Üreme ve Kanser

Semih Kaleli

İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi

Kadın Hastalıkları ve Doğum ABD

Genel Bakış İnfertilitede Kanser Riski

1. Over Kanseri Riski

* Endometriozis

* Açıklanamayan infertilite* Anovulasyon, PKOS

* Gebeliğin etkisi2. Meme Kanseri Riski

* Gebeliğin koruyucu etkisi* PKOS

3. Endometriyum Kanseri

4. Diğer Kanser Riskleri5. Erkek infertilitesinde kanser risk

Fertilite Tedavisinin Oluşturduğu Kanser Riski1. Over Kanseri Riski

2. Meme Kanseri Riski

Kanserli Hastalarda Fertilite Tedavisinin Kanser Seyrine Etkisi

1. Genel Kanser

2. Over Kanseri

3. Meme Kanseri

4. Endometriyum Kanseri

Sonuç

İnfertilite-Kanser Sıklığı

Jensen et al. AJE, 2008

İnfertil Olgularda Over Kanseri Riski_________________________________________________________________________________

Araştırmacı olgu kanser SIR (% 95 GA)__________________________________________________________Kohort çalışmaları Brinton et al. 2335 11 1.28 (-) Modan et al. 2496 12 1.6 (0.80–2.90) Venn et al. 29700 13 0.99 (0.57–1.70) Potashnik et al. 1197 2 0.91 (0.10–3.27) Rossing et al. 3837 11 2.50 (1.30–4.50) Brinton et al. 12193 45 1.98 (1.40–2.60) Tworoger et al. 1.36 (1.07-1.75) Jensen et al. 54362 156 1.46 (1.24-1.71)Olgu-kontrol çalışmaları (Pooled analysis) Whittemore et al. 2197/8893 Nulligravid 1.40 (0.86–0.23)

Gravid 0.87 (0.67–1.10) Ness et al. 5207/7705 Nulligravid 1.10 (0.91–1.55)

Gravid 1.10 (1.02–1.31)__________________________________________________________

(12 çalışma)

(8 çalışma)

Endometriozisli Kadınlarda Kanser Görülme Sıklığı (n:64492, ort. Yaş:39.4, ileri evre çok)

_____________________________________________

Kanser türü SIR (% 95 Güven Aralığı)_____________________________________________

Over 1.37 (1.14-1.62)

Meme 1.08 (1.02-1.13)

Endokrin 1.38 (1.17-1.62)

Tiroid 1.33 (1.02-1.70)

Beyin 1.27 (1.09-1.46)

Malign melanom 1.23 (1.07-1.40)

Böbrek 1.36 (1.11-1.64)

Endometrial 1.14 (0.93-1.39)

Servikal 0.71 (0.53-0.94)

______________________________________________(Melin A. et al: Human Reproduction 22:3021-26,2007)

Ovaryan Endometriozis-Over

Kanseri Riski

Çalışma kohort N SIR % 95 GA

Brinton’96 1969-1983 20,686 1.9 1.3-2.8

> 10 yıl infertilite 4.2 2.0-7.7

Berglund’03 1969-2000 64,492 1.4 1.2-1.7

ABD verileri

Brinton’89 1965-1988 12,193 2.5 1.3-4.2

end. + primer infertil 4.2 2.0-7.7Uluslararası

Ness’02 meta-analiz 1.73 1.1-2.7

Swedish National Cancer Registry Data

Açıklanamayan İnfertilite-

Over Kanseri Riski

Çalışma SIR/OR % 95 GA

Ron’83 kohort 6.10 1.00-20.0

Venn’99 kohort 2.64 1.10-6.35

Ness’02 reanaliz 1.22 1.01-1.46

Anovulatuar İnfertilite-

Over Kanseri Riski

Çalışma OR % 95 GA

Whittemore’92 reanaliz 2.1 0.90-4.70

Ness’02 reanaliz 0.8 0.54-1.18

Gebelik-Over Kanseri Riski İlişkisiMoorman PG et al. Hormonal risk factors for ovarian cancer,

Am J Epidemiol 2008;167:1059-69

PremenopozalGebelik

Term gebelik

>= 1

İlk gebelik yaşı> 29

Son gebelik yaşı> 34

İlk gebelikten sonra > 20 yıl

Son gebelikten

sonra < 5 yılEmzirme, 6-12 ay

PostmenopozalGebelik

Term gebelik

>= 1

İlk gebelik yaşı > 29

Son gebelik yaşı> 34

İlk gebelikten sonra > 20 yıl

Son gebelikten

sonra > 5 yılEmzirme, 6-12 ay

0 1 0 1

İnfertilite-Meme Kanseri RiskiÇalışma tüm infertilite anovulasyon

OR % 95 GA OR % 95 GA

Le’89 OK Nullipar 0.60 0.20-1.30 0.50 0.13-1.80 Gammon’90 OK Nulligravid 0.82 0.59-1.14 0.75 0.48-1.24

Gravid 1.01 0.89-1.15 Moseson’93 OK Nulligravid 3.50 1.10-10.9 0.70 0.40-1.40

Braga’96 OK 1.08 0.80-1.50 0.99 0.50-2.00 Anderson’97 WHS-kohort 1.00 0.60-1.00 Garland’98 NHS-kohort 1.06 0.76-1.48 0.41 0.18-0.93 Jensen’07 Danish kohort 1.08 1.01-1.16 Chittenden’09 metaanaliz 0.88 0.44-1.77

İnfertilite-Meme Kanseri RiskiReprodüktif Faktör Olgu Kadın Yılı RR % 95 GA

Canlı Doğum Sayısı0 240 35545 1.00

1 160 28296 0.70 0.55-0.89

2 524 88510 0.76 0.62-0.92

3 526 96163 0.75 0.62-0.91

4 331 66673 0.72 0.59-0.88

5 + 301 73888 0.65 0.53-0.80

İlk Doğum Yaşı0 240 35545 1.00

< 20 267 62165 0.68 0.53-0.86

20-24 901 181709 0.74 0.59-0.91

25-29 471 80523 0.83 0.66-1.03

30-34 148 20822 1.03 0.81-1.31

35 + 47 6894 1.02 0.74-1.41

Lacey JV et al. Breast cancer epidemiology according to breast cancer risk factors in the PLCO (prostate, lung, colorectal and ovarian) cancer screening trial cohort. BMC Cancer 2009:9:84

0

Kök Hücre 1 Kök Hücre 2

Farklılaşmış hücre Farklılaşmış hücre

Kanser hücresi

Gebelik

Karsinojen

Gebelik

Karsinojen

Lob1 Lob1-3 Lob 4 Lob 2-3

Meme Kanseri-Gebelik İlişkisiKök Hücrenin Rolü

Puberte Erişkin Gebe Postmenopoz

Jensen et al. AJE, 2008

Takip Süresine Göre Gebeliğin Meme-Over Kanseri Riskine Etkisi

PKOS-Meme Kanseri Riski

Metaanaliz

Chittenden. RBM Online’2009

Endometriyum Kanseri Riski

PKOS-Metaanaliz

Chittenden. RBM Online’2009

Erkek İnfertilitesi-Testis Kanseri İlişkisi

çalışma OR/SIR % 95 GA

Jacobsen’00 Kohort 33442 1.60 1.30-1.90

Raman’05 Kohort 3842 18.30 18.00-18.80

Handerson’79 OK 131/131 1.38 - Brown’87 OK 140/135 0.89 0.40-1.96

Swerdlow’89 OK 259/489 1.76 1.08-2.86

Haughay’89 OK 250/250 4.77 0.40-52.50

Forman’94 OK 794/794 2.66 0.94-7.54

Moller’99 OK 514/720 0.68 0.48-0.88

Baker’05 OK 201/204 9.47 1.19-75.2

D0ria-Rose’05 OK 329/672 2.51 1.07-5.86

Peng’09 Meta-analiz 1.68 1.21-2.31

Ovulasyon Uyarımı- Over Kanseri Riski____________________________________________________

Kohort olgu kanser SIR (% 95 GA)

__________________________________________________________

Brinton’89 12193 45 klomifen 1.8 (1.0–3.0) * Rossing’94 3837 11 klomifen 3.1 (1.4–5.9) *

klomifen > 12 siklus 11.1 (1.5-82.3)

hMG/FSH 5.6 (0.1–31.0)

Modan’98 2496 12 tüm OI 1.7 (0.6–3.8)

klomifen 2.7 (0.9–5.8) Doyle’02 5556 6 tedavi 0.6 (0.2–2.2)

Jensen’07 54362 156 Gn 0.83 (0.5-1.37)

Klomifen 1.14 (0.79-1.64) **

hCG 0.89 (0.62-1.29)

GnRH 0.80 (0.42-1.51)

Sanner’09 2768 5 Gn 5.89 (1.91-13.75) Venn’99 20656 7 IVF 0.88 (0.42-1.84)

Klip’02 23592 15 IVF 1.4 (0.7–2.6)

Dor’02 5026 1 IVF 0.57 (0.01-3.20)

__________________________________________________________

15 sene sonra * RR(klomifen): 1.48 (0.7-3.2), RR(Gn) 2.46 (0.7-8.3), ** RR(klomifen-seröz Tm): 1.67

* BLOT sıklığı anlamlı artar (9/11 Klomifen grubunda), invaziv over kanseri riski artışı anlamsız

Ovulasyon Uyarımı- Over Kanseri Riski

Olgu-kontrol çalışma OR (% 95 GA) Detay

Shu’89 OK 2.1 (0.2–22.7)

Franceschi’94 OK 0.7 (0.2–3.3)

Parazzini’01 OK 1.1 (0.4–3.3)

6 siklus 1.0 (0.2–3.8)

Shushan’96 OK 1.3 (0.6-2.7)

Mosgaard’98 OK Nullipar 2.88 (0.95-8.74) sadece BLOT

Paröz 1.11 (0.37-3.30)

Whittemore’92 Reanaliz 2.8 (1.3–6.1) sadece invaziv

Nulligravid 27.0 (2.3-315.6) epitelyal over Tm.

Gravid 1.4 (0.52-3.6)

Harris’92 Reanaliz 4.0 (1.1-13.9) sadece BLOT

Ness’02 Reanaliz 0.97 (0.76–1.23)

Nulligravid 1.60 (0.9-2.87)

Gravid 0.82 (0.62-1.09)

Seröz BLOT 2.43 (1.01-5.88)

,CGS

,CGS

Kaleli S et al. Fertil Steril 2005;84:802-4

Ovarian stimulation and granulosa-cell tumour Willemsen WNP et al. The Lancet,1993;341,986-8

Ovulasyon Uyarımı- Overin Stromal Tm. Riski

Ovulasyon Uyarımı-Meme Kanseri Riski

Araştırmacı çalışma RR/OR % 95 GA

Braga’96 OK 1.43 0.9-2.3

Ricci’99 OK NP 0.6 0.2-2.3

P 2.2 0.7-6.6 Burkman’03 OK > 6 ay hMG 2.7-3.8

Orgeas’09 OK yüksek doz klomifen 1.90 1.08-3.35

anovulatuar klomifen 3.00 1.35-6.67

Rossing’94 olgu-kohort 0.50 0.6-1.4 *

Modan’98 kohort 1.10 0.7-1.6

Potashnik’99 kohort 1.65 0.94-2.68

Gauthier’04 E3N kohort 0.95 0.82-1.11**

Jensen’07 kohort sadece Pr. Riski artırabilir Venn’99 IVF-kohort 0.91 0.74-1.13

IVF sonrası ilk 12 ay 1.96 1.22-3.15

Dor’02 IVF-kohort 0.69 0.46-1.66

* Klomifen SERM olarak riski azaltır, ** ailevi meme kanseri artabilir

Kanserli Hastada IVF - Prognoz

Ginsburg. IVF in cancer patients and survivors. Fertil Steril 2001

•1 evre 1 over kanserli hasta 1 yıl içinde yineleyenhastalık nedeniyle öldü

Konservatif Tedavi Edilmiş Over Kanserinde ART

Çokmerkezli retrospektif çalışma Ortalama 372 ay takip (1971-2002)

27 BOT

10 nonepitelyal OK 35 IVF, 5 IUI

3 epitelyal OK

17 gebelik

3 BOT rekürens

Fortin A et al. Gynecol Obstet Fertil 2005;33:488-97

Meme Kanserli Kadında Gebeliğin Prognoza Etkisi-Karşılaştırmalı Çalışmalar

Cooper-Butterfield’70 Sağkalım daha iyi Mignot’86 Fark yok Ariel-Kempner’89 Fark yok Sankila’94 Sağkalım daha iyi Von Schultz’95 Düşük risk Kroman’97 Düşük risk Velengtas’99 Fark yok Gelber’01 Sağkalım daha iyi Blakely’04 Düşük risk Ives’07 Sağkalım daha iyi

Modified from Gadduci A. Gynecological Endocrinology 2007;23(11):625-31

Endometriyum Kanserinde IVF

Otör yaş protokol gebelik son tedavi

Paulson’90 35 Uzun GnRHa tekil progestin/D&C Sardi’98 35 - tekil -

Zuckerman’98 26 - ikiz histerektomi

Shibara’99 32 Uzun GnRHa tekil D&C Ogawa’01 31 - tekil D&C

Pinto’01 29 Uzun GnRHa üçüz LAVH+BSO, over Ca Lowe’03 38 Donor oosit ikiz VH+BSO Yarali’04 32 Uzun GnRHa tekil D&C Nakao’04 37 - ikiz D&C

35 - tekil D&C

Juretzka’05 37 Kriyo ET tekil LAVH+BSO,servikal tutulum Hurst’08 31 ART tekil Derin miyometriyal invazyon

Modified from Azim A. Fertil Steril 2007;88:657-64

Sonuç İnfertilite, alttayatan nedene bağlı olarak bazı spesifik kanserler için

risk oluşturabilir Gebelik genellikle koruyucu rol oynar İnfertil çiftler kanser açısından özenle taranmalıdır, aile öyküsü

olanların bir referans merkeze yönlendirilmeleri uygun olur İnfertil kadında over kanseri riski hafifce artar, meme kanseri riski

değişmez Erkek infertilitesinde testis tümörü riski artar Fertilite tedavisi meme kanseri riskini değiştirmez, over kanseri riski

artabilir Fertilite tedavisi olan kadınlar uzun dönem riskler açısından takip

edilmelidir Fertilite tedavilerinde olası minimum doz kullanılmalıdır Kanserli hastada IVF tedavisi kanser rekürensini artırmaz Over kanserli olgularda IVF rekürensi artırabilir, özellikle BOT

izlenmelidir, endometriyum kanserinde IVF belirli riskler taşır

İnfertil Kadınlarda Meme-Over

Kanseri Histolojik Altgrupları

Jensen et al. AJE, 2008

Endometriozis-Over Kanseri İlişkisi

Cetin et al. Placenta 29:S169, 2008

Klomifen için Önerilen Etki Yolu

Endometrioma Olan Kadında Over Kanseri Riski

Kobayashi 2007

PKOS-Over Kanseri Riski

Metaanaliz

Chittenden. RBM Online’2009

Endometriozis-Kanser İlişkisi

Ortak Risk Faktörleri1. Bağışıklık sisteminin defekti2. Kronik enflamasyon

3. Perimenopozal hormon tedavileri, nulliparite,

erken menarş, düzenli mens4. Genetik predispozisyon

Somatik Mutasyon

Erken Evre BOT’de IVF

n takip no.IVF Geb.Oranı Nüks

Mantzavinos’94 2 60 2 % 50 0 Herschkovitz’98 3 54 3 - -

Madelenat’99 16 46 - % 34 0

Beiner’01 7 50 7 % 71 % 28.5 Fasouliotis’04 5 39 17 % 42.9 % 20.0 Park’07 5 30 10 % 42.9 0

~10 %Rekürens oranı IVF tedavisi yapılmayan olgulardan farklı değildir

İnfertilite-Diğer KanserlerReprodüktif Faktörlerin Etkisi

(Parite, menarş-menopoz yaşı, ilk doğum yaşı, abortus, fertilite tedavisi)

Kanser Çalışma n/N Bulgu

Serviks TICESCC’06 Reanaliz Parite riski ↑11,161 Cx Ca + 5402 CIN3/33542

Melanoma Hannibal-DCS’08 112/54362 Gn. Paröz kadında riski ↑ Tiroid JACC’09 86/37,986 ilişki yok Safra kesesi Shukla’08 78/78 Parite riski ↑ Mesane NHS’06 336/118,219 ilişki yok Renal NHS’09 247/118,219 Parite riski ↓ Akciğer Seow’09 298/35298 Parite riski ↓ Pankreas MWS’09 1,182/995,192 ilişki yok Özefagus Lagergen’05 63/141 ilişki yok Mide Bahmanyar’08 2,874/1,406,439 İlişki yok Kolorektal Talamini’98 828/2081 Parite riski ↓ Beyin Custer’06 143/286 Parite meningiom riskini ↓ Lenfoid AARP’09 502/134,074 İlişki yok