénigne Pancréatite, lithiase BHépatite Aigue ou ch Val modérées <120U/ml Val jusqu’à 32000 U/ml● Path pulm bénigne en cas lithiase duMucoviscidose Cholédoque compliquéeBronchopathies sévères d’angiocholite ● Diabète endécompensation aigue

PATHOLOGIE CANCEREUSE Utilité divers: Suivi de plusieurs Kc: Gastrique,

colorectaux, bronchique, ovaire type mucineux,cholangiocarcinome)

Mais on va se limiter au Kc Pancréas

CANCER PANCRÉAS

● CA19-9 manque de spécificité et de sensibilité pourposer un Dc précoce.

● 15 – 20% sujets att° de Kc P ont une CC Nle.Indications:● CA19-9 = Marqueur Pc● CC corrélée à la taille tumorale.● Valeurs > 1000 U/ml évocatrices de métastases. ● Sce post thérapeutique. ● Détection d’une récidive ou métastase: on l’associant

avec ACE on pourra dépister environ 90 % des récidives4-6 mois avant la clinique.

● Patients phénotype Lewis a et b négatif (3-7% pop)Sont incapables de synthétiser le CA19-9 mais capables de

produire le CA50 = aussi un marqueur des Kc du tractusdigestif en particulier celui du pancréas.

• Son dosage n’a pas un intérêt Dc• Utile à l’évaluation Pc et au suivi Ttt.• Ses Indications sont presque les mêmes queCA19-9• Val usuelle < 25 U/ml

THYROÏDE: THYROGLOBULINE (TG) CALCITONINE

● Tg = GP Ssée exclusivement / cell folliculaires thyr● Excrétée en faible Qté dans le Sg (1/2 vie 2-4 jrs)● Rôle: Assure le stockage de l’iode et constitue le

précurseur de Sse des Hrs thyroïdiennes● S° est contrôlée /TSHCalcitonine● = peptide 32 AA S° / Cell C thyroïde(Cell à calcitonine ou Cell parafolliculaires)● Produite Ss forme pré-procalcitonine, après plusieurs

clivage donne calcitonine.● S° stimulée /gastrine, H+ca, glucagon.● Rôle: régulation met Ph-Ca (HyoPh et HypoCa) Effet antagoniste de PTH

THYROGLOBULINE

Taux sérique = reflet 3 Elts:● Masse tissulaire thyroidienne● Degré de stimulation/TSH● L’existance d’éventuels effets inflammatoires. CC Tg n’a pas de valeur DcMais = Principal Marqueur tum dans le suivi des Kcs

differentiés de thyroide (folliculaire ou papillaire) Au niveau du laboratoire : qqs QE● Avez-vous chir récente ou une biopsie● Cytoponction d’un kyste ou d’un nodule thyroïdien● Et même si le malade vient d’être examiné avec

palpation thyroïdienne Augmt Tg pdt qq jours

● Prise Mdts• Ceux qui interférent avec la fonction thyroïdienne (LT4

levothyrox°)• Ceux qui sont à l’origine des Ac anti Tg interférent avec

le dosage: Amidarone Cordarone°Valeur Rce (Varie /technique et context clinique)● Sujet<40 ans● Non fumeur● Apport iodé adequat. Tg: 3-40 ng/ml● Euthyroidique● Sans pathologie thyroidienne● Ni Ac antithyroides

● Sujet avec apport iodé insuffisant: Tg:3-70 ng/mlLa presence d’Ac antiTg Val sous estimées

Suivi des Kc Thyroïdiens● > Ttt initial: Tg et Ac anti Tg doit être dosés/6-12 mois.● Interprétation doit tenir compte:

• CC pré thérapeutique • Cinétique de décroissance après chir• Présence d’Ac antiTg• Mode chir (partielle ou tot)• Efficacité de Hrttt frénatrice

Qd TSH stable sous Levothyrox: toute modification de la

CC Tg reflète un changement de la masse tum.

● Apres ablation chir complète et iode radioactif, CC Tgdoit être indétectable et toute valeur doit alerter leclinicien.

● En présence d’Ac antiTg, L’alternative!!Pour dépister la récidive post chir on utilise le dosage de

ces Ac eux-mêmes• La disparition est règle > 2-3 ans• Leur persistance ou réapparition en regard d’une Tg

indétectable = indicateur de persistance de la maladie

CALCITONINE CT● Elle est S° au cours du Kc medullaires de la thyroide

CMT● Sensibilité et spécificité autorisent le dépistage du CMT

(devant des Sx cliniques évocateurs, ou dans un contextefamilial) et aussi son suivi post opératoire.

● Val basale< 10 pg/ml● Une val > 100 pg/ml est prédictive de CMT à 100%● Si CC modérée Contrôle 3-12 mois après.● Apres chir, La CT s’abaisse rapidement et devient

indétectable en qq heures si exérèse complète

ACE● GP produite avant la Naissance● Apres: n’est plus produite / organisme● Un taux résiduel chez l’adulte● Val seuil 3-5 ng/ml Intérêt

● Marqueur non spécifique de suivi des ADK● Utile pour: Kc sein, digestif, Ovaire, utérus, CMT.● Dosage à une valeur Pc impte pour Sein et ColonEt très utile dans Sce Ttt et detection des rechutes.Limites: Des augmentations peuvent se voir:● Tabagisme● Alcoolisme avec cirrhose● Mies inf digestives (RCH)

AFP● GP notamment produite/fœtus et enfant jusqu’à 1 an.● Marqueur peu spécifique.● Val seuil: < 10 ng/ml. Intérêt• Suivi des hépato carcinomes• Dc et suivi des tum germinales en particulier du testicule

de type seminomateux• Suivi des Kc pancréas et estomac Limites = ACEAugmentations (hépatites virales, cirrhoses)

NSE: NEURON SPECIFIC ENOLASL’une enzyme des enz de la glycolyse anaérobieAvec plusieurs isoenzymes (résultatnt de la combinaison

2à2 de 3 SU α,β,δNSE= dimere gamma-gamma.Valeurs seul: en fonction de la techniqueRadio-immunologique: < 25 ng/mlEnzymo-immunologique: < 12.5 ng/mlInteretSuivi des Tum neuroendocrines surtout NeuroblastomesCertains Kc poumon à petites cellules.

CA72-4● Valeur seuil < 3.5 U/mlIntérêt dans ADK de l’estomac● Facteur pronostic● Surveillance Ttt● Suivi post thérapeutique. Cyfra 21.1

● Valeur seuil: < 3.3 ng/mlInteret Kc épidermoide du poumon● Facteur pronostic● Surveillance Ttt● Suivi post thérapeutique

PROTEINE S100C’est un paramètre biologique reconnu pour la détection

des récidives des mélanomes. La CHROMODRANINE A (CGA)● C’est une pro-hormone localisée dans les granules de

sécrétion des cell neuroendocrines. ● Valeur normale chez le sujet sain27-94 ng/ml Intérêt● Marqueur spécifique des tumeurs endocrines

(Phéochromocytomes, Neuroblastomes, carcinomesintestinaux, tum neuroendocrines du pancréas)

● Le dosage de ce marqueur peut intervenir en

CONCLUSION● Le dépistage de masse par le dosage des MT est injustifié ● Le dépistage des populations à risque par dosage de MT

peut être précieux dans: • Les formes héréditaires de cancer médullaire de la

thyroïde (Calcitonine)• L’hépatocarcinome chez les cirrhotiques (AFP)• Les choriocarcinomes chez les patients atteints d’une

maladie trophoblastique (hCG)• Le cancer de la prostate (PSA)(recommandations AFU, dépistage individuel)

CONCLUSIONla place des marqueurs tumoraux est surtout dans:● surveillance des traitements● le suivi de l’évolution des cancers.● L’augmentation des marqueurs tumoraux en dehors d’un

contexte de cancers n’est pas rare compte tenu de leurmanque de spécificité.

● La réalisation de leur dosage dans le même laboratoireest primordiale et l’interprétation des taux doit tenircompte des valeurs antérieures et du contexte clinique :

● elle doit, pour cela, reposer sur un dialogue entre lemédecin, le biologiste et le patient

Merci pour votreattention

LES MARQUEURS TUMORAUX SÉRIQUES ET LEUR LOCALISATION

Type de cancer Marqueurs associés

Col utérin SCC (TA4)

Côlon, rectum ACE, CA 19-9, CA50, CA724

Estomac CA72-4, ACE, CA19-9

Foie AFP, ACE

Lymphopathie Beta-2-microglobuline

Ovaire CA125, AFP, Beta-HCG

Pancréas CA19-9, CA50, ACE

Placenta Beta HCG libre

Poumonnon à petites cellulesà petites cellules

Cyfra 21NSE

Prostate PSA totale et libre, PAP

Sein CA15-3, ACE

Testicule AFP, Beta-HCG

Thyroïdecancer différenciécancer médullaire

ThyroglobulineCalcitonine

Vessie Sérum TPA (non spécifique) Urines