Neurobiologia cellulare e molecolare

  • Published on
    31-Dec-2016

  • View
    227

  • Download
    6

Embed Size (px)

Transcript

  • Neurobiologia cellulare e molecolare

    A. Nieoullon

    I progressi della neurobiologia, che utilizza, in particolare, la genetica funzionale in relazione con laproduzione di modelli animali analoghi sperimentali di diverse patologie, contribuiscono ogni giorno unpoco di pi alla conoscenza della fisiopatologia e del funzionamento cerebrale. Senza cadere in unapproccio riduzionista, che non opportuno e che, in ogni caso, non ammissibile, innegabile che unamigliore comprensione dei meccanismi cellulari e molecolari della comunicazione intercellulare abbiapermesso recentemente di far luce su alcuni aspetti della patologia cerebrale e, perfino, di proporresoluzioni terapeutiche che, bench non siano interamente soddisfacenti, permettono comunque dimigliorare lo stato di salute dei pazienti. Questo il caso, citato a titolo esemplificativo, di alcune forme diepilessia, della malattia di Parkinson, dei disturbi ansiodepressivi e anche della malattia di Alzheimer.Lapproccio ai meccanismi sinaptici deve continuare. Esso non ha la pretesa di essere esplicativodellinsieme delle patologie neurologiche e psichiatriche, in particolare quando integrano una dimensionedi sviluppo, ma costituisce una fase necessaria della comprensione, fin dal momento in cui i dati sarannoavvicinati a un iter clinico rinnovato che li integra e a un approccio pi globale che utilizza, per esempio,anche quelli, eccezionali, della diagnostica per immagini funzionale. 2010 Elsevier Masson SAS. Tutti i diritti riservati.

    Parole chiave: Neurobiologia; Sinapsi; Neurotrasmettitori; Segnalazione; Patologie degenerative;Patologie psichiatriche

    Struttura dellarticolo

    Introduzione 1

    Organizzazione anatomofunzionale delle reti nervose 1Informazione neuronale e codificazione nervosa 1Biologia dei neuroni e delle cellule gliali 3Sinapsi 4Eccitabilit e segnale nervoso 5

    Neurotrasmettitori e segnalazione intercellulare 7Neurotrasmettitori e categorizzazione neuronale 7Trasmissione sinaptica 9

    Processo di secrezione dei neurotrasmettitori 12Esocitosi 12Accoppiamento eccitazione-secrezione 13Basi molecolari dellesocitosi 13

    Recettori 14Recettori canale 14Recettori metabotropici, accoppiati alle proteine G 17Ricettori tirosina-kinasi 20Segnalazione intercellulare e regolazione della trascrizione 20

    Conclusioni 20

    IntroduzioneI progressi della biologia cellulare e molecolare, che utilizzano

    in modo adeguato i metodi della genetica per procedereallinattivazione e/o alla sovraespressione di geni mirati, anche

    selettivamente, in strutture selezionate e in modelli che spie-gano il ruolo, o anche il ruolo funzionale, di molte proteine,contribuiscono a chiarire i meccanismi cellulari dei neuroni edelle cellule gliali. Questi dati hanno rivoluzionato, in partico-lare, la nostra visione del funzionamento sinaptico e, pertanto,dellorganizzazione anatomofunzionale del sistema nervoso. Ilrisultato di queste ricerche, che proseguono a ritmo accelerato, una visione dinamica del cervello, espressa in particolare conil termine di neuroplasticit: ogni proteina studiata vi assumeil suo posto per spiegare le impalcature molecolari alla base delfunzionamento cellulare ed in grado di contribuire a certepatologie neurologiche e psichiatriche. Al centro di questodispositivo la trasmissione sinaptica, base della comunicazioneintercellulare, rivela cos i suoi fondamenti. Questa rassegna didomande, che non si intende in alcun modo esauriente, ha ilsemplice scopo di tracciare i limiti di questo quadro in perpetuomovimento, per tutti quelli che si interessano al cervello e aimeccanismi del suo funzionamento che sottendono alle princi-pali funzioni, che esse siano di ordine sensitivomotorio, limbicoo cognitivo, dal normale al patologico, quando questa dimen-sione accessibile.

    Organizzazioneanatomofunzionale delle retinervoseInformazione neuronale e codificazionenervosa

    Lidea di considerare il neurone come lunit di basedellorganizzazione del sistema nervoso una costante dalla

    I 17-003-A-10

    1Neurologia

  • scoperta della natura cellulare del cervello alla fine delXIX secolo. Da questo punto di vista, i 100-150 miliardi dineuroni che formano il cervello umano sono visti come orga-nizzati in reti nervose, formanti sistemi anatomicamente efunzionalmente differenziati, in modo da partecipare a funzioniparticolari quali il sistema visivo, il sistema uditivo, il sistemamotorio e via dicendo. Poich questi neuroni sono, con lecellule muscolari, le cellule gliali e le cellule endocrine, dellecellule eccitabili, essi sono in grado di generare, ricevere etrasmettere dei segnali, conferendo agli elementi delle reti lapropriet di comunicare, ovvero, in fin dei conti, di veicolareuninformazione pertinente da un sito del cervello a un altro.La discontinuit di queste reti nervose, e in particolare quellalegata al superamento della sinapsi, diventa cos, per i segnalinervosi, un elemento critico di questa organizzazione [1]. Unadelle questioni centrali del funzionamento cerebrale relativa almodo in cui linformazione elaborata e trasportata attraversole reti nervose, conservando il suo significato funzionale almomento del passaggio dellostruzione delle sinapsi, il chesuggerisce la nozione di codificazione nervosa dellinformazioneneuronale e quella di comunicazione interneuronale.

    Convenzionalmente, lorganizzazione cerebrale cos ricon-dotta alle reti nervose, idea affermata a partire dai lavoripionieristici sulla trasmissione dellinformazione nervosa e, inparticolare, da quelli di Sherrington, allinizio del XX secolo.Tuttavia, da una decina di anni laccento posto su osservazionidi carattere antico, che evidenziano il fatto che il cervello nonsia costituito solo da neuroni, ma che lessenziale della materiacerebrale sia, in effetti, costituito da cellule gliali appartenenti adiverse categorie, tra cui gli astrociti, gli oligodendrociti o, ancora,la microglia. In una visione moderna di questa organizzazione,le cellule gliali contribuiscono strettamente al funzionamentocerebrale, in particolare attraverso relazioni complesse e strettecon i neuroni. In effetti, da lungo tempo il ruolo della guainamielinica, formata dagli oligodendrociti, nella conduzionedellinflusso nervoso, ben stabilito. Oggi lastrocita a essereoggetto di tutta la nostra attenzione: la sinapsi ampiamentedivenuta tripartita, implicando non solamente il contributoconvenzionale degli elementi neuronali pre- e postsinaptici, maanche quello, per molti versi riconosciuto oggi come essenziale,degli astrociti [2]. La partecipazione di questi astrociti e, pigeneralmente, delle differenti categorie di cellule gliali, alfunzionamento del sistema nervoso e ad alcuni processi patolo-gici, rimane, per la parte essenziale, da stabilire. tuttaviaassodato che queste cellule contribuiscono intimamente alfunzionamento della maggior parte delle sinapsi, alla regola-zione della loro attivit, allintegrazione dei segnali ambientalie, in modo pi generale, a meccanismi cellulari di plasticitcerebrale durante lo sviluppo cerebrale e nelladulto. Per quantoriguarda la patologia, la responsabilit degli oligodendrociti nelprocesso di demielinizzazione evidente, ma le cellule gliali,attraverso la secrezione di fattori trofici o di chemochine e dicitochine, parteciperebbero anche ai processi degenerativi, inparticolare nella loro componente infiammatoria. Inoltre, lecellule gliali rappresentano uninterfaccia tra i neuroni e il restodellorganismo per il loro contributo alla barrieraematoencefalica [3].

    Un altro elemento di complessit si riferisce alla visione pertroppi versi localizzazionista dellorganizzazione cerebrale. Ilconcetto di localizzazione delle funzioni cerebrali, retaggioprincipalmente dei lavori di Franz Joseph Gall nel XIX secolo, stato rivisitato dapprima dagli anatomisti e poi dagli elettro-fisiologisti in particolare da Wilder Penfield negli anni Cin-quanta, che ha stabilito le mappe dellorganizzazione corticaledella rappresentazione delle funzioni nervose nelluomo nelcorso dei suoi interventi neurochirurgici, includendo il concettodi somatotopia. in effetti verosimile che questo tipo diconcezione riproduca molto parzialmente la realt dellorganiz-zazione cerebrale poich, fin dalla fine del XIX secolo, glianatomisti, tra cui Otto Deiters, sottolineavano linestricabileorganizzazione del tronco cerebrale nella sua parte centrale,definita formazione reticolare, contrastante con la precisionedellorganizzazione quasi geometrica di altre parti del sistemanervoso. Sono i lavori dei fisiologi Magoun e Moruzzi, negli

    anni Quaranta, che hanno precisato lorganizzazione funzionaledi questa formazione reticolare identificando in esssa alcunearee coinvolte nella regolazione della vigilanza, della postura delcorpo o, ancora, delle funzioni neurovegetative. In seguito, conlo sviluppo delle metodiche di istofluorescenza che fornisconoaccesso al fenotipo neuronale, la caratterizzazione in questaregione di neuroni aminergici (serotoninergici, dopaminergici,noradrenergici e adrenergenici, in particolare) da parte deglisvedesi, negli anni Sessanta, ha condotto allidea di un cervellodallorganizzazione diffusa che si sovrappone a quella, moltoprecisa, dei localizzazionisti. Queste osservazioni anatomichehanno cos condotto a formulare lidea di una doppia organiz-zazione cerebrale di un cervello organizzato, sul modello delsistema motorio piramidale o dei sistemi sensoriali primari, alquale si sovrapporrebbe un cervello organizzatore, rappresen-tato dalle componenti diffuse, che forniscono tutte le sfumaturenecessarie ai comportamenti adattati, legate allattivazionedi processi motivazionali, emozionali e attenzionali, tra glialtri elementi di personalizzazione e di adattamentocomportamentale.

    interessante notare che i progressi della diagnostica perimmagini cerebrale hanno ricollocato il dibattito tra localizza-zionisti e sostenitori di una concezione pi globale del funzio-namento cerebrale. La diagnostica per immagini cerebrale a pialto rendimento, che utilizza, per esempio, la risonanza magne-tica (RM) funzionale o la magnetoencefalografia (MEG), per-mette ogni giorno un po pi di verificare nelluomo i dati diPenfield, in particolare. Sia negli aspetti sensoriali, sia in quellimotori, la precisione della misura permette di attestare unarappresentazione corticale molto fine, per esempio somatoto-pica. Tuttavia, essa mostra anche delle sovrapposizioni diterritori oppure il coinvolgimento simultaneo o in sequenza didiversi territori cerebrali durante processi pi complessi come lalettura, il linguaggio o lideazione, che rappresentano delleoperazioni mentali complesse, in accordo con alcuni aspetti delconcetto del cervello diffuso. Da questo punto di vista, laccessoallorganizzazione e al funzionamento cerebrale attraverso letecniche di diagnostica per immagini cerebrale funzionali sicuramente meno semplice di quanto inizialmente ipotizzato acausa della complessit anche degli avvenimenti neuralisottostanti.

    Un ultimo elemento che importante ricordare qui per avereuna visione attuale dellorganizzazione e del funzionamentocerebrale si ritrova nella nozione di plasticit. Troppo a lungo lafissit delle reti nervose rivelata dallanatomia e dai primi lavoridi elettrofisiologia ha fornito unimmagine rigida della funzionecerebrale, che si trova oggi assai discussa, soprattutto per i datidella diagnostica per immagini cerebrale funzionale. La flessibi-lit del funzionamento cerebrale era gi sottostante alla nozionedi cervello organizzatore ricordata sopra, dove, al di l deiprocessi legati allo sviluppo cerebrale, il gioco dei sistemiregolatori monoaminergici era suggerito, per esempio, comebase del carattere adattativo dei comportamenti. Questa plasti-cit diviene veramente significativa su scala cellulare e moleco-lare, dove si trova coinvolta nel processo alla basedellapprendimento e della memorizzazione, per esempiogiocando sulla struttura e sul numero delle spine dendritiche,nonch sullintensit e sulla permanenza dei segnali, il cheattesta il carattere fortemente adattabile del funzionamentosinaptico.

    In conclusione, se il funzionamento cerebrale non pu essereassimilato semplicemente a quello dei neuroni, tuttavia veroche comprendere il loro funzionamento e il modo in cui essicomunicano tra loro nelle reti, costituisce una tappa indispen-sabile della conoscenza dei progressi fisiologici e fisiopatologicipi globali che implicano, senza limitarsi ad esso, il funziona-mento sinaptico. Cos, la conoscenza della sinapsi rivesteunimportanza considerevole per valutare il funzionamento e lefunzioni cerebrali, il che si traduce in uno sforzo senza prece-denti della comunit dei neurobiologi. In questo contesto, inmancanza di possibilit di trattare le cause pi spesso ignoratedelle grandi patologie cerebrali, avviene che la sinapsi rappre-senti anche nella sua complessit un bersaglio terapeutico dielezione per un trattamento sintomatico, spesso parziale e

    I 17-003-A-10 Neurobiologia cellulare e molecolare

    2 Neurologia

  • limitato, ma che, per il momento, rappresenta, il pi delle volte,la sola possibilit di intervento terapeutico.

    Biologia dei neuroni e delle cellule glialiSecondo le valutazioni pi comuni, il cervello umano, con la

    sua massa di circa 1,3 kg in media e la sua superficie corticaledellordine di 900 cm2, rappresenterebbe circa 1 000 miliardi dicellule, tra cui solo 100 miliardi di neuroni. Se i neuronirappresentano solo il 10% circa delle cellule cerebrali, il resto rappresentato dalle cellule gliali. Questo dato a lungo rimastouna semplice constatazione, ma oggi la problematica dellerelazioni tra neuroni e cellule gliali una delle pi studiate dellaneurobiologia, con lidea di base, particolarmente eccitante, cheil rapporto tra neuroni e cellule gliali avrebbe una dimensioneevolutiva che contribuisce al perfezionamento delle capacitcerebrali [4]. Cos, nei roditori il rapporto neuroni/ghia sarebbesolo di uno a quattro, mentre, nella specie umana, raggiunge-rebbe uno a dieci. Pu allora apparire paradossale che, propor-zionalmente, il cervello umano conti meno neuroni del cervellodel ratto, ma questo non tiene conto del ruolo sempre piimportante che si attribuisce alle relazioni tra questi due tipi dicellule eccitabili, in particolare per il funzionamento sinaptico.Inoltre, questo rapporto potrebbe evolvere nel tempo sottoleffetto di interazioni con lambiente, come tendono a mostrarei dati ottenuti nei roditori, dove il numero di cellule gliali perneurone sarebbe pi elevato in animali allevati in un ambientericco, rispetto a elementi della stessa stirpe allevati in unambiente standard [5]; ci traduce una plasticit strutturale delcervello la cui importanza non si ancora potuta misurarecompletamente.

    Alla fine del XIX secolo il concetto di neurone, proposto daRamon y Cajal, ha costituito una tappa determinante dellaconoscenza moderna del sistema nervoso. in questo momentoche il cervello stato percepito come un tessuto eterogeneo ecomplesso, che evolve in modo determinante nel corso dellosvi...

Recommended

View more >