Overin Non Epithelial Malign Tümörlerinde Yönetim

Dr. Hasan YÜKSELTJOD, 2014

PRİMER TEDAVİ CERRAHİDİR

Kime hangi cerrahi?

Kime adjuvan tedavi?

Hangi adjuvan tedavi?

Evrelenmemiş hastalarda yönetim?

İzlem nasıl olmalı?

Nüks yönetimi?

NCCN 2014

Authors’ conclusions; 2011

PRİMER TEDAVİ CERRAHİ• L/T• L/S veya Robotik seçilmiş olgularda

Eksplorasyon

Peritoneal sitoloji

Biopsiler (diafragm altı, parakolik, pelvik periton)

İnfrakolik omentektomi

Lenfadenektomi (sistematik ? kesin bir anlaşma yok)

Colombo N, Ann Oncol 2012; Mahdi H, et al. Br J Cancer 2011; Brown J, et al. Gynecol Oncol 2009

KONSERVATİF CERRAHİ

• OGHT için yeterli cerrahi tedavi için USO bile olabilir• Makroskopik normal ise karşı overden bx gereksiz • İleri evre OGHT KT çok etkili, konservatif yaklaşım

uygun• Evre I SKST için konservatif cerrahi uygun• Postmenopozal ileri evrede veya bilateral

over tutulumu TAH+ BSO kapsamlı cerrahi evreleme

Colombo N, et al. Ann Oncol 2012

OGHT

Totipotent germ hücresi Disgerminom

Germ hücre

MorulaUndifferansiye germ hücresi

Embryonal Karsinom

Polyembryoma

Embryonel Embryo dışıBlastrula

Teratomİmmatür teratom

Yolk sac(EST)

Trofoblast(Koriyokarsinom)

AFP

hCG

AFP&hCG

LDH

OGHT(-) Tam Cerrahi Evreleme

(+) FKC + Kapsamlı Evreleme

İnkomplet Evrelenmiş

Disgerminomİmmatür Trt G1

FERTİLİTE İSTEĞİ

Embryonal, EST, İmmatür Trt G2,3

FKC + Kapsamlı Evreleme

TMr (+) Görüntüleme (+)

FKC + Kapsamlı EvrelemeTam evreleme sitoredüksiyonla veya KT

TMr (+) Görüntüleme (-)Görüntüleme (+)

İzlemi düşün

NCCN 2014

Evre I DisgerminomveyaEvre I, G1 İmmatür Teratom

İzlem

Pediatrik/genç erişkin hastalarda tedavi olarak izlem veya KT ile yönetilebilecek hastalar: 1. Evre IA, IB disgerminom 2. Evre IA G1 İmmatür teratom3. Evre IA Embryonal tümörler 4. Evre IA Endodermal sinüs tümörler

NCCN 2014

Premenarşta pelvik kitle varsa karyotiplenmelidir.

o Evre II-IV Disgerminoma

o Evre I, G1 hariç İmmatür teratomlar

o Embryonal tümör*

o EST*

aIB-III seçilmiş olgularda 3 siklus EP kullanılabilir, toksisite için* Pediatrik/genç erişkin hastalarda Evre IA için KT/İzlem

BEP 3-4 siklusTam yanıt

TMr (-)Radyljk rezidü (+)

Rezidü (+) ile artan TMr (+) varsa TIP veya potansiyel küratif rejimler için sevk?

Rezekeet veya izle

İzle Nüks KT

Nekrotik doku

Benign Trt

Rezidü Ek Platin bazlı KT veya izlem

OGHT

NCCN 2014

OGHT YÖNETİMTümör Evre Cerrahi

(Gerekirse fertilite koruyucu)

Kemoterapi İzlem

Disgerminom

IA + Gereksiz +IB-IC + + ±

IIA-IV + +

İmmatür teratom

IA G1 + Gereksiz +IA G2-G3 + + ±*

IB-IC + + ±

IIA-IV + +Yolk kesesi tümörleri

IA-IB + + +Diğer evreler

+ +

Colombo N, et al. Ann Oncol 2012

+ Önerilir± Bazıları önerir *Uygun cerrahi evreleme

Malign ovarian germ hücreli tümörler, ilk 20 yıl içinde ortaya çıkar.

Görünürde erken evre hastalıkta OGHT’lerde FKC+USO standard cerrahi

Kemosensitif tümörlerde agresssif cerrahi debulkingin rolü belirsiz

Low JJH et al., Best Pract Res Clin Obstet Gynecol 2012

OGHT-İLERİ EVRE

Kür %90, İleri evrelerde de fertilite koruyucu cerrahiTümör küçültücü cerrahi BEP en çok tercih edilen KT ve çok etkiliRezidü yoksa 3 kür, rezidü varsa 4-5 kür (bleomycin hariç)Disgerminom RT ye çok hassas fertiliteye etkisi nedeniyle sadece seçilmiş hastalarda

Colombo N et al. Ann Oncol 2012; Colombo N, et al. J Clin Oncol 1991; Bajorin et al. J Clin Oncol 1993

OGHT - İLERİ EVRE ve NÜKS TEDAVİSİ

Platin duyarlı nükste (6 ay sonra); İfosfamid/ Platin (IP)± Paklitaksel Diğer KT’ler; Vinblastin-ifosfamid-cisplatin (VeIP), cisplatin-vinblastin- bleomisin (PVB)Platin kombinasyonuna dirençli; Vinkristin-aktinomisin-D-siklofosfamid (VAC) veya paklitaksel-gemsitabinSeçilmiş olgularda SSC; İmmatür teratom, büyüyen teratoma sendromuTirozin kinaz inhibitörleri (imatinib, sunatinib) ve antiangiogenik (bevasizumab) ajanlar araştırılıyor

Colombo N, et al. Ann Oncol 2012; Williams SD, et al. C J Clin Oncol 1991; Manchana T, et al. Lancet Oncol 2010

OGHT Tedavi : Ekstraovarian hastalık yoksa

Bilateral tümörler: (disgerminom veya immatür teratomaların %10 ama EST’lerde çok nadir), tümörün büyük olduğu tarafta USO ve kontralateralde kistektomi (mümkünse)

Makroskopik Evre I hastalıkta peritoneal ve nodal evreleme tartışmalı

Konservatif yönetim (uterus ve bir overin korunması) ileri evre disgerminom veya immatür teratomda düşünülür çünkü bu hastalar BEP ile tedavi olabilir

İzlem EOK gibi, Fertilite tamamlandıktan sonra tamamlayıcı cerrahi izleminde sorun olmayacak hastalarda gerekmez

Morice P. et al., Recommendations of the Fertility Task Force of IGCS and ESGO Int J Gynecol Cancer 2011

Liu Q et al.,Gynecol Oncol 2013

OGCT’lerde FKC için Kapsamlı SS, USO’dan üstün DEĞİLDİR.

USO= İpsilateral adneksektomi + intraoperatif klinik değerlendirme

(retroperitoneal lenfler, ometum, peritoneal ve karşı over), şüpheli yerlerden

Bx, görünen bütün lezyonların eksizyonu ve adjuvan KT daha güvenli ve

etkilidir.

Retrospektif, FKC isteyen hastalar, çok merkezli

SKST

WHO Histolojik Sınıflama PatolojiGranüloza hücreli tümörleri

Adult Malign Juvenil Malign

Tekoma Tekoma, tipik Benign

Tekoma, luteinize Malign potansiyelTekoma artmış mitotik figürle Malign potansiyel

Fibrom Selüler fibrom Malign potansiyelSelüler fibrom artmış mitotik figürle Malign potansiyelFibrosarkom MalignStromal tümör minör seks kord elemanlarıyla BenignSklerozan stromal tümör BenignTaşlı yüzük stromal tümör BenignUnklasifiye Malign potansiyel

Sertoli-Leydig cell tumors İyi differansiye Malign potansiyelOrta differansiye MalignKötü differansiye MalignSertoli-Leydig tümör heterolog elemanlı Malign

Sertoli hücreli tümör Malign potansiyelLeydig hücreli tümör BenignStromal-Leydig hücreli tümör BenignSeks kord tümör annular tübülle (SCTAT) MalignMikroskopik SCTAT Peutz-Jeghers sendromla ilişkili BenignGynandroblastoma Malignant/ Malign potansiyelUnklasifiye seks kord stromal tümör Malign potansiyelSteroid hücreli tümör Malign

Sieh W, et al, Gynecol Oncol (2014)

Preterm doğum SKST gelişimde rol alıyor olabilir.

Adjusted HR: 4.39, 2.12–9.10; p < 0.001)

Preterm kızlarda yüksek gonadotropin düzeylerine

yanıt olarak gelişen ovarian hiperstimülasyon, FSH ve

LH‘ın granüloza ve teka hücrelerinde proliferatif ve

steroidojenik etkileri yoluyla hastalık riskinde aracılık

ediyor olabilir

Malign SKST

Evre IA/C: fertilite isteği

Diğer

FKC+ *tam evreleme

*Tam evreleme

Evre I düşük risk

İzlem

Evre I YR (rüptüre IC/kötü differensiye Evre I, >10cm ) veyaorta risk (heterolog)

Evre II-IV

İzle** veya Platin bazlı KT düşün#

Platin bazlı KT # veya sınırlı hastalıkta RT

Nüks

Çalışma veya SSC düşün veya nüks tedavisi

*Lenfadenektomi yapılmayabilir**Granüloza HT için inhibin yüksek ise izlemde kullan#Malign OGCT rejimleri veya Paclitaxel/karboplatin tercih edilir

SEKS KORD STROMAL TÜMÖRLERDE YÖNETİM

Tümör Evre Cerrahi Kemoterapi İzlem

Granuloza hücreli tümör

IA-IC + Gereksiz +

IIA-IV + +

Sertoli-Leydig hücreli tümör

IA + Gereksiz +Tüm evreler * + +

Colombo N, et al. Ann Oncol 2012

*Kötü diferansiye veya heterolog elemanları olanlar

CERRAHİ YAKLAŞIM ( SKST)

Lenf nodu diseksiyonu sadece şüpheli nod varlığında Erken evrelerde lenf nod metastaz riski azGranüloza hücreli tümörlerde endometrial küretajSertoli Leydig hücreli tümörler kötü diferansiye olanları dışında agresif değil. % 70-85 androjen üretimi olabilir, klinik virilizasyon bulguları

Colombo N, et al. Ann Oncol 2012

GRANULOZA HÜCRELİ TÜMÖRLERDE EVRELEME CERRAHİSİ

• Evrelenmiş n= 80, Ort. 48 yaş,• %70 Evre I, en çok şikayet kanama • Adjuvan KT %54• 5 yıllık sağkalım %91 10 yıllık %86• Nüks %11• Evre en önemli prognostik faktör

Ayhan A, et al. J Gynecol Oncol 2009.

ERKEN EVRE Granüloza Hücreli Tümör

• Erken tanı % 60-95 • Evre IA granüloza hücreli tümörde sadece cerrahi• Evrede IC, mitotik indeks yüksekse platinli adjuvan KT• KT, BEP; Alternatif KT, EP; CAP;Taxol/Carbo; sadece P

Evre I kötü diferansiye veya heterolog elemanlar içeren tümörler SKST de adjuvan KT

Colombo N, et al. Ann Oncol 2012; Colombo N, et al. J Clin Oncol 2007; Homesley HD, et al., Gynecol Oncol 1999; Obata NH, et al., Gynecol Oncol 1995; 58: 124-128.

İLERİ EVRELER ve NÜKSLERDE TEDAVİ (SKST)

Metastatik ve nüks granüloza hücreli tümörlerde etkili tedavi tümör küçültücü cerrahiİleri evrede önerilen platin bazlı KT, genel yanıt % 63-80Nükste ve adjuvan olarak KT önerisi; BEP X 3 veya Taxol/carboAncak uzun dönem remisyon oranı düşük

Colombo N,et al. Ann Oncol 2012; Wolf JK, Brown J. ASCO 2008; Pautier P, et al. Int J Gynecol Cancer 2008

SKST’ LERDE TEDAVİ

GOG faz II KT almamış nüks/metastatik BEP vs Taxol/carbo Alternatif; PVB; EP; CAP; VACPersistan Sertoli-Leydig tümörler; KT sınırlı verilere göre cevap alınması Steroid hormon reseptörleri ekspresyonu olan granüloza hücreli tümörler fonksiyonel hormonal tümörlerde GnRHa, TMX, Progestinler, Aİ

Colombo N, et al. Ann Oncol 2012; Brown J, et al. J Clin Oncol 2004;

Evans AT, et al. Obstet Gynecol 1980; Hardy RD, et al. Gynecol Oncol 2005

SKST’ LERDE TEDAVİ

Nüks erişkin granüloza hücreli tümörünün vasküler olması ve VEGF aşırı ekspresyonu nedeniyle antiangiogenik ajanlar ile araştırmaMD Anderson’da bevasizumab’ın potansiyel aktivitesi sınırlı sayıda hastaNüks SKST Bevasizumab ile GOG faz II çalışması devam ediyor

Colombo N, et al. Ann Oncol 2012; Tao X, et al. Gynecol Oncol 2009

SKST’LERDE YÖNETİMGranüloza veya Sertoli-Leydig HT bilateral tutulum çok nadir

Evre IA Granüloza veya Sertoli-Leydig HT (retiform/kötü

differansiye/sarkomatoid pattern olmadıkça) konservatif yönetim

Makroskopik Evre I tümörlerde peritoneal evrelemenin yeri hala

tartışmalıdır.

Granüloza HT, H/S veya PC önerilir.

Granüloza HT lenfadenektomi endikasyonu yoktur.

Takip EOK gibi, tertilite tamamlandıktan sonra takipler uyumlu

hastalarda rutin cerrahiyi tamamlama endikasyonu yoktur.

Morice P. et al., Recommendations of the Fertility Task Force of IGCS and ESGO Int J Gynecol Cancer 2011

Non Epitelyal Over Tümörlerinde PROGNOZ

Evre Median ve DFSI-II 180 ay ve %85-95III-IV 58 ay ve %48-59

SKST (5 yıllık)

OGHT KT’ye çok duyarlıİleri evre hastalıkta bile prognoz iyiEvre en önemli prognostik faktör

Colombo N, et al. Ann Oncol 2012; Chan JK, et al. Gynecol Oncol 2005; Zhang M, et al. Gynecol Oncol 2007

Yaş , evre ve tümör çapı ≥ 10 cm en önemli faktörler

İZLEMDE NÜKSLER

OGHT nüks, tedaviyi takiben ilk yılda % 75 ; Nüks sıklıkla periton içinde, nadiren retroperitoneal LN

SKST’de nüks, sinsi ve geç, medianı 4-6 yıl, uzun izlem 37 sene sonrasına kadar, > 20 yıldan sonra ;

Nüksler üst abdomen ( % 55-70) ve pelviste sık (% 30-45)

Colombo N, et al. Ann Oncol 2012

İZLEM Öykü + FM + PM Tümör belirteçleri: ilk 2 yıl her 3 ayda bir, 5 yıla veya progresyona kadar her 6 ayda bir Pelvik USG; Fertilite koruyucu cerrahi yapılanlarda her 6 ayda bir Abdominal pelvik BT klinik indikasyona görePET/BT kullanımı yerleşmemiş

Colombo N, et al. Ann Oncol 2012 ve NNCN 2014

İZLEMDE TÜMÖR BELİRTEÇLERİ

Tm belirteçleri hCG, AFP, LDH, CA-125, İnhibin– İnhibin bazı granüloza hücre tümörlerinde cerrahi

sonrası düşer, nüksle yükselir– CA125, OGHT nüksünde yükselebilir– AFP & hCG, OGHT başlangıçta yüksek ise izlemde

kullanılır, normal düzeylerden yükselmesi nüks göstergesi

Colombo N, et al. Ann Oncol 2012 ve NCCN 2014

<2 2-3 3-5 >5

OGHT-FM 2-4 ay Yıllık Yıllık Yıllık

SKST-FM 2-4 ay 6 ay 6 ay 6 ay

OGHT-TMr 2-4 ay - - -

SKST-TMr 2-4 ay 6 ay 6 ay 6 ay

OGHT-Rd* Başlangıçta TMr (+) se

- - -

SKST-Rd* Veri yetersiz

Nüks şüphesi BT + TMr

NCCN 2014

*AkC, BT, MRI

İZLEM ÖZET

NÜKSLERDE KULLANILAN KT

OGHTCisplatin/EtoposidDocetaxelDocetaxel/CarboplatinPaclitaxelPaclitaxel/ifosfamidPaclitaxel/CarboplatinPaclitaxel/GemcitabinVIP (Etoposid, İfosfamid, Cisplatin)VeIP (Vinblastin, İfosfamid, Cisplatin)VAC (Vincristine, Dactin, Cyclophos)TIP (Paclitaxel, İfosfamid, Cisplatin)RT Bakım

SKSTAİBevacizumabLeuprolideDocetaxelPaclitaxelPaclitaxel/ifosfamidPaclitaxel/CarboplatinTamoxifenVAC (Vincristine, Dactin, Cyclophos)RT Bakım

SONUÇ

• Primer tedavi yaklaşımı cerrahi• Tedaviyi yönlendirecek yeterli çalışma yok• OGHT’de KT/RT yanıt iyi; ileri evrelerde bile

Fertilite koruyucu cerrahi olabilir• Evre IA OGHT ve SKST’lerde adjuvan KT gereksiz • Dolayısıyla kapsamlı evreleme cerrahisi

yapılmalı

SONUÇ

• OGHT’lerde nüksler çoğunlukla ilk 1 yıl içinde• SKST’lerde geç dönemlerdedir, izlem uzun süreli • İzlemde rutin muayene + tümör belirteçleri• Görüntüleme indikasyon varsa iste• Adjuvan tedavi ve KT bireyselleştirilir