Pengaruh Glukokortikoid Sintetis Terhadap Aksis Hipotalamus-Hipofisis-Adrena l

BAB IPENDAHULUAN

Latar Belakang

Terdapat dua kelenjar adrenal, masing-masing terbenam di atas ginjal dalam suatu kapsul lemak. Tiap-tiap adrenal sebenarnya terdiri atas dua organ endokrin, yang satu mengelilingi yang lain. Bagian dalam, medula adrenal mensekresi katekolamin; lapisan luar yang menyusun korteks adrenal mensekresi berbagai hormon steroid. Medula dan korteks adrenal, karena secara embriologis berasal dari jaringan yang berbeda, mengeluarkan hormon-hormon yang tergolong dalam kategori hormon yang berbeda, yang fungsi, mekanisme kerja, dan pengaturannya sama sekali berbeda.

Sekresi hormon korteks adrenal diatur oleh sistem umpan balik negatif lengkung panjang yang melibatkan hipotalamus dan hipofisis anterior. Sistem ini mempertahankan sekresi hormon-hormon agar jumlahnya adekuat untuk terjadinya proses fisiologis normal tubuh. Oleh karena itu, terjadinya kondisi patologis tubuh yang berhubungan dengan kelenjar adrenal tidak hanya terjadi karena kerusakan atau gangguan pada adrenal saja, melainkan dapat pula tejadi kerusakan atau gangguan pada hipotalamus maupun hipofisis, yang dapat mempengaruhi kerja kelenjar di bawah kontrolnya, mengingat mekanisme kerjanya yang berada dalam suatu sistem.

BAB IITINJAUAN PUSTAKA

Fisiologi Hypothalamus, Hipofisis, dan Adrenal

Hypothalamus terletak di bagian ventral dienchephalon yang terletak dibawah sulcus interpendicularis. Memiliki fungsi untuk mengatur kelenjar hipofisis anterior, memproduksi hormon hipofisis posterior, pengaturan temperatur tubuh, lapar, haus dan keseimbangan cairan. Hypothalamus disebut juga Master of Glands. Hypothalamus mengontrol sekresi adenohipofisis dengan mensekresikan hormon pelepas atau penghambat hypothalamus.

Thyrotropin Releasing Hormone (TRH) ® pelepasan Thyroid Stimulating Hormone (tirotropin, TSH)

Corticotropin Releasing Hormone (CRH) ® pelepasan adrenokortikotropik (kortikotropin, ACTH)

Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH) ® pelepasan Follicle Stimulating Hormone (FSH) dan Luteinizing Hormone (LH)

Growth Hormone Releasing Hormone (GHRH) ® pelepasan Growth Hormone (GH) serta Growth Hormone Inhibiting Hormone (GIH / Somatostatin) ® menghambat pelepasan GH

Prolactin inhibiting hormone (PIH) = dopamine. Prolacting releasing hormone (PRH)

Hipofisis (pituitary) adalah kelenjar yang berasal dari tonjolan ektoderm atap mulut berupa kantong rathke. terbagi menjadi 2 bagian utama yaitu hipofisis anterior (adenohipofisis) dan hipofisis posterior (neurohipofisis). Pada adenohipofisis dihasilkan hormon-hormon sebagai berikut: Growth Hormon (GH), Adrenocorticotropic Hormon (ACTH), Thyroid Stimulating Hormon (TSH), Follicle Stimulating Hormon (FSH), Lutenizing Hormon (LH), Prolaktin, MSH. Pada neurohipofisis dihasilkan 2 macam hormon yaitu Antidiuretik Hormon (ADH) dan oksitosin.

Kelenjar Adrenal merupakan sepasang organ yang menempel pada kutub anterior kedua ginjal. Secara histologis, kelenjar adrenal dibedakan menjadi korteks dan medula. Pada korteks adrenal dibagi menjadi 3 zona: zona glomerulosa, zona fasikulosa, dan zona retikularis. Pada zona glomerulosa menghasilkan mineralokortikoid terutama aldosteron, dan pada zona fasikulosa menghasilkan glukokortikoid (cortisol, corticosteron) dan

dehidroepiandrosteron yang merupakan hormon androgen. Pada medula adrenal ditemukan sel-sel kromafin yang menghasilkan katekolamin, yang terdiri dari epinefin dan norepinefrin.

Kortikosteroid adalah salah satu steroid dari C21 yang dikeluarkan oleh korteks adrenal (tidak termasuk hormone seks yang dikeluarkan dari adrenal) sebagai tanggapan atas hormon adrenokortikotropik (ACTH) yang dilepaskan oleh kelenjar hipofisis, atau atas angiotensin II. Kortikosteroid dibagi menjadi dua kelompok utama (menurut aktivitas biologis yang menonjol darinya): glukortikoid dan mineralkortikoid. Beberapa kortikosteroid menujukan kedua jenis aktivitas tersebut dalam berbagai derajat, dan lainnya hanya mengeluarkan satu jenis efek. Kortikosteroid digunakan secara klinis untuk terapi penggantian hormone, untuk menekan sekresi ACTH dari hipofisis anterior, sebagai agen antineoplastik, antialergik, dan antiradang, serta untuk menekan respons imun. Disebut juga adrenocorticoid, corticoid, adrenal cortical, atau adrenocortical steroid, dan adrenocortical / cortical hormone.

Glukokortikoid adalah semua kortikosteroid (streroid yang diproduksi oleh kelenjar adrenal) yang mengatur metabolisme karbohidrat, lipid, dan protein dan menghambat pelepasan hormon adrenokortikotropin. Kortikoesteroid juga mempengaruhi tonus otot dan mikrosirkulasi, ikut serta pada pemeliharaan tekanan darah arteri, meningkatkan sekresi lambung, mengubah respons jaringan ikat terhadap trauma, menghalangi produksi kartilago, menghambat peradangan, alergi, dan respons imunologis, menyebabkan pengecilan jaringan limfe, mengurangi jumlah limfosit yang beredar, dan mempengaruhi fungsi sistem saraf pusat. Beberapa mempunyai aktivitas mineralkortikoid pada berbagai tingkat. Pada manusia yang terpenting adalah kortisol, kortison, dan kortikosteron. Kortisol sendiri adalah glukokortikoid alami utama yang disintesis dalam zona fasciculata cortex adrenalis, mempengaruhi metabolisme glukosa, protein, dan lipid dan memiliki aktivitas mineralkortikoid yang cukup berarti. Glukokortikoid ini juga mengatur sistem imun dan mempengaruhi banyak fungsi lain. Bila digunakan sebagai obat, biasanya dirujuk sebagai hidrokortison.

Mineralkortikoid adalah semua golongan kortikosteorid C21, terutama aldosteron pada manusia, berkatian dengan pengaturan kesetimbangan elektrolit dan air melalui efeknya pada transportasi ion dalam sel epitel. Mereka meningkatkan retensi natrium, pembuangan kalium dan retensi sekunder air; beberapa juga memiliki berbagai derajat aktivitas glukokortikoid. Stimulan primer untuk sekresi aldosteron adalah angiotensin II.

Patogenesis dan Patofisiologi Penyakit yang Berhubungan dengan Kelenjar Hypothalamus, Hipofisis, dan Adrenal

Hypothalamus

Pada dasarnya hipotalamus bertugas dalam mengatur hormon-hormon yang dikeluarkan oleh hipofisis. Maka dari itu kelebihan ataupun kekurangan hormone-hormon pada hipotalamus (hiperfungsi dan hipofungsi) akan berdampak terhadap sekresi hormone oleh glandula hipofisis. Hiperfungsi dari hipotalamus akan menyebabkan hiperfungsi dari hipofisis, pun hipofungsi dari hipotalamus akan menyebabkan hipofungsi dari hipofisis.

Hipofisis

Hiperfungsi:

Hiperprolaktinemia adalah adalah kondisi prolaktin serum. Prolaktin adalah 198 - protein asam amino (23-kD) diproduksi di sel lactotroph dari kelenjar hipofisis anterior. Fungsi utamanya adalah untuk meningkatkan perkembangan payudara selama kehamilan dan untuk merangsang laktasi. Namun, prolaktin juga mengikat reseptor tertentu dalam gonad, sel-sel limfoid, dan hati. Tindakan utama adalah untuk merangsang prolaktin proliferasi sel epitel payudara dan merangsang produksi susu. Estrogen merangsang proliferasi sel lactotroph hipofisis, yang mengakibatkan peningkatan jumlah sel-sel ini pada wanita premenopause, terutama selama kehamilan.

Akromegali adalah gangguan hormonal hasil dari terlalu banyaknya sekresi hormon pertumbuhan (GH) dalam tubuh. Hipofisis, sebuah kelenjar kecil di otak,yang mensekresikan hormon GH. Dalam akromegali, hipofisis menghasilkan GH dalam jumlah berlebihan. Biasanya kelebihan GH berasal dari tumor jinak, atau kanker, pada kelenjar di bawah otak. Tumor ini jinak disebut adenoma. Akromegali yang paling sering didiagnosis pada orang dewasa paruh baya.

Gigantisme, juga dikenal sebagai giantism (dari bahasa Yunani gigas, gigantas, “raksasa”), adalah suatu kondisi yang ditandai oleh pertumbuhan berlebihan dan tinggi secara signifikan diatas rata-rata. Kondisi ini disebabkan oleh produksi berlebihan dari manusia hormon pertumbuhan yang diproduksi di hipofisis anterior. Gigantisme terjadi sebagian besar pada anak-anak.

Hipofungsi:

Fröhlich’s syndrome merupakan kelainan metabolik pada anak yang dikarakteristikan dengan obesitas, keterlambatan pertumbuhan, dan keterlambatan perkembangan dari organ genital. Penyakit ini biasanya diasosiasikan dengan adanya adenoma pada hypothalamus, yang menyebabkan kenaikan nafsu makan dan penekanan sekresi gonadotropin. Karena keterkaitan yang dekat antara hipofisis dan hypothalamus, sehingga berpengaruh pada penurunan fungsi hipofisis. Sindrom ini banyak diderita oleh anak laki-laki, dengan cirri khas gemuk dan keterlambatan perkembangan sexual nya. Fröhlich’s syndrome dengan terapi yang tepat mengakibatkan penderita dapat tetap matang secra normal, setelah keterlambatan masa pubernya

Dwarfisme disebabkan oleh defisiensi kelenjar hipofisis anterior yang menyeluruh (Panhipopituitarisme) selama masa kanak-kanak. Pada umumnya, pertumbuhan bagian-bagian fisik tubuh sesuai satu sama lainnya, namun kecepatan pertumbuhannya sangat menurun. Seorang anak berusia 10 tahun dapat memiliki memiliki pertumbuhan tubuh seorang anak yang berusia 4-5 tahun, sedangkan bila seseorang sudah mencapai usia 20 tahun, dapat memiliki pertumbuhan tubuh seorang anak 7-10 tahun.

Panhipopituitarisme (penurunan sekresi seluruh hormone hipofisis anterior) pada orang dewasa dapat menyebabkan: Hipotiroidisme, berkurangnya produksi glukokortikoid oleh kelenjar adrenal, dan tertekannya sekresi hormone gonadotropin sehingga fungsi seksual hilang. Penyebabnya bisa oleh dua tumor (kraniofaringioma dan tumor kromofob) yang dapat menekan kelenjar hipofisis sehingga sel-sel hipofisis anterior rusak hampir atau seluruhnya, dan juga thrombosis pembuluh darah hipofisis yang kadangkala timbul pada ibu yang menderita shock sirkulasi setelah melahirkan.

Simmon’s Disease atau Partial Lypodistrophy adalah kondisi yang terjadi terutama pada wanita pada decade kehamilan pertama kehidupan, yang ditandai dengan hilangnya lemak subkutan secara simetris, biasanya dimulai pada wajah dan secara bertahap meluas ke dada, leher, punggung, dan ekstremitas atas, yang tampak pada bagian bawah tubuh, dan kemungkinan nyata, adipositas di sekitar bokong, paha, dan tungkai. Beberapa pasien yang terkena kondisi demikian dapat berkembang menjadi diabetes mellitus resistensi insulin, hipertrigliseridemia, penyakit ginjal.

Adrenal

Hiperfungsi:

Cushing’s syndrome merupakan kumpulan gejala yang disebabkan oleh hiperadrenokorcitisme akibat neoplasma korteks adrenal yang menghasilkan kortisol atau adenohipofisis yang menghasilkan hormon adrenokortikotropik (ACTH) atau hipotalamus yang menghasilkan CRH yang berlebihan, atau karena akibat asupan glukokortikoid yang berlebihan. Gejala-gejala tersebut mencakup adenositas wajah, leher, dan badan; kifosis karena osteoporosis tulang belakang; hipertensi; diabetes mellitus; amenore dan hipertrichosis pada wanita; impotensi pada pria; striae ungu

gelap pada kulit; polisitemia;dan kelemahan&pengecilan otot. Bila terdapat sekresi sekunder hormone adrenokortikoid yang berlebihan akibat adenoma hipofisis, ini dikenal sebagai Cushing’s disease.

Cushing’s Disease (penyakit cushing) merujuk kepada satu penyebab spesifik dari sindrom, tumor ( adenoma ) pada kelenjar pituitary yang menghasilkan sejumlah besar ACTH , yang pada gilirannya meningkatkan kortisol. Ini adalah penyebab paling umum dari Sindrom Cushing, bertanggung jawab atas 70% kasus

Primary hyperaldosteroidisme atau Conn’s Syndrome merupakan keadaan yang terjadi akibat sekresi berlebihan aldosteron oleh suatu adenoma korteks adrenal, yang secara khas ditandai dengan hipokalemia, alkalosis, kelemahan otot, poliuria, polidipsia, dan hipertensi. Salah satu criteria diagnosa pada sindrom ini adalah berkurangnya konsentrasi rennin dalam plasma disebabkan oleh penekanan feedback negative akibat kelebihan aldosteron atau oleh karena kelebihan volume cairan ekstrasel dan tekanan arterial akibat aldosteronisme.

Adrenogenital syndrome adalah istilah umum untuk kelompok sindrom yang ditandai dengan maskulinisasi atau femininisasi yang tidak tepat, kadangkala dengan pubertas prekoks, disebabkan oleh gangguan fungsi adrenal yang juga mempengaruhi steroidogenesis gonadal; sindrom itu meliputi hyperplasia adrenal congenital dan tumor korteks adrenal.

Hipofungsi:

Addison’s Disease merupakan jenis insufisiensi adrenokortikal kronik, ditandai dengan hipotensi, berat badan yang turun, anoreksia, kelemahan, dan hiperpigmentasi seperti perunggu pada kulit. Keadaan ini disebabkan oleh destruksi korteks adrenal yang diinduksi oleh tuberculosis atau autoimun, yang menyebabkan defisiensi aldosteron dan kortisol dan fatal jika tidak ada terapi pengganti.

Krisis Adrenal adalah gejala yang menyerupai Addison’s Disease tetapi disebabkan oleh berhentinya glandula suprarenalis mensekresi kortikosteroid akibat konsumsi kortisol (obat) yang berlebihan, di mana konsumsi ini dihentikan secara mendadak sehingga tubuh tidak memiliki asupan kortisol yang kemudian mengakibatkan kondisi dan gejala mirip seperti Addison’s Diseases.

BAB IIIPEMBAHASAN

Deksametason merupakan salah salah satu jenis obat anti-inflamasi yang terkadang dijadikan campuran dalam produksi obat atau jamu. Obat ini memiliki efek sense of well being karena obat ini bisa menimbulkan rasa segar dan badan terasa nyaman. Oleh karena itu terkadang masyarakat yang kurang paham, sering mengkonsumsi obat ini tanpa indikasi medis yang jelas dan dosis yang tidak tepat.

Deksametason adalah glukokortikoid sintetik dengan aktivitas imunosupresan dan anti-inflamasi. Glukokortikoid sendiri merupakan salah satu hormon yang diproduksi oleh korteks adrenal yang memiliki efek katabolik dan anabolik terhadap protein. Hormon ini juga menyebabkan berkurangnya kemampuan sel dalam mensintesis protein, menyebabkan naiknya proses glukoneogenesis yang artinya protein dalam tubuh dirombak menjadi glukosa sehingga kadar protein berkurang sedangkan kadar glukosa darah meningkat. Peningkatan glukosa darah ini akan merangsang timbulnya sekresi insulin oleh sel beta pulau langerhans pancreas. Selain berefek pada glukoneogenesis, glukokortikoid juga merangsang terjadinya mobilisasi asam-asam lemak dari jaringan adiposa. Karena insulin pada kondisi ini hanya dapat bekerja pada daerah batang tubuh sehingga terjadinya penumpukan lemak pada tempat-tempat yang khas seperti pada wajah (moon face) dan belakang leher (buffalo hump). Sedangkan insulin kurang sensitive bekerja dibagian ekstremitas. Hal ini pula yang menyebabkan terjadinya obesitas pada pasien.

Normalnya, glukokortikoid membantu dalam keseimbangan elektrolit tubuh, namun jika berlebihan maka glukokortikoid akan mengakibatkan berkurangnya kadar protein secara drastis yang menyebabkan tubuh menjadi lemah (karena protein adalah pembangun tubuh) dan hiperglikemia karena kadar gula dalam darah menjadi sangat

tinggi akibat adanya proses glukoneogenesis yang berlebihan dan terganggunya kerja insulin sehingga glukosa tidak dapat masuk ke dalam sel. Hal ini juga menyebabkan tidak dihasilkannya energi untuk tubuh sehingga badan menjadi lemah.

Deksametason yang utamanya mengandung kortisol, selain berada banyak di glukokortikoid, kortisol juga ada sedikit di meneralokortikoid. Mineralokortikoid, disebut demikian karena hormon ini terutama mempengaruhi elektrolit (mineral) cairan ekstrasel-terutama natrium dan kalium. Maka jika konsumsi kortisol berlebihan efeknya akan menimbulkan retensi natrium sehingga kadar natrium dalam darah meningkat dan kalium berkurang. Peningkatan kadar natrium dalam darah ini dapat mengakibatkan terjadinya hipertensi, sedangkan penurunan kadar kalium mengakibatkan tremor otot.

Konsumsi glukokortikoid ( deksametason) yang berlebihan dari luar tubuh (eksogen), mengakibatkan kelenjar korteks adrenal menghentikan sekresinya hormone endogennya. Hal ini merupakan efek umpan balik negative dari konsentrasi hormone glukokortikoid yang berlebih dalam plasma. Sehingga hipofisis akan berhenti mensekresi ACTH yang bertugas merangsang adrenal untuk sekresi hormon. Dan untuk menekan sekresi ACTH, hipotalamus juga menghentikan sekresi CRF (cortocotropin releasing factor) yang merangsang sekresi ACTH di hipofisis. Pada akhirnya, selama lima tahun pasien mengkonsumsi deksamethason, ketiga kelenjar tersebut menekan penghasilan hormonnya masing-masing. Dan selama lima tahun terakhir, pasien menderita Cushing Syndrome yang diakibatkan oleh berlebihannya kortisol dalam tubuh.

Gejala khusus: mobilisasi lemak dari bagian bawah tubuh,banyak penimbunan lemak di daerah toraks dan regio abdomen atas(tampak seperti tubuh kerbau). Wajah membengkak akibat sekresi steroid berlebihan, potensi androgenikjerawat dan hirsutisme(pertumbuhan bulu wajah berlebihan. Wajah moon face, 80% pasien mengalami hipertensi akibat efek mineralokortikoid ringan dari kortisol. Gula darah naik, terutama setelah makan,bisa mencapai dua kali lipat dari nilai normal. Efek glukokortikoid mengurangi protein pada jaringan kecuali di hati,protein plasma. Hilangnya protein dari otot sehingga menjadi lemah. Jaringan kolagen subkutan juga berkurang sehingga mudah robek (striae keunguan). Berkurangnya protein dalam tulang yang berakibat osteoporosis.

Setelah selama lima tahun konsumsi deksamethason, pasien menghentikan konsumsi secara tiba-tiba semenjak 1,5 bulan yang lalu. Penghentian yang mendadak ini mengakibatkan hilangnya hormon adrenal dari peredaran darah. Karena sebelumnya hormon selalu didapatkan dari luar tubuh maka kelenjar hipothalamus juga tidak mensekresikan CRF untuk merangsang hipofisis menghasilkan ACTH yang akan merangsang kelenjar adrenal untuk mengsekresikan hormon adrenal.

Akibatnya, dalam tubuh terjadi krisis adrenal. Padahal dalam tubuh membutuhkan hormon adrenal. Sehingga ketiadaan hormon tersebut menyebabkan timbulnya efek yang berkebalikan dari sebelumnya. Kadar glukosa darah yang pada awalnya tinggi, malah terjadi sebaliknya yaitu menjadi sangat rendah (hipoglikemi). Kadar natrium dalam darah pun langsung menurun drastis karena tidak tersedianya hormon adrenal mineralokortikoid dalam darah. Penurunan kadar natrium dalam darah ini mengakibatkan hipotensi pada pasien.

Dalam skenario juga dilakukan pemeriksaan CT Scan kelenjar hipothalamus, hipofisis, dan adrenal pada pasien. Pemeriksaan ini dilakukan untuk meniadakan diagnosis karena Cushing syndrome sebenarnya bukan hanya diakibatkan oleh banyaknya kortisol endogen dalam tubuh. Namun seringnya penyebab dari berlebihannya kortisol tersebut adalah:

Adenoma hipofisis anterior yang menyekresi sejumlah besar ACTH sehingga mengakibatkan hiperplasia adrenal dan sekresi kortisol berlebihan

Kelainan fungsi hipotalamus yang menyebabkan tingginya sekresi CRF yang merangsang pelepasan ACTH berlebih

Sekresi ektopik ACTH oleh tumor di bagian tubuh lain,contoh karsinoma abdomen

Adenoma korteks adrenal

Ditandai dengan kadar ACTH plasma dan kartisol tinggi. Pemberian deksametason dapat menunjukan perbedaan sindrom cushing tergantung ACTH atau tidak tergantung ACTH. Pasien dengan produksi ACTH berlebih bahkan tidak bisa ditekan dengan deksametason. Sedankan sindrom cushing kortisol primer (tidak tergantung ACTH) bahkan daat tidak ditemukan ACTH. Penyakit ini juga dapat timbul akibat terapeutik dengan glukokortikoid dalam waktu yang lama (misal sakit artritis reumatoid).

Ada beberapa hal yang harus dipastikan sebelum menetapkan Cushing sindrom sebagai diagnosis tetap, antara lain: memepelajari riwayat kesehatan pasien, melakuakan pemeriksaan fisik, dan pengujian lewat laboratorium. Penyinaran sinar X pada kelenjar adrenal atau hipofisis bisa digunkan untuk mencari lokasi tumor.

Mengenai pengujian lewat laboratorium sendiri tidak bisa dilakuakan satu kali pengujian. Ada beberapa tes yang harus dilakuakn untuk menegakkan diagnosis.

Pengukuran kortisol bebas dalam urin selama 24 jam (24-hour urinary free cortisol level)

Pada tes ini urin seseorang dikumpulkan selama 24 jam kemudian dites kadar kortisolnya. Jika kadar kortisol lebih dari 50 sampai 100 microgram dalam sehari pada orang dewasa, maka terdiagnosis chusing sindrom. Sedangkan harga normal dari kortisol sendiri bervariasi tergantung pada alat dan teknologi yang digunakan oleh laboratorium.

Pengukuran kortisol pada plasma ditangah malam dan kortisol pada saliva di malam hari. (Midnight plasma cortisol and late-night salivary cortisol measurement)

Sebenarnya pengukuran ini dimaksudkan untuk dapat mengukur kadar kortisol dalam darah. Kortisol disupresikan secara normal pada malam hari. Pada penderita chusing sindrom kortisol tidak dihasilkan secara normal. Penderita akan terdiagnosis chusing sindrom jika kadar kortisol lebih dari 50 nanomoles per liter (nmol/L). biasanya tes dilakukan selama 48 jam selama masa perawatan untuk menghindari kesalahan pengukuran kadar kortisol yang mungkin berubah karena stress.

Pengetesan dexametason dosis rendah (Low-dose dexamethasone suppression test (LDDST))

Seseorang diberi dexametason dengan dosis rendah secara oral setiap 6 jam selama 2 hari berturut-turut. Sebelum pasien minum dexametason, dilakuakan tes kadar kortisol pada urin penderita setiap hari selama 2 hari tersebut. Pemakaian dexametason dosis tinggi juga dapat dilakuakan bila memang perlu. Seberapa besar dosis pastinya, belum dapat ditentukan sebelum melihat kondisi pasien. Normalnya setelah pemberian dexametason, kadar kortisol di darah dan urin turun karena glukokortikoid merangsang kelenjar hipofisis untuk menurunkan sekresi ACTH yang akan memepengaruhi produksi kortisol di tubuh. Jika kortisol tidak turun maka terdiagnosis sebagai cushing sindrom.

Akan tetapi, pada tes mungkin kadar kortisol tidak akan turun pada penderita yang depresi, pengkonsumsi alcohol, kadar estrogen yang tinggi, sakit yang akut, atau stress. Selain itu, pada pengonsumsi phenitoin dan penobarbital mungkin menyebabkan kadar kortisol turun. Hal ini dapat menyebabkan kesalahan dalam mendiagnosis chusing sindrom yang sebenarnya pasien tersebut memang menderita chusing sindrom. Oleh karena itu, alangkah baiknya jika para dokter menasehati pasiennya untuk tidak mengonsumsi obat tersebut seminggu sebelum melakuakan tes.

Dexametason-kortikotropin-releasing hormone test (CRH test)

Ada beberapa orang yang memiliki kadar kortisol tinggi, tetapi tidak dikarenakan karena sincrom chusing, seperti kelemahan otot, fracture, dan kulit yang tipis. Orang-orang seperti ini bukanlah syndrome chusing, tetapi mungkin mereka terserang pseudo-chusing sindrom. Pseudo-chusing sindrom adalah kondisi yang sering dialami oleh orang

yang memiliki depresi atau sering gelisah, minum alcohol berlebihan, control diabetes yang buruk, atau obesitas. Jenis penyakit ini tidak memiliki efek sekronik sindrom chusing dan tidak membutuhkan terapi secara lanngsung pada kelenjar endokrin. Tes CRH dapat digunakan untuk membedakan antara sindrom chusing dengan pseudo-chusing sindrom. Tes ini mengkombinasikan tes LDDS dengan tes stimulasi CRH. Pada tes stimulasi CRH, akan terjadi penyekresian ACTH setelah penginjeksian CRH. Dexametason tidak akan meningkatkan kadar kortisol pada orang dengan pseudo-chusing sindrom sedangkan pada sindrom chusing kadar kortisol meningkat.

DAFTAR PUSTAKA

Dorland, W.A. Newman. 2002. Kamus Kedokteran Dorland Edisi 29. Jakarta: EGC.

Gunawan, Sulistia Gan. Rianto Setiabudy. Nafrialdi. Elysabeth. 2007. Farmakologi dan Terapi Edisi 5. Jakarta: FKUI.

Guyton, Arthur C. John E Hall. 2007. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran Edisi 11. Jakarta: EGC.

http://emedicine.medscape.com/article/121784-overview

Price, Sylvia A. Lorraine M Wilson. 2005. Patofisiologi-Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit Volume 2 Edisi 6. Jakarta: EGC.

Robbins, Stanley L. Vinay Kumar. Ramzi S. Cotran. 2007. Buku Ajar Patologi Robbins Edisi 7 Volume 2. Jakarta: EGC.

Sudoyo, Aru W. Bambang Setiyohadi. Idrus Alwi. Marcellus Simadibrata K. Siti Setiati. 2006. Buku Ajar Il

ASKEP CUSHING SINDROM

PENGERTIAN

Sindrom cushing adalah suatu keadaan yang diakibatkan oleh efek metabolik gabungan dari peninggian kadar glukokortikoid dalam darah yang menetap. Kadar yang tinggi ini dapat terjadi secara spontan atau karena pemeberian dosis farmakologik senyawa-senyawa glukokortikoid. (Sylvia A. Price; Patofisiolgi, Hal. 1088)

ETIOLOGI

Sindrom cushing disebabkan oleh sekresi kortisol atau kortikosteron yang berlebihan, kelebihan stimulasi ACTH mengakibatkan hiperplasia korteks anal ginjal berupa adenoma maupun carsinoma yang tidak tergantung ACTH juga mengakibatkan sindrom cushing. Demikian juga hiperaktivitas hipofisis, atau tumor lain yang mengeluarkan ACTH. Syindrom cuhsing yang disebabkan tumor hipofisis disebut penyakit cusing. (buku ajar ilmu bedah, R. Syamsuhidayat, hal 945)

Sindrom cusing dapat diakibatkan oleh pemberian glukortikoid jangka panjang dalam dosis farmakologik (latrogen) atau oleh sekresi kortisol yang berlebihan pada gangguan aksis hipotalamus-hipofise-adrenal (spontan) pada sindrom cusing spontan, hiperfungsi korteks adrenal terjadi akibat ransangan belebihan oleh ACTH atau sebab patologi adrenal yang mengakibatkan produksi kortisol abnormal. (Sylvia A. Price; Patofisiologi, hal 1091)

PATOFISIOLOGI

Telah dibahas diatas bahwa penyebab sindrom cishing adalah peninggian kadar glukokortikoid dalam darah yang menetap. Untuk lebih memahami manifestasi klinik sindrom chusing, kita perlu membahas akibat-akibat metabolik dari kelebihan glikokorikoid.

Korteks adrenal mensintesis dan mensekresi empat jenis hormon:

Glukokortikoid. Glukokortikoid fisiologis yang disekresi oleh adrenal manusia adalah kortisol.

Mineralokortikoid. Mineralokortikoid yang fisiologis yang diproduksi adalah aldosteron.

Androgen.

Estrogen

Kelebihan glukokortikoid dapat menyebabkan keadan-keadaan seperti dibawah ini:

1.Metabolisme protein dan karbohidrat.

Glukokortikoid mempunyai efek katabolik dan antianabolik pada protein, menyebabkan menurunnya kemampuan sel-sel pembentk protein untuk mensistesis protein, sebagai akibatnya terjadi kehilangan protein pada jaringan seperti kulit, otot, pembuluh darah, dan tulang.

Secara klinis dapat ditemukan:

Kulit mengalami atropi dan mudah rusak, luka-luka sembuh dengan lambat.

Ruptura serabut-serabut elastis pada kulit menyebabkan tanda regang pada kulit berwarna ungu (striae).

Otot-otot mengalami atropi dan menjadi lemah.

Penipisan dinding pembuluh darah dan melemahnya jaringan penyokong vaskule menyebabkan mudah tibul luka memar.

Matriks protein tulang menjadi rapuh dan menyebabkan osteoporosis, sehingga dapat dengan mudah terjadi fraktur patologis.

Metabolisme karbohidrat dipengaruhi dengan meransang glukoneogenesis dan menganggu kerja insulin pada sel-sel perifer, sebagai akibatnya penderita dapat mengalami hiperglikemia.

Pada seseorang yang mempunyai kapasitas produksi insulin yang normal, maka efek dari glukokortikoid akan dilawan dengan meningkatkan sekresi insulin untuk meningkatkan toleransi glukosa.

Sebaliknya penderita dengan kemampuan sekresi insulin yang menurun tidak mampu untuk mengkompensasi keadaan tersebut, dan menimbulkan manifestasi klinik DM.

2.Distribusi jaringan adiposa.

Distribusi jaringan adiposa terakumulasi didaerah sentral tubuh

Obesitas

Wajah bulan (moon face)

Memadatnya fossa supraklavikulare dan tonjolan servikodorsal (punguk bison)

Obesitas trunkus dengan ekstremitas atas dan bawag yang kurus akibat atropi otot memberikan penampilan klasik perupa penampilan Chusingoid.

3.Elektrolit

efek minimal pada elektrolit serum.

Kalau diberikan dalam kadar yang terlalu besar dapat menyebabkan retensi natrium dan pembuangan kalium. Menyebabkan edema, hipokalemia dan alkalosis metabolik.

4.Sistem kekebalan

ada dua respon utama sistem kekebalan; yang pertama adalah pembentukan antibody humoral oleh sel-sel plasma dan limfosit B akibat ransangan antigen yang lainnya tergantung pada reaksi-reaksi yang diperantarai oleh limfosit T yang tersensitasi.

Glukokortikoid mengganggu pembentukan antibody humoral dan menghabat pusat-pusat germinal limpa dan jaringan limpoid pada respon primer terhadap anti gen.

Gangguan respon imunologik dapat terjadi pada setiap tingkatan berikut ini:

Proses pengenalan antigen awal oleh sel-sel sistem monosit makrofag

Induksi dan proleferasi limfosit imunokompeten

Produksi anti bodi

Reaksi peradangan

Menekan reaksi hipersensitifitas lambat.

5.Sekresi lambung

sekeresi asam lambubung dapat ditingkatkan .

sekresi asam hidroklorida dan pepsin dapat meningkat.

Faktor-faktor protekitif mukosa dirubah oleh steroid dan faktor-faktor ini dapat mempermudah terjadinya tukak.

6.Fungsi otak

perubahan psikologik terjadi karena kelebihan kortikosteroid, hal ini ditandai dengan oleh ketidak stabilan emosional, euforia, insomnia, dan episode depresi singkat.

7.Eritropoesis

Involusi jaringan limfosit, ransangan pelepasan neutrofil dan peningkatan eritropoiesis.

Namun secara klinis efek farmakologis yang bermanfaat dari glukokortikoid adalah kemampuannya untuk menekan reaksi peradangan. Dalam hal ini glukokortikoid:

Dapat menghambat hiperemia, ekstra vasasi sel, migrasi sel, dan permeabilitas kapiler.

Menghambat pelapasan kiniin yang bersifat pasoaktif dan menkan fagositosis.

Efeknya pada sel mast; menghambat sintesis histamin dan menekan reaksi anafilaktik akut yang berlandaskan hipersensitivitas yang dperantarai anti bodi.

Penekanan peradangan sangat deperlukan, akan tetapi terdapat efek anti inflamasi yang merugikan penderita. Pada infeksi akut tubuh mungkin tidak mampu melindungi diri sebagai layaknya sementara menerima dosis farmakologik. (Sylvia A. Price; Patofisiologi, hal 1090-1091)

JENIS-JENIS SINDROM CUSHING

Sindrom cushing dapat dibagi dalam 2 jenis:

1.Tergantung ACTH

heperfungsi korteks adrenal mungkin dapat disebabkan oleh sekresi ACTH kelenjar hipofise yang abnormal berlebihan. Tipe ini mula-mula dijelaskan oleh oleh Hervey Cushing pada tahun 1932, maka keadaan ini disebut juga sebagai penyakit cushing.

2.Tak tergantung ACTH

adanya adenoma hipofisis yang mensekresi ACTH, selain itu terdapat bukti-bukti histologi hiperplasia hipofisis kortikotrop, masih tidak jelas apakah kikroadenoma maupum hiperplasia timbal balik akibat gangguan pelepasan CRH (Cortikotropin Realising hormone) oleh neurohipotalamus. (Sylvia A. Price; Patofisiologi. hal 1091)

MANIFESTASI KLINIK

Manifestasi klinik yang sering ditemukan pada penyakit sydrom cushing antara lain obes itas sentral, gundukan lemak pada punggung, muka bulat (moon face), striae, berkurangnya massa otot dan kelemahan umum.

Tanda dan gejala lain yang dapat ditemukan pada sindrom cushing seperti atripi/kelemahan otot ekstremitas, hirsutisme (kelebihan bulu pada wanita), ammenorrhoe, impotensi, osteoporosis, atropi kulit, akne, udema., nyeri kepala, mudah memar dan gangguan penyembuhan luka. (Buku Ajar Ilmu Bedah, R. Syamsuhidayat, hal. 946)

DIAGNOSIS

Adanya sindrom cushing dapat ditentukan berdasarkan anamnesis dan pemeriksaan jasmani yang telah dijelaskan. Diagnosis umunya ditegakkan berdasarkan kadar kortisol yang tinggi dalam plasma dan kemih. Ada juga tes-tes spesifik yang dipakai untuk menentukan adanya tidaknya irama sirkandian normal pelepasan kortisol dan mekanisme pengaturan umpan balik yang sensitif. Tidak adanya irama sirkandian dan berkurangnya atau berkurangnya kepekaan sistim pengaturan umpan balik merupakan ciri sindrom cushing.

Pemeriksaan fisiologi dapat membantu membedakan chusing hipofisis dari cusing ektopik atau cushing kortek sdrenal primer. Pada sindrom cushing ektipik dan korteks adrenal, sekresi abnormal ACTH atau kortisol biasanya tidak berubah pada peransangan ataupun penekanan untuk menguji mekanisme kontrol umpan balik negatif yang normal.

CT scan resolusi tinggi pada kelenjar hipofisis dapat menunjukkan daerah-daerah penurunan atau penigkatan densitas yang kosisten dengan mikrodema pada sekitar 30% dari penderita-penderita ini. MRI dengan koontras memberikan temuan positif pada ma yoritas penderita. CT scan kelenjar adrenal biasanya menujukkan pembesaran adrenal pada kasus sindrom cushing tergantung ACTH dan massa adrenal pada pasien dengan adenoma atai karsinoma adrenal. (Sylvia, A. Price; Patofisiologi; Hal 1092-1093)

PENGOBATAN/ TERAPI

Oengibatan sindrom cushing tergantung ACTH tidak seragam, bergantung pada apakah sumber ACTH adalah hiposis atau ektopik. Beberapa pendekatan terapi dugunakan pada kasus dengan hipersekresi ACTH hipofisis. Jika dijumpai tumor hipofisis sebaiknya sdiusahakan reseksi tumor transfenoidal. Tetapi jika terdapat bukti hiperfungsi hipofisis namun tumor tidak dapat ditemukan maka sebagai gantinya dapat dilakukan radiasi kobalt pada kelenjar hipofise.

Kelebihan kortisol juga dapat ditanggulangi dengan adrenalektomi total dan diikuti pemberian kortisol dosis fisiologik atau dengan kimia yang mampu mrnghambat atau merusal sel-sel korteks adrenal yang mensekresi kortisol.

Pengobatan sindrom ACTH ektopik adalah dengan reseksi neoplasma yang mensekresi ACTH atau adrenalektomi atau supresi kimia fungsi adrenal seperti dianjurkan pada penderita sindrom cushing jenis tergantung ACTH hipofisis. (Silvia A. Price; Patofisiologi, Hal. 1093)

Endokrin: Cushing Syndrome

“Mekanisme Regulasi ACTH dan Kaitannya Dengan Manifestasi Klinis Cushing Syndrome”

BAB IPENDAHULUAN

A. LATAR BELAKANG

Cushing syndrome adalah kumpulan gejala yang disebabkan oleh hiperadrenokortisisme akibat neoplasma korteks adrenal atau adenohipofisis, atau asupan glukokortikoid yang berlebihan. Bila terdapat sekresi sekunder hormon adrenokortikoid yang berlebihan akibat adenoma hipofisis dikenal sebagai Cushing Disease (Dorland, 2002).

Gejala klinis yang timbul pada pasien disertai dengan hasil pemeriksaan fisik serta laboratorium dapat mengarah ke suatu kesimpulan diagnosis penyakit. Hal ini harus didasarkan pada mekanisme patogenesis dan patofisiologi penyakit tersebut, sehingga selanjutnya dapat ditentukan penatalaksanaan yang paling tepat untuk pasien dalam kasus.

BAB IITINJAUAN PUSTAKA

A. Hormon Adrenokortikal

Kelenjar adrenal terletak di kutub superior kedua ginjal. Setiap kelenjar terdiri dari dua bagian yang berbeda, yaitu korteks dan medula, dengan korteks sebagai bagian terbesar. Medula adrenal mensekresikan hormon epinefrin dan norepinefrin yang berkaitan dengan sistem saraf simpatis, sedangkan korteks adrenal mensekresikan hormon kortikosteroid. Korteks adrenal mempunyai 3 zona:

Zona glomerulosa: sekresi mineralokortikoid-aldosteron. Sekresi aldostern diatur oleh konsentrasi angiotensin II dan kalium ekstrasel.

Zona fasikulata: lapisan tengah dan terlebar, sekresi glukokortikoid-kortisol, kortikosteron, dan sejumlah kecil androgen dan esterogen adrenal. Sekresi diatur oleh sumbu hipotalamus-hipofisis oleh hormon adrenokortikotropik (ACTH).

Zona retikularis: sekresi androgen adrenal dehidroepiandrosteron (DHEA) dan androstenedion, dan sejumlah kecil esterogen dan glukokortikoid. Sekresi diatur oleh ACTH, dan faktor lain seperti hormon perangsang-androgen korteks yang disekresi oleh hipofisis.

Dari korteks adrenal dikenali lebih dari 30 jenis hormon steroid, namun hanya dua jenis yang jelas fungsional, yaitu aldosteron sebagai mineralokortikoid utama dan kortisol sebagai glukokortikoid utama. Aktivitas mineralokortikoid mempengaruhi elektrolit (“mineral”) cairan ekstrasel, terutama natrium dan kalium. Sedangkan glukokortikoid meningkatkan glukosa darah, serta efek tambahan pada metabolisme protein dan lemak seperti pada metabolisme karbohidrat (Guyton and Hall, 2007).

B. Hormon Glukokortikoid

Sedikitnya 95% aktivitas glukokortikoid dari sekresi adrenokortikal merupakan hasil dari sekresi kortisol, yang dikenal juga sebagai hidrokortisol. Namun, sejumlah kecil aktivitas glukokortikoid yang cukup penting diatur oleh kortikosteron.

Efek kortisol terhadap metabolisme karbohidrat adalah sebagai berikut: 1) perangsangan glukoneogenesis dengan cara meningkatkan enzim terkait dan pengangkutan asam amino dari jaringan ekstrahepatik, terutama dari otot; 2) penurunan pemakaian glukosa oleh sel dengan menekan proses oksidasi NADH untuk membentuk NAD+; dan 3) peningkatan kadar glukosa darah dan “Diabetes Adrenal” dengan menurunkan sensitivitas jaringan terhadap insulin.

Efek kortisol terhadap metabolisme protein adalah sebagai berikut: 1) pengurangan protein sel; 2) kortisol meningkatkan protein hati dan protein plasma; dan 3) peningkatan kadar asam amino darah, berkurangnya pengangkutan asam amino ke sel-sel ekstrahepatik, dan peningkatan pengangkutan asam amino ke sel-sel hati. Jadi, mungkin sebagian besar efek kortisol terhadap metabolisme tubuh terutama berasal dari kemampuan kortisol untuk memobilisasi asam amino dari jaringan perifer, sementara pada waktu yang sama meningkatkan enzim-enzim hati yang dibutuhkan untuk menimbulkan efek hepatik.

Efek kortisol terhadap metabolisme lemak adalah sebagai berikut: 1) mobilisasi asam lemak akibat berkurangnya pengangkutan glukosa ke dalam sel-sel lemak sehingga menyebabkan asam-asam lemak dilepaskan; dan 2) obesitas akibat kortisol berlebihan karena penumpukan lemak yang berlebihan di daerah dada dan kepala, sehingga badan bulat dan wajah “moon face”, disebabkan oleh perangsangan asupan bahan makanan secara berlebihan disertai pembentukan lemak di beberapa jaringan tubuh yang berlangsung lebih cepat daripada mobilisasi dan oksidasinya.

Selain efek dan fungsi yang terkait metabolisme, kortisol penting dalam mengatasi stres dan peradangan karena dapat menekan proses inflamasi bila diberikan dalam kadar tinggi, dengan mekanisme menstabilkan membran lisosom, menurunkan permeabilitas kapiler, menurunkan migrasi leukosit ke daerah inflamasi dan fagositosis sel yang rusak, menekan sistem imun sehingga menekan produksi limfosit, serta menurunkan demam terutama karena kortisol mengurangi pelepasan interleukin-1 dari sel darah putih. Kortisol juga dapat mengurangi dan mempercepat proses inflamasi, menghambat respons inflamasi pada reaksi alergi, mengurangi jumlah eosinofil dan limfosit darah, serta meningkatkan produksi eritrosit, walaupun mekanismenya yang belum jelas.

Hormon glukokortikoid mempunyai mekanisme kerja seluler sebagai berikut: 1) hormon masuk ke dalam sel melalui membran sel; 2) hormon berikatan dengan reseptor protein di dalam sitoplasma; 3) kompleks hormon-reseptor kemudian berinteraksi dengna urutan DNA pengatur spesifik, yang disebut elemen respons glukokortikoid, untuk membangkitkan atau menekan transkripsi gen; dan 4) glukokortikoid akan meningkatkan atau menurunkan transkripsi banyak gen untuk mempengaruhi sintesis mRNA utnuk protein yang memperantarai berbagai pengaruh fisiologis.

Regulasi kortisol dipengaruhi oleh hormon ACTH yang disekresi oleh hipofisis. ACTH ini merangsang sekresi kortisol. Sedangkan sekresi ACTH sendiri diatur oleh CRF/CRH (Corticotropin Releasing Factor/Hormone) dari hipotalamus. ACTH ini mengaktifkan sel adrenokortikal untuk memproduksi steroid melalui peningkatan siklik adenosin monofosfat (cAMP). Kortisol ini apabila berlebih mempunyai umpan balik negatif terhadap sekresi ACTH

dan CRF yang masing-masing mengarah pada hipofisis dan hipotalamus agar sekresi CRF, ACTH, dan kortisol kembali menjadi normal (Guyton and Hall, 2007).

Berlawanan dengan aldosteron, kortisol pada keadaan tertentu dapat menyebabkan retensi Na+ dan meningkatkan ekskresi K+, tetapi efek ini jauh lebih kecil daripada aldosteron. Hal ini disebabkan karena kortisol dapat menambah kecepatan filtrasi glomeruli; selain itu kortisol juga dapat meningkatkan sekresi tubuli ginjal (Gunawan et.al, 2007).

C. Adenoma Hipofisis

Tumor hipofisis merupakan 10-15% dari seluruh neoplasma intrakranial. Dari pemeriksaan histopatologi diketahui bahwa 85-90% tumor hipofisis merupakan tumor functioning yang terdiri dari prolaktinoma (60%), tumor yang memproduksi GH dan ACTH masing-masing 20% dan 10%, sementara tumor dengan hipersekresi TSH dan gonadotropik sangat jarang. Sedangkan tumor hipofisis yang non-functioning hanya 10%.

Tumor dapat diklasifikasikan menjadi mikroadenoma dan makroadenoma berdasarkan ukurannya. Morbiditas akibat mikroadenoma disebabkan oleh sekresi hormon yang berlebih, sedangkan morbiditas makroadenoma disebabkan oleh efek massa tumor, ketidakseimbangan hormonal (karena defisiensi hormon karena kompresi sel normal, atau produksi hormon yang berlebih oleh tumor), dan komorbiditas pasien.

Gangguan pada hipofisis dapat memiliki gambaran klinis yang bervariasi, berupa: 1) defisiensi satu atau lebih hormon hipofisis; 2) kelebihan hormon; 3) efek massa tumor; dan 4) ditemukan secara tidak sengaja pada pemeriksaan CT scan atau MRI (Soedoyo et.al, 2006).

D. Cushing Syndrome

Gejala khusus penyakit Cushing adalah adanya mobilisasi lemak dari bagian bawah tubuh, wajah membengkak, dan potensi androgenik dapat menimbulkan timbulnya jerawat dan hirsutisme (penumbuhan bulu wajah yang berlebihan). Gambaran wajah tersebut sering digambarkan seperti “moon face”. Kira-kira 80% pasien juga mengalami hipertensi ringan akibat efek mineralokortikoid ringan dari kortisol. Selain itu juga terjadi kenaikan kadar gula darah, lemahnya otot, dan timbulnya striae. Mungkin pasien juga mengalami osteoporosis akibat berkurangnya endapan protein pada tulang (Guyton and Hall, 2007).

E. Penatalaksanaan Cushing Syndrome

Pengobatan Cushing syndrome terdiri atas pengangkatan tumor adrenal atau mengurangi sekresi ACTH bila dimungkinkan. Tumor hipofisis kadang dapat diangkat dengan tindakan operasi atau dapat dirusak dengan cara radiasi. Obat yang dapat menghambat steroidogenesis seperti metirapon, ketokonazol, dan aminoglutemid, atau yang menghambat sekresi ACTH seperti anatagonis serotonin dan inhibitor transaminase-GABA dapat pula dilakukan bila pembedahan tidak dapat dilakukan (Guyton and Hall, 2007).

BAB IIIPEMBAHASAN

Hormon adrenokortikal diatur oleh hipotalamus yang mensekresi CRF, kemudian CRF merangsang hipofisis mensekresi ACTH. ACTH kemudian merangsang korteks adrenal untuk mensekresi hormon-hormon adrenokortikal, terutama glukokortikoid berupa kortisol, karena regulasi aldosteron didasarkan pada kadar angiotensin II dan kalium. Kortisol ini kemudian apabila berlebih dapat menimbulkan mekanisme umpan balik negatif terhadap hipotalamus dan hipofisis.

Dari gejala-gejala yang telah dialami pasien, hal tersebut menunjukkan bahwa terdapat efek yang berlebih dari kortisol. Selain gejala klinis, perlu dilakukan pemeriksaan penunjang seperti CT scan. Sedangkan pemeriksaan dexamethason berfungsi untuk membedakan antara Cushing Syndrome-ACTH dependent dan ACTH independent.

Berdasarkan hasil CT scan, didapatkan adanya tumor hipofisis. Efek massa tumor pada sella tursika terhadap struktur sekitarnya inilah yang dapat menyebabkan penderita merasa sering sakit kepala atau pusing. Tubuh penderita bertambah besar diakibatkan adanya penumpukan lemak pada dada dan kepala khas gejala klinis Cushing Syndrome, yang disertai wajah “moon face”. Mobilisasi protein terutama dari otot sebagai bahan glukoneogenesis selanjutnya menjadi penyebab pasien lemah karena protein yang di“ambil” berasal dari jaringan ekstrahepatik terutama otot dan jaringan limfoid, sehingga fungsi imunitas juga akan menurun pada keadaan kortisol sangat berlebih. Sedangkan amenore dan rambut yang tumbuh di dada terjadi akibat efek androgen adrenal yang berlebih. Preprohormon ACTH dan MSH (Melanocyte Stimulating Hormone) sama, yaitu POMC (proopiomelanokortin), sehingga apabila sekresi ACTH meningkat, maka sekresi MSH juga ikut meningkat. ACTH yang mengandung rangkaian MSH mempunyai efek perangsang melanosit kira-kira 1/30 dari MSH, namun karena sekresi MSH murni sangat sedikit sedangkan ACTH sangat besar, maka ACTH jauh lebih penting daripada MSH dalam menentukan jumlah melanin kulit. Karena itulah terjadi keadaan hiperpigmentasi. Sedangkan hilangnya sintesis protein dalam jaringan seperti kulit, otot, pembuluh darah, dan tulang menyebabkan ruptur serabut-serabut elastis berupa tanda regang berwarna ungu pada abdomen yang disebut striae. Pada kasus hiperkortisisme, seharusnya pasien mengalami hipertensi, akibat sifat retensi Na dari mineralokortikoid, yang walaupun efeknya sedikit tetapi juga dimiliki oleh kortisol. Efek kortisol terhadap metabolisme karbohidrat berupa peningkatan glukoneogenesis menyebabkan kenaikan kadar glukosa darah juga karena kortisol menurunkan sensitivitas jaringan terhadap insulin.

Penatalaksanaan primer untuk kasus adalah operasi tumor hipofisis. Jika gagal, maka kelenjar adrenal diangkat. Kedua, dengan obat-obatan seperti ketokonazol yang menghambat sintesis kortisol, metyrapon, mifepriston, dan aminoglutemid yang menghambat perubahan kolesterol menjadi ∆-5-pregnenolon dalam sintesis hormon.

Fisiologi

Kortekas adrenal mensekresikan 2 hormon utama, yakni cortisol dan aldosteron. Berikut fungsi dari masing-masing hormone tersebut.

· Fungsi Kortisol :

a. membantu mempertahankan tekanan darah dan fungsi jantung

b. membantu memperlambat respon peradangan sistim imun

c. membantu menyeimbangkan efek-efek dari insulin dalam mengurai gula untuk energi

d. membantu mengatur metabolisme protein-protein, karbohidrat-karbohidrat, dan lemak-lemak

e. membantu mempertahankan penimbulan dan perasaan kesejahteraan yang pantas

· Fungsi Aldosteron :

Aldosterone termasuk pada suatu kelompok hormon-hormon yang disebut mineralocorticoids, juga diproduksi oleh kelenjar-kelenjar adrenal. Ia membantu mempertahankan tekanan darah dan keseimbangan air dan garam dalam tubuh dengan membantu ginjal menahan sodium dan mengeluarkan potassium. Ketika produksi aldosterone jatuh terlalu rendah, ginjal tidak mampu untuk mengatur keseimbangan garam dan air, menyebabkan volume darah dan tekanan darah jatuh/turun.

http://lhizaspears21.blogspot.com/search/label/Laporan%20PBL

.HORMON KELENJAR ADRENAL

A.Hormon korteks adrenal :

@ Zona glomerulosa,mensintesis mineralkortikoid,yaitu aldosteron.Aldosteron merupakan mineralokortikoid

yang sangar penting dalam mengatur keseimbangan air dan elektrolit melalui pengendalian kadar natrium dan

kalium dalam darah.Sekresi aldosteron diatur oleh sistem rennin-angiotensin.

@Zona fasiculata,mensintesis glukokortikoid,yaitu kortisol,kortikosteron,kortison.

Efek fisiologis:

Mempengaruhi metabolisme glukosa,protein dan lemak.Hormon ini meningkatkan sintesis glukosa dari sumber non

karbohodrat(glukoneogenesis),simpanan glikogen dihati,dan peningkatkan kadar glukosa darah.Selain itu busa juga

menigkatkan penguraian lemak dan protein serta menhambat asam amino.Fungsi lainnya menstabilisasi membran

lisososm untuk mencegah kerusakan jaringan lebih lanjut..

@Zona retikularis,mensintesis gonadokortikoid,yaitu hormon kelamin.Merupakan prekursor testoteron dan

estrogen.

B.Hormon medullar,disekresioleh sel-sel kromaffin medula adrenal untuk merespons stimulus simpatis,hormonnya

meliputi jenis katekolamin(epineprin dan norepineprin).Secara keseluruhan fungís hormon ini hádala untuk

mempersiapkan tubuh untuk aktivitas fisik yang merespons stress,gembira,cedera,dan latihan.

Efek fisiologis:

@EPINEPRIN;menigkatkan konsumsu oksigen,frekunsi jantung,dan proses metabolisme.Kadar gula darah

menigkatkan melalui stimulasi glikogenolisis oada hati dan simpanan glikogen pada otot.

@NOREPINEPRIN,meningkatkan tekanan darah dan stimulasi otot jantung.

2.KELAINAN FUNGSI KELENJAR ADRENAL

#Hiperfungsi korteks adrenal

A.Sindrom cushing,merupakan keadaan hipersekresi pada korteks zona fasiculata.

Etiologi:-pemberian glikortikoid secara eksogen

-hipersekresi ACTH pada daerah hipofisis,oleh karena neoplasma neuroendokrin.

-hipersekresi kortisol autonom.

Hipersekresi ACTH hipofisis bisa dikarenakan:hiperkortisolsme endogen dan adenoma hipofisis serta hiperplasia

adrenal secara bilateral dan penigkatkan ACTH serum.Banyak tejadi pada perempuan.

Hipesekresi ACTH ektopik oleh karena tumor non hipofisis yang berhubungan dengan carsinoma sel kecil

paru,karsinoid bronkus,carsinoma pankreas dan feokromasitoma,banyak terjadi pada laki-laki.

GEJALA:

Obesitas dengan moon face(tumpukam lemak pada daerah pundak,leher,muka)

Mudah lelah,hirsutisme,dan hipertensi

Intoleransi gula pada diabetes,oteoporosis

Gangguan mens,dan neuro psikiatri.

B.Hiperaldosteronisme,merupakan keadaan peningkatan renin plasma,hipokalemia terdapat retensi na bisa timbul

hipertensi.

Etiologi:sindrom conn dan hiperplasia adrenal bilateral,carsinoma korteks adrenal,lebih sering terjadi pada sisi kiri

perempuan dengan warna kuning terang.

C.Sindrom adrenogenital,merupakan keadaan peningkatan pada zona reticularis dengan pseudo\

hemaprodit,mafroditisme,dan pubertas precox pada lakilaki.

Etiologi:

Neoplasma kortikal adrenal penghasil androgen dan defek metabolik fasuculata kongenital,defisiensi enzim

hidrojksilase(salt wasting).Salt wasting/pembuangan garam oleh karena def.mineralkortikoid,virilasi pada

wanita.Pada perempuan dewasa timbul maskulinisasi berupa tumbuhnya rambut pada wajah,suara memberat,dan

penignkatan otott.

#HIPOFUNGSI KORTEKS ADRENAL

A.Insufisiensi adrenokortikal akut primer

-peningkatan mendadak glikortikoid

-pemutusan mendadak pengunaan steroid dan destruksi adrenal massif.

-sindrom ”waterhouse-friericson”:

^banyak terjadi ada anak anak yang berhubungan denganpenyebaran bakteri di pembuluh adrenal dan DIC.

GEJALA:

-Infeksi sistemik oleh meningokokok(jarang oleh pneumokok,gonokok,sterptokok)

Hipotensi progersif

B.Insufisiensi adrenokortikal kronik promer( penyakit addison)

Pada dewasa jarang terjadi yang disertai destriksikorteks adrenal

Etiologi:autoimin,infeksi (tbc,histoplasma) dan metastatik kanker dari paru,gaster,mammae).

Terdapat 3 tipe:1.insufisiensi adrenal,kandidiasis,hipoparatiroid

2.sindrom schmitts,dm tipe 1

3.:penyakit poli glanduler

Gejala khas adalah:hiperpigmentasi pigmen kilit dengan peningkatan ACTH serum

C.Insufisiensi adrenolortikal sekunder

-Biasanya terjadi oleh karena gangguan di hipotalamus

-Tidak ada hiperpigmentasi kulit dan hiponatermia.

MEDULLA ADRENAL

FEOKROMASITOMA

Kelainan pada medulla adrenal sebagian besar adalah tumor contoh yang paling sering

adalah;feokromasitoma.Peningkatan produksi katekolamin yang disertai hipertensu dan cushing sindrom.Ini dapat

terjadi didaerah ganglion extra adrenakl(para ganglioma bersifat sporadik.

Morfologi

-Bewarna abu abu pucat/coklat,tampak perdarahan,nekorsis,perubahan kistik

-Terdapat degenerasi zenker oloh karena proses oksidasi katekolamin

GEJALA

-Hipertensi

-CHF,infark miokard dan aritmia

-Sakit kepala episodio

-Ansietas,banyak berkeringat

-Gannguan penglihatan,dll.

(patologi anatomi :robbins&kummar)

Adrenal manusia (suprarenal) kelenjar duduk di atas ginjal dan beratnya sekitar 4 gram masing-masing. Menulis beberapa lapisan jaringan selular, setiap lapisan individu bertanggung jawab untuk produksi hormon yang unik. Lapisan luar (korteks) menghasilkan hormon steroid seperti kortisol dan aldosteron sementara (medula) dalam lapisan membuat hormon merangsang sistem saraf simpatik seperti epinefrin. Kortisol dibuat dalam lapisan korteks adrenal disebut zona tersebut fasciculata. Seperti hormon steroid lain adalah bentuk modifikasi dari kolesterol.

Poros hipotalamus-hipofisis

Produksi normal kortisol oleh sel-sel dari korteks adrenal tergantung pada dua utusan dalam rantai disebut poros hipotalamus-hipofisis-adrenal (HPA axis). Ketika semua jenis stres yang dialami, hipotalamus melepaskan kurir yang disebut corticotrophin releasing hormone (CRH). CRH perjalanan ke hipofisis anterior dan sinyal sel-sel khusus untuk melepaskan hormon adrenokortikotropik (ACTH) ke dalam aliran darah. ACTH kemudian membuat jalan ke kelenjar adrenal di mana sinyal sel-sel dari lapisan zona fasciculata dan reticularis dari korteks adrenal. Sel-sel ini kemudian meningkatkan produksi kortisol dan androgen.

Membuat Kortisol

Sel-sel kolesterol memodifikasi zona fasciculata ke prekursor yang disebut pregnenolon menggunakan desmolase enzim kolesterol (tingkat membatasi langkah). Pregnenolon kemudian diubah menjadi kortisol. Ketika dilepaskan ke dalam darah, 90% terikat protein plasma ke transcortin dan albumin. Pengikatan ini meningkatkan paruh efektif hormon ini untuk sekitar 90 menit dan diperkirakan untuk melayani sebagai mekanisme pelindung untuk mengurangi fluktuasi hormon cepat dan memungkinkan untuk distribusi yang lebih seragam.

Rhythm Release

Kortisol dilepaskan ke plasma dalam mode harian dengan lonjakan terbesar di pagi hari dan tingkat terendah sekitar tengah malam. Subyek dengan siklus tidur yang normal akan diharapkan memiliki nilai sekitar 20 mcg / dl sesaat sebelum naik dan sekitar 5 mcg / dl pada tengah malam. Perubahan ini ketika stres akut yang terlibat. Ketika kejadian seperti sakit, tekanan mental, atau olahraga berat yang mengalami tingkat kortisol meningkat secara dramatis dan dapat dipertahankan untuk periode berlarut-larut.

Deaktivasi dan Penghapusan

Setelah kortisol telah melakukan misinya itu terdegradasi menjadi bentuk yang kurang aktif yang disebut kortison. Ini dikelola oleh enzim 11-beta-hidroksisteroid dehidrogenase-2 (11-BDHD-2) dalam proses reversibel. Cortisone kemudian dimetabolisme oleh hati dan diekskresikan dalam garam empedu dan urin.

Kortisol memungkinkan manusia untuk beradaptasi dengan stres mental dan fisik dalam cara yang mencakup:

Modulasi dari kadar glukosa plasmaMobilisasi asam amino dan lipid dalam plasma dari asal-usul selulerPenekanan peradanganPeningkatan penyembuhan lukaPeningkatan produksi eritrositElektrolit dan cairan manipulasi dengan hilangnya natrium menghambat ekskresi kalium sambil mendorong

Metabolisme Glukosa

Kortisol memiliki pengaruh besar pada regulasi glukosa, menyebabkan konsentrasi plasma yang lebih besar. Sementara mendorong hati untuk membuat glukosa yang negatif mempengaruhi efek insulin. Karena otak terutama bergantung pada glukosa untuk bahan bakar ini dapat mengasuransikan bahwa ia memiliki jumlah yang cukup pada saat aktivitas meningkat.

Peradangan Supresi

Peradangan adalah sebuah proses dipicu oleh sistem kekebalan tubuh yang biasanya alamat luka dan infeksi. Ketika dicentang, reaksi ini dapat melakukan kerusakan lebih dari pelanggaran awal. Kortisol kuat menekan fungsi kekebalan tubuh dan bentuk diubah secara historis telah digunakan dalam pengobatan peradangan, autoimun, dan ketahanan transplantasi organ.

Kortisol menekan peradangan dalam beberapa cara:

Menghambat pelepasan enzim proteolitik dari sel-sel yang rusakMenghambat produksi pro-inflamasi seperti prostaglandin eicosanoid dan leukotrienMenghambat kemampuan sel darah putih untuk berkembang biak dan merespon Interleukin-1 dan 2.

HYPERFUNGSI dari CORTEX ADRENAL

Kelebihan kortisol dikaitkan dengan sindrom Cushing; kelebihan aldosteron menyebabkan aldosteronism; dan kelebihan androgen menyebabkan virilism adrenal. Sindrom ini tidak selalu timbul dalam bentuk yang murni. Tetapi mempunyai gambaran yang sering overlapping atau tumpang tindih. 1

CUSHING’S SYNDROMEEtiology

Cushing digambarkan sebagai sindrom yang mempunyai karakteristik dengan obesitas trunkal, hipertensi, kelelahan, amenorrhea, hirsutism, striae abdomina, edema, glukosuria, osteoporosis, dan tumor basofilik pituary. Sebagai dari kehati-hatian; sindrom ini telah meningkat, diagnosis sindrom cushing telah diperlebar kedalam klasifikasi yang ditunjukkan dalam tabel 1. Dengan tanpa melihat etiologi, semua kasus dari sindrom Cushing sesuai menurut peningkatan produksi kortisol oleh adrenal. Dalam kebanyakan kasus, penyebabnya adalah bilateral adrenal hyperplasia karena hipersekresi dari ACTH pituary atau produksi ektopik ACTH oleh sumber non pituary. 1

Insiden dari hiperplasia tergantung pituary adalah tiga kali lebih besar pada wanita dibandingkan pria, dan lebih seringnya pada onset umur 30-40 tahunan. Kebanyakan bukti mengindikasikan bahwa defek primer adalah perkembangan De Novo dari adenoma pituary, tumor yang ditemukan pada > 90% pasien dengan hiperplasia adrenal tergantung-pituary. 1Secara alternative, defek ini adakalanya terletak di hipotalamus atau pusat neural yang lebih tinggi, menyebabkan pelepasan CRH yang tidak diperlukan terhadap kadar kortisol yang bersirkulasi. Defek primer ini menimbulkan stimulasi berlebihan dari pituary, menghasilkan hiperplasia atau formasi tumor. Dalam beberapa seri pembedahan,

kebanyakan individu dengan hipersekresi ACTH pituary ditemukan untuk mempunyai mikroadenoma (<10 mm dalam diameter; 50% 10 mm) atau hiperplasia difus dari sel kortikotropik yang dapat ditemukan. Secara tradisional, hanya individu yang mempunyai tumor pituary penghasil ACTH disebut sebagai penyakit Cushing, dimana sindrom Suching ditujukan untuk semua penyebab dari kelebihan kortisol : tumor eksogen ACTH, tumor adrenal, tumor mensekresi ACTH pituary, atau pengobatan glukortikoid yang berlebihan. 2

Sindrom ACTH ektopik disebabkan oleh tumor nonpituari yang disekresi baik ACTH dan atau CRH serta penyebab hiperplasia adrenal bilateral. Produksi ektopik dari CRH menghasilkan dalam klinis, biokimia, dan penampakan radiologis yang dapat dibedakan dari penyebab hipersekresi dari ACTH pituary. Tanda yang sering dan gejala dari sindrom Cushing dapat tidak ada atau minimal dengan produksi ACTH ektopik, dan alkalosis hipokalemik dengan manifestasi prominent. Kebanyakan dari kasus ini dikaitkan dengan sel kecil primitif tipe karsinoma bronkogenik atau dengan tumor karsinoid dari thymus, pankreas atau ovarium; karsinoma medulla tiroid; atau adenoma bronkhial. 2

Onset dari sindrom cushing dapat mendadak, terutama pada pasien dengan karsinoma paru, dan penampakkan ini timbul dalam bagiam pasien untuk menunjukkan manifestasi klasik. Dilain sisi, pasien dnegan tumor karsinoid atau feokromositoma mempunyai gejala klinis yang lebih lama dan biasanya biasanya menampakkan cushingoid yang tipikal. Sekresi ektopik ACTH ditemani dengan akumulasi fragment ACTH dalam plasma dan oleh kadar plasma yang meningkat dari molekul prekursor ACTH. 3

Karena tumor dapat memproduksikan jumlah besar ACTH, nilai steroid dasar biasanya sangat tinggi dan peningkatan pigmentasi kulit dapat hadir. Sekitar 20 hingga 25% pasien dengan sindrom Cushing mempunyai neoplasma adrenal. Tumor ini biasanya unilateral, dan sekitar setengahnya merupakan maligna. Adakalanya, pasien yang mempunyai corak biokimia dari kedua kelebihan ACTH pituary dan dari adenoma adrenal. Individu ini mempunyai nodular hyperplasia dari kedia kelenjar adrenal, seringkali menghasilkan stimulasi ACTH yang lama dalam ada atau tidaknya pituary adenoma. Dua tambahan entitas hiperplasia nodular: kerusakan familial dalam anak-anak atau dewasa muda (dinamakan displasia mikronodular terpigmentasi) dan respon kortisol abnormal terhadap penghambat lambung polipeptida atau luteinizing hormone, secara sekunder terhadap ekspressi ektopik reseptor dalam hormon ini di korteks adrenal. 3

Penyebab paling sering dari sindrom cushing adalah iatrogenic dengan pemberian steroid untuk alasan yang bervariasi. Meskipun corak klinis membawa kemiripan terhadap mereka dengan tumor adrenal, pasien ini biasanya dibedakan dalam riwayat dasar dan studi laboratorium. 3Patofisiologi

Sindrom cushing dapat disebabkan oleh pemberian glukokortikoid jangka panjang dalam dosis farmakologik (iatrogen) atau oleh sekresi kortisol yang berlebihan akibat gangguan aksi hipotalamus-hipofisis-adrenal (spontan). 4Sindrom Cushing iatrogenic dijumpai pada penderita arthritis rheumatoid, asma, limfoma, dan gangguan kulit umum yang menerima glukokortikoid sintetik sebagai agen anti inflamasi. Pada cushing syndrome spontan, hiperfungsi korteks adrenal terjadi sebagai akibat rangsangan berlebihan oleh ACTH atau sebagai akibat patologi adrenal yang mengakibatkan produksi kortisol abnormal. 4Sindrom Cushing dapat dibagi menjadi dua jenis : (1) dependen ACTH dan (2) independen ACTH. Diantara jenis dependen ACTH, hiperfungsi korteks adrenal mungkin disebabkan oleh sekresi ACTH kelenjar hipofisis yang abnormal dan berlebihan. Karena tipe ini mula-mula dijelaskan oleh Harvey Cushing pada tahun 1932, maka keadaan ini disebut dengan penyakit Cushing. Pada 80% pasien ini ditemukan adenoma hipofisis yang mensekresi ACTH. Pada 20% sisanya terdapat bukti-bukti histology hyperplasia hipofisis kortikotrop. Masih tidak jelas apakah hyperplasia timbul akibat gangguan pelepasan CRH oleh neurohipotalamus. Pada kasus lain didapatkan kelebihan sekresi ACTH, hilangnya irama sirkadian normal ACTH, dan berkurangnya sensitivitas system kontrol umpan balik ke tingkat kortisol dalam darah. ACTH juga dapat disekresi berlebihan pada pasien-pasien dengan neoplasma yang memiliki kapasitas untuk menyintesis dan melepaskan peptide mirip ACTH baik secara kimia maupun fisiologik. ACTH yang berlebihan dihasilkan dalam keadaan ini menyebabkan rangsangan yang berlebihan terhadap sekresi kortisol oleh korteks adrenal, dan disebabkan oleh penekanan pelepasan ACTH hipofisis. Jadi, kadar ACTH yang tinggi pada penderita ini berasal dari neoplasma, bukan dari kelenjar hipofisisnya. Sejumlah besar neoplasma dapat menyebabkan sekresi ektopik ACTH. Neoplasma-neoplasma ini biasanya berkembang dari jaringan-jaringan yang berasal dari lapisan neuroektadermal selama perkembangan embrional. Karsinoma sel oat paru, karsinoid bronchus,

timoma, dan tumor sel-sel pulau dipankreas, merupakan contoh-contoh yang paling sering ditemukan. Beberapa tumor ini mampu menyekresi CRH ektopik. Pada keadaan ini, CRH ektopik merangsang sekresi ACTH hipofisis, yang menyebabkan terjadinya sekresi kortisol secara berlebihan oleh korteks adrenal. Jenis sindrom cushing yang disebabkan oleh sekresi ACTH yang berlebihan- hipofisis atau ektopik- seringkali disertai hiperpigmentasi. Hiperpigmentasi ini disebabkan oleh sekresi peptide yang berhubungan dengan ACTH dan kerusakan-kerusakan bagian-bagian ACTH yang memiliki aktivitas melanotropik. Pigmentasi terdapat pada kulit dan selaput lebdir. 5

Hiperfungsi korteks adrenal dapat terjadi tanpa tergantung pada kontrol ACTH seperti pada tumor atau hyperplasia korteks adrenal nodular bilateral dengan kemampuannya untuk menyekresi kortisol secara autonomi dalam korteks adrenal. Tumor korteks adrenal yang akhirnya menjadi sindrom cushing dapat jinak (adenoma) atau ganas (karsinoma). Adenoma korteks adrenal dapat menyebabkan sindroma cushing yang berat, namun biasanya berkembang secara lambat, dan gejala dapat timbul bertahun-tahun selama diagnosis ditegakkan. Sebaliknya, karsinoma adrenokortikal berkembang cepat dan dapat menyebabkan metastasis serta kematian. 5Adanya sindroma cushing dapat ditentukan berdasarkan riwayat kesehatan dan pemeriksaan fisik yang telah dijelaskan diatas. Diagnosis umumnya ditegakkan berdasarkan kadar kortisol yang abnormal dalam plasma dan urine. Tes-tes spesifik dapat menentukan ada atau tidaknya irama sirkadian normal pelepasan kortisol dan mekanisme pengaturan umpan balik yang sensitive. Tidak adanya irama sirkadian dan berkurang atau hilangnya kepekaan system pengaturan umpan balik merupakan cirri sindrom cushing. 5Beberapa tindakan diagnostic dapat digunakan untuk menentukan sifat patologi dasar sindrom cushing dan membantu menentukan lesi yang mungkin dapat ditanggulangi dengan operasi. Penderita sindroma cushing dengan dependen ACTH memiliki kadar ACTH yang tinggi. Sebaliknya, sindroma Cushing dengan independen ATCH memiliki kadar kortisol yang tinggi namun dengan kadar ACTH yang rendah. 6Pemeriksaan fisiologik dapat membantu membedakan sindroma cushing hipofisis dengan sindrom cushing ektopik. Pada sindrom cushing ektopik, sekresi abnormal ACTH dan/atau kortisol biasanya tidak berubah pada perangsangan ataupun penekanan untuk menguji mekanisme kontrol umpan balik negative yang normal. Dua pemeriksaan misalnya, uji penekanan dengan deksametason dosis tinggi (8mg) dan uji perangsangan CRH. Pasien-pasien dengan sindrom ACTH ektopik atau penyakit korteks adrenal primer tidak mampun menekan kadar ACTH dan/atau kortisol pada pemberian deksametason dosis tinggi, dan tidak dapat meningkatkan kadarnya dengan pemberian CRH domba; keadaan ini khas untuk kebanyakan pasien sindrom cushing hipofisis yang dependen ACTH. 6Identifikasi sigat-sifat dan lokalisasi lesi yang menyebabkan sindrom cushing didasarkan pada pemeriksaan radiografik hipofisis dan lesi-lesi pada adrenal dan dengan pajanan nuklir kelenjar adrenal. CT Scan resolusi tinggi pada kelenjar hipofisis dapat menunjukkan daerha-daerah dengan penurunan atau peningkatan densitas yang konsisten dengan mikroadenoma pada sekitar 30% dari penderita-penderita ini. MRI dengan kontras gadolinium memberikan temuan positif pada mayoritas penderita. CT scan kelenjar adrenal biasanya menunjukkan pembesaran adrenal pada pasien dengan sindrom Cushing dependen ACTH dan massa adrenal pada pasien dengan adenoma atau karsinoma adrenal. 6Pemindaian inti kelenjar adrenal melibatkan pemberian kolesterol radioaktif secara intravena. Kolesterol yang tinggi diberil label I131 diambil dan dipekatkan oleh korteks adrenal. Bayangan kelenjar adrenal dapat diperoleh dengan teknik pemindaian dalam 3 sampai 7 hari setelah penyuntikkan. Kesan pada kelenjar adrenal yang normal, hyperplasia adrenal, atau adenoma atau karsinoma adrenal dapat diperoleh dengan teknik photoscanning adrenal. Pemeriksaan ini terutama berguna untuk membedakan massa adrenal jinak dengan yang ganas. Berbeda dengan massa yang ganas, massa adrenal yang jinak mengambil zat radioaktif. Tumor-tumor penghasil ACTH ektopik kadang-kadang dapat dilihat dengan oktreotid radioaktif. 6Tanda klinis, Gejala & Penemuan Laboratorium

Banyak dari tanda dan gejala sindrom Cushing mengikuti secara logis dari aksi yang diketahui akan aksi glukokortikoid (tabel 2). Respon katabolik dalam jaringan yang mendukung perifer menyebabkan kelemahan otot dan lemas, osteoporosis & striae kulit yang lebar. 7

Tanda akhir adalah kelemahan sekunder dan ruptur dari serat kolagen pada kulit. Ostoporosis dapat menyebabkan kolapsnya badan vertebral dan fraktur patologis dari tulang lain. Penurunan mineralisasi tulang terutama ditemukan pada anak-anak. Peningkatan glukoneogenesis hepatic dan resistensi insulin dapat menyebabkan toleransi glukosa yang terganggu. 7

Diabetes Mellitus timbul dalam 140 nmol/hari d (50 µg/d) mendukung sindrom Cushing. Diagnosis definitif kemudian ditegakkan dengan kegagalan urine kortisol untuk turun 95%, dan diperlukan test kombinasi untuk memberikan diagnosa yang tepat. 8

Kadar ACTH plasma dapat berguna untuk membedakan kasus variasi Sindrom Cushing, terutama dalam memisahkan tergantung-ACTH dari penyebab ketidaktergantungan ACTH. Secara umum, pengukran ACTH plasma berguna untuk mendiagnosis etiologi ACT independent sindrom ini, sejak kebanyakan tumor adrenal dapat menyebabkan rendahnya atau tidak terdeteksinya kadar ACTH [ 110 pmol/L (500 pg/mL), dan kebanyakan pasien kadarnya > 40 pmol/L (200 pg/mL). Dalam sindrom Cushing sebagai hasil dari mikroadenoma atau disfungsi hipotalamus pituary, kadar ACTH bervariasi dari 6 hingga 30 pmol/L (30 to 150 pg/mL) [normal, 90%. Adakalanya, pada individu dengan hiperplasia nodul bilateral dan atau produksi CRH ektopik, keluaran steroid juga ditekan. Gagalnya pemberian deksamethason dosis rendah dan tinggi untuk menekan produksi kortisol dapat timbul pada pasien dengan hiperplasia sekunder terhadap makroadenoma pituari sekresi ACTH atau ACTH-penghasil tumor dari asal non endokrine dan pada mereka dengan neoplasma adrenal. 8

Karena kesulitan ini, beberapa ujicoba tambahan telah diadvokasikan, seperti metyrapone dan ujicoba infusi CRH. Rasional dari penggunaan test ini bahwa hipersekresi steroid oleh tumor adrenal atau produksi ektopik ACTH akan menekan aksis pituary hipotalamik sehingga penghambatan pelepasan ACTH pituary dapat ditunjukkan dengan test lain. Maka, kebanyakan pasien dengan sifungsi hipotalamik pituary dan atau mikroadenoma mempunyai peningkatan steroid atau sekresi ACTH sebagai respon terhadap atau pemberian CRH, dimana kebanyakan pasien dnegan ACTH ektopik tumor tidak. Kebanyakan makroadenoma pituary juga berespon terhadap CRH, tetapi respin mereka terhadap metyrapone bervariasi. Bagaimanapun, positif palsu dan negatif palsu test CRH dapat timbul pada pasien dengan aktopik ACTH dan tumor pituary. 8

Dilemma diagnostik utama pada sindrom Cushing adalah untuk membedakan penyakit ini akibat mikroadenoma dari bentuk pituary dengan sumber ektopik (contohnya, carcinoids atau pheochromocytoma) yang memproduksi CRH dan atau ACTH. Manifestasi klinis adalah sama kecuali pada tumor ektopik memproduksi gejala lain, seperti diare dan kemerahan dari tumor karsinoid atau hipertensi episodik dari feokromositoma. Kadangkala, yang satu dapat dibedakan antara ektopik dan produksi ACTH pituary dengan menggunakan metyrapone atau uji CRH sebagaimana dijelaskan sebelumnya. Pada situasi ono, computed tomography (CT) dari kelenjar pituari biasanya normal. Magnetic resonance imaging (MRI) dengan menambah agen gadolinium dapat menjadi lebih baik daripada CT untuk tujuan ini tetapi menunjukkan mikroadenoma pituary pada hanya setengah pasien dengan penyakit Cushing. Karena mikroadenoma dapat dideteksi sebanyak 10 hingga 20% individu tanpa mengetahui penyakit pituary, studi penggambaran positif tidak membuktikan bahwa pituary merupakan sumber dari kelebihan ACTH. Pada mereka dengan studi penggambaran negatif, contoh sinus venosus petrosal selektif untuk ACTH saat ini digunakan pada beberapa center pengobatan. Kadar ACTH diukur saat dasar, 2, 5, dan 10 menit setelah ovine CRH (1 µ/kg IV) injeksi. Ppetrosal puncak:rasio perifer ACTH >3 mendukung adanya tumor sekresi ACTH pituary. 8

Dicenter tempat sample sinus petrosus dilakukan lebih sering, telah dibuktikan untuk mempunyai sensitivitas tinggi untuk membedakan sumber pituary dan non pituary dari kelebihan ACTH. Bagaimanapun, prosedur kateterisasi secara teknik lebih sulit, dan komplikasi telah timbul. Diagnosis dari cortisol-producing adrenal adenoma disarankan dengan rendahnya ACTH dan disproporsi elevasi pada kadar kortisol urine bebas dasar dengan hanya perubahan dalam urine 17-ketosteroids atau sulfateDHEA plasma. Sekresi androgen adrenal biasanya berkurang pada pasien ini menurut supressi kortisol yang dimasukkan dan selanjutnya involusi androgen yang menghasilkan zona retikularis. 8Diagnosis adrenal carcinoma dicurigai dengan palpasi massa abdominal dan ditandai dengan peningkatan nilai dasar dari urin 17-ketosteroids dan plasma DHEA sulfate. Kadar Plasma dan cortisol secara bervariasi meningkat. Adrenal carcinoma biasanya resisten terhadap kedua stimulasi ACTH dan penekanan dexamethasin. Peningkatan sekresi adrenal androgen seringkali menimbulkan virilisasi pada wanita. Estrogen- penghasil adrenocortical carcinoma biasanya timbul dengan ginekomastia pada pria dan disfungsi perdarahan uteri pada wanita. Tumor adrenal ini mensekresi peningkatan jumlah androstenedione, dimana diubah secara perifer menjadi estrogens estrone dan estradiol. Adrenal carcinomas yang memproduksi Sindrom Cushing seringkali dikaitkan dengan peningkatan kadar pertengahan dari biosintesis steroid (terutama 11-deoxycortisol), mencurigai ineffisiennya perubahan dari produk akhir pertengahan. Penampakkan ini juga merupakan karakteristik dari peningkatan 17-ketosteroids. Sekitar 20% dari adrenal carcinomas tidak berkaitan dengan sindrom endokrin dan diasumsikan tidak berfungsi atau memproduksi secara biologis prekursor steroid yang inaktif. Sebagai tambahan, produksi berlebihan dari steroid

tidak selalu secara klinis merupakan bukti (contohnya androgen pada laki-laki dewasa muda. 8Differential Diagnosis

PSEUDO-CUSHING’S SYNDROME

Masalah dalam mendiagnosa termasuk pasien dengan obesitas, alkoholism kronis, depressi, dan sakit akut dalam berbagai bentuk. Obesitas yang ekstrenm tidak biasa pada sindrom Cushing; lebih jauh, dengan obesitas eksogenous, adipost merata, tidak trunkal. Pada uji adrenokortikal, abnormalitas pada pasien dengan obesitas eksogen biasanya lebih rendah. Kadar ekskresi steroid urine basal pada pasien obese juga dapat normal atau sedikit meningkat, dan pola diurnal dalam darah dan kadar urine adalah normal. Pasien dengan alkoholism kronis dan mereka dengan depresi membagi abnormalitas yang sama dalam output steroid : secara pelan kortisol urine meningkat, irama sirkadian tumoul dari kadar kortisol, dan resistensi untuk menekan dengan menggunakan ujicoba deksamethason tengah malam. Sebaliknya pada subjek alkoholik, pasien depresi tidak mempunyai tanda dan gejala dari sindrom cushing. Diikuti dengan penghentian alkohol dan atau peningkatan dalam status emosional, biasanya ujicoba steroid kembali ke normal. Satu atau lebih dari tiga test telah digunakan untuk membedakan sindrom cushing dan sindrom pseudo Cushing. Kadar kortisol serum diikuti dengan uji standar deksamethason dosis rendah selama 2 hari mempunyai sensitivitas dan spesifitas sangat tinggi dan mempunyai nilai potong 210 nmol/L (7.5 µg/dL) digunakan. Pasien dengan penyakit akut seringkali mempunyai hasil yang abnormal dalam uji laboratorium dan gagal untuk mengeluarkan penekanan adrenal pituary sebagai respon terhadap deksamethason, sejak penekanan utama (seperti nyeri atau demam) mengganggu regulasi normal dari sekresi abnormal ACTH. 9

Iatrogenic Cushing’s syndrome, diinduksikan dengan pemberian glukokortikoid atau steroid lain seperti megesterol yang mengikat reseptor glukokortikoid, dibedakan oleh penemuan fisik dari hiperfungsi adrenokortikal endogen. Perbedaan dapat dibuat, bagaimanapun, dengan mengukur kadar kortisol urine dalam keadaan basal; pada sindrom iatrogenik pada kadar ini merupakan rendah secara sekunder akibat penekanan dari aksis adrenal pituari. Keparahan dari iatrogenic Cushing’s syndrome terkait dengan dosis steroid total, steroid paruh hidup biologis, dan lama terapi. Juga, individu yang meminum glukokortikoid sore dan malam hari timbul sindrom cushing lebih siap dan dengan total dosis harian yang lebih rendah daripada pasien yang hanya mengambil dosis pagi saja. 9Evaluasi Radiologis untuk Sindrom Cushing

Studi radiologik yang diinginkan untuk menggambarkan adrenal adalah CT Scan abdomen. CT bernilai keduanya untuk melokalisasi tumor adrenal dan untuk mendiagnosa hiperplasia bilateral. Semua pasien percaya untuk mempunyai hipersekresi ACTH pituary harus mempunyai scan MRI dengan kontrast gadolinium. Meskipun dengan teknik ini, mikroadenoma kecil dapat tidak terdeteksi, massa positif palsu akibat cyst atau lesi non sekretory dari normal pituari dapat digambarkan. Pada pasien dengan produksi ACTH ektopik, CT Scan dada resolusi tinggi sangat berguna sebagai langkah awal. 9Evaluasi Massa Adrenal Asimptomatik

Dengan CT Scan abdominal scan, banyak massa adrenal insidental ditemukan (dinamakan insidentalomas). Hal ini tidak mengejutkan, sejak 10 hingga dari 20% subjek pada saat autopsi mempunyai adenoma adrenokortikal. Langkah pertama dalam mengevaluasi pasien untuk membedakan dimana tumor berfungsi dengan maksud skreening test yang perlu, sebagai contoh pengukuran katekolamin urine 24 jam dan metabolit serta serum potassium dan penilaian dari fungsi adrenal kortikal oleh ujicoba penekanan deksamethason. 9

Bagaimanapun, 90% insidentalomas tidak berfungsi. Jika malignansi extraadrenal ada, ada kesempatan 30-50% bahwa tumor adrenal metastasis. Jika tumor primer diterapi dan tidak ada metastasis lain , adalah hal yang sangat bijaksana untuk melakukan FNA dari massa adrenal untuk menegakkan diagnosa. Dalam ketidaan malignansi yang diketahui, langkah selanjutnya masih tidak jelas. Probailitas dari carcinoma adrenal adalah 4 hingga 6 cm dicurigai carcinoma); batas irregular; dan dalam homogeneitas, kalsifikasi jaringan lunak terlihat dalam CT, dan penemuan khas dari malignansi pada chemical-shift foto MRI. Jika pembedahan tidak dilakukan, pengulangan CT Scan harus dilakukan dalam 3-6 bulan. Aspirasi ajrum halus tidak berguna untuk membedakan jinak dan ganasnya tumor adrenal primer. 9Pengobatan 1,2,3

Adrenal Neoplasm

Pengobatan sindrom cushing dependen ACTH tidak sama, bergantung pada sumber ACTH apakah hipofisis atau ektopik. Beberapa pendekatan terapi dapat digunakan pada pasien dengan hipersekresi ACTH hipofisis. Jika dijumpai tumor hipofisis, sebaiknya diusahakan reseksi tumor transfenoidal. Tetapi jika terdapat bukti hiperfungsi hipofisis namun tumor tidak dapat ditemukan, dapat dilakukan radiasi kobalt pada kelenjar hipofisis. Modalitas pengobatan sangat efektif, terutama pada orang muda dengan sindrom cushing. Obat-obat kimia yang mampu menyekat (ketokonazol, aminoglutemid) atau merusak sel-sel korteks adrenal penghasil kortisol (mitotane) juga mampu mengontrol kelebihan kortisol. Bila bedah hipofisis, terapi radiasi dan/atau terapi medis dengan penghambat adrenal gagal, penyakit ini dapat dikontrol dengan adranalektomi total, dan diikuti pemberian kortisol dosis fisiologis. Bila pengobatan sindrom cushing berhasil dengan baik, remisi manifestasi klinis akan terjadi dalam 6-12 bulan setelah dimulainya terapi. 1,2,3Bila neoplasma adrenal kortisol disebabkan oleh kortisol yang berlebihan, pengangkatan neoplasma disusul kemoterapi pada penderita dengan karsinoma merupakan cara pengobatan yang lebih disukai.Pengobatan sindrom ACTH ektopik berdasarkan pada (1) reseksi neoplasma yang menyekresi ACTH atau (2) adraneloktomi atau supresi kimia fungsi adrenal seperti yang dianjurkan pada pasien dengan sindrom cushing hipofisis jenis dependen ACTH. 1,2,3Ketika adenoma atau karsinoma didiagnosa, eksplorasi adrenal dilakukan dengan eksisi dari tumor. Adenoma dapat direseksi dengan menggunakan teknik laparoskopi. Karena kemungkinan atrofi dari adrenal kolateral, pasien ditangani pre dan post operatif sebagaimana jika dilakukan adrenalektomi total, meskipun ketika lesi unilateral dicurigai, hal-hal rutin juga sama seperti halnya untuk pasien dengan penyakit addison yang akan melakukan pembedahan elektif. Disamping intervensi operasi, kebanyakan pasien dengan carsinoma adrel akan meninggal dalam 3 tahun setelah diagnosis. Metastasis timbul lebih sering dihati dan diparu. Prinsip obat yang digunakan untuk terapi dari carsinoma adrenokortikal adalah mitotane (o,p_-DDD), sebuah isomer dari insektisida DDT. Obat ini menekan produksi kortisol dan menurunkan kadar steroid plasma dan urine. Meskipun aksi sitotoksik secara relatif selektif untuk zona glukokortikoid dari korteks adrenal, zona glumerulosa dapat juga dihambat. Karena mitotane juga mempengaruhi metabolisme extraadrenal dari kortisol, kadar kortisol plasma dan urine harus dinilai untuk mentitrasi efeknya. Obat biasanya diberikan dalam dosis 3 sampai 4 kali sehari, dengan peningkatan dosis secara bertahap untuk tolerabilitas (biasanya <6 g sehari). Pada dosis yang lebih tinggi, hampir kebanyakan pasien mengalami efek samping, yang mungkin merupakan gastrointestinal (anoreksia, diare, muntah) atau neuromuskular (lethargia, somnolen, pusing). Semua pasien yang diterapi dengan mitotane harus menerima glukokortikoid jangka panjang untuk terapi maintenance, dan, pada beberapa, pergantian mineralokortikoid diperlukan. Pada sekitar satu sepertiga pasien, kedua tumor dan metastasis timbul, tetapi survival jangka panjang tidak dipengaruhi. 1,2,3

Pada kebanyakan pasien, mitotane hanya menghambat steroidogenesis dan tidak menyebabkan resgresi dari tumor metastasis. Metastasis osseus biasanya refrakter terhadap obat dan harus ditangani dengan terapi radiasi. Mitotane juga diberikan sebagai terapi tambahan setelah reseksi pembedahan dari karsinoma adrenal, meskipun tidak ada bukti bahwa ini meningkatkan angka keselamatan. Karena tidak adanya keuntungan jangka panjang dengan mitotane, pendekatan kemoterapi alternatif didasari dari terapi platinum telah digunakan. Bagaimanapun, tidak ada yang hadir tersedia yang mengindikasikan penambahan umur. 1,2,3BILATERAL HYPERPLASIA

Pasien dengan hiperplasia biasanya mempunyai peningkatan relatif atau absolut dalam kadar ACTH. Sejak terapi dapat secara logis ditujukan langsung untuk mengurangi kadar ACTH, pengobatan primer yang ideal untuk ACTH atau CRH produksi tumor, baik pituari maupun ektopik, dapat secara bedah dipindahkan. Adakalanya (terutama dengan produksi ACTH ektopik) eksisi pembedahan tidak memungkinkan karena penyakit ini lebih jauh berkembang. Dalam situasi seperti ini, “medis” atau pembedahan adrenalektomi dapat mengkoreksi hiperkortisolism. 1,2,3

Kontroversi timbul sebagai pengobatan yang diperlukan untuk hiperplasia adrenal bilateral ketika sumber dari overproduksi ACTH tidak timbul. Pada beberapa center, pasien ini (terutama pada mereka yang menekan setelah pemberian dosis tinggi deksamethason) melakukan eksplorasi pembedahan pituari melalui pendekatan transphenoidal dalam ekspetasi bahwa mikroadenoma dapat ditemukan. Bagaimanapun, dalam keadaan yang lebih jauh, kebanyakan sample sinus venosus petrosal direkomendasikan, dan pasien dirujuk ke center yang cocok jika prosedur ini tidak tersedia secara lokal. Jika mikroadenoma tidak ditemukan pada saat eksplorasi, hipophysektomi

total diperlukan. Kompklikasi dari pembedahan termasuk rhinorrhea cairan serebrospinal, diabetes insipidus, panhipopituarism, dan kerusakan nervus kranialis atau optik. Pada center yang lain, adrenalektomi total merupakan terapi pilihan. Angka kesembuhan dengan prosedur ini mendekati 100%. Efek yang lebih jauh termasuk kebutuha penting untuk pergantian glukokortikoid dan mineralokortikoid seumur hidup dan probabilitas 10-20% dari tumor pituari yang menimbulkan lebih dari 10 tahun kedepan (Nelson’s syndrome). Tidaklah meyakinkan apakah tumor ini meningkat de novo atau jika mereka hadir lebih dulu untuk adrenaloktomi tetapi terlalu kecil untuk dideteksi. Evaluasi radiologis periodik dari kelenjar pituari dengan MRI sama seperti pengukuran ACTH serial harus dilakukan pada semua individu setelah adrenalektomi untuk penyakit Cushing. Tumor pituari seperti ini dapat menjadi invasif secara lokal dan berbenturan pada chiasma optikum atau lebih jauh kedalam sinus spenoid atau cavernosus. Kecuali pada anak-anak, iradiasi pituary jarang sebagai pengobatan primer, menjadi cadangan daripada untuk rekurensi tumor postoperative. Pada beberapa center, kadar tinggi radiasi gamma dapat difokuskan pada sisi yang diinginkan dengan penyebaran disekeliling jaringan dengan menggunakan teknik stereotaktik. Efek samping dari radiasi termasuk ocular motor palsy dan hipopituarism. Terdapat waktu lag yang panjang antara pengobatan dan remisi, dan angka remisi biasanya < 50%.1,2,3

Akhirnya, adakalanya pasien yang menerima pendekatan bedah tidak mungkin, maka “medis” adrenalektomi diindikasikan. Penghambat steroidogenesis juga diindikasikan pada subjek cushingoid yang berat lebih dulu dari intervensi pembedahan. Adrenalektomi dapat diselesaikan dengan pemberian penghambat steroidogenesis ketokonazole (600 to 1200 mg/hari). Sebagai tambahan, mitotane (2 atau 3 g/hari) dan atau sintesis steroid bloker aminoglutethimid dalam kombinasi. Mitotane sangat lambat untuk medapatkan efek (berminggu-minggu). Mifepristone, penghambat kompetitif dari ikatan glukokortikoid terhadap reseptornya, dapat menjadi opsi pengobatan. Insufisiensi adrenal merupakan resiko dengan semua agen ini, dan pergantian steroid diperlukan. 1,2,3

SINDROM CUSHING

Patologi

1. Adenoma adrenokortikal, sebagai benjolan noidul berbatas jelas yang berukuran kecil (D<5cm), sering pleomorfisme, tetapi gambaran mitotik jarang terjadi.

2. Karsinoma adrenokortikal, sebagai massa yang besar (D>6cm), berbatas tidak jelas, sel besar, pleomorfik, difus, gambaran mitotik abnormal.

3. Penyakit cushing. Terjadi akibat peningkatan produksi ACTH yang berlebihan yang disebabkan oleh gangguan pada hipotalamus atau hipofisis. Kedua keleajar adrenal membesar menjadi hiperplasia adrenal bilateral.

4. ACTH ektopik, adalah ACTH oleh tumor maligna non-endokrin, seperti tumor paru-paru, dan lain-lain.

Gambaran klinis

Kelebihan kortisol menyebabkan kelainan metabolik :

1. redistribusi lemak tubuh dari ekstermitas ke badan mengakibatkan wajah bundar (moon face) dan obesitas dengan ekstremitas kurus.

2. efek antagonistik kortisol terhadap aksi insulin menyebabkan diabetes melitus.

3. katabolisme protein meningkat, glukoneogenesis atas rangsangan kortisol menyebabkan otot menjadi kurus, kulit menjadi tipis disertai striae, juga terjadi penurunan jumlah matriks tulang mengakibatkan osteoporosis.

4. kortisol memiliki kerja mineralokortikoid signifikan yang mengakibatkan retensi natrium dalam tubulus ginjal

yang menghabiskan kalium dan hidrogen sehingga terjadi hipertensi dan alkalosis hipokalemik.

5. kortisol memiliki efek penghambat fungsi limfosit, makrofag, dan netrofil mengakibatkan rentan infeksi.

Diagnosis

1. uji kadar kortisol plasma > 5 µg/dl pada sampel jam 8 pagi setelah pemberian deksametason pada tengah malam.

2. uji urine 24 jam dengan kadar kortisol bebas > 100 µg/hari

3. supresi deksametason dosis rendah selama 2 hari, kegagalan menekan kortisol plasma hingga < 5 µg/dl = sindrom cushing. Untuk mengetahui penyebab sindrom cushing dilakukan uji deksametason 2 hari dosis tinggi dan uji ACTH plasma.

A. Hormon Adrenokortikal

Kelenjar adrenal terletak di kutub superior kedua ginjal. Setiap kelenjar terdiri dari dua bagian yang berbeda, yaitu korteks dan medula, dengan korteks sebagai bagian terbesar. Medula adrenal mensekresikan hormon epinefrin dan norepinefrin yang berkaitan dengan sistem saraf simpatis, sedangkan korteks adrenal mensekresikan hormon kortikosteroid. Korteks adrenal mempunyai 3 zona:

1. Zona glomerulosa: sekresi mineralokortikoid-aldosteron. Sekresi aldostern diatur oleh konsentrasi angiotensin II dan kalium ekstrasel.

2. Zona fasikulata: lapisan tengah dan terlebar, sekresi glukokortikoid-kortisol, kortikosteron, dan sejumlah kecil androgen dan esterogen adrenal. Sekresi diatur oleh sumbu hipotalamus-hipofisis oleh hormon adrenokortikotropik (ACTH).

3. Zona retikularis: sekresi androgen adrenal dehidroepiandrosteron (DHEA) dan androstenedion, dan sejumlah kecil esterogen dan glukokortikoid. Sekresi diatur oleh ACTH, dan faktor lain seperti hormon perangsang-androgen korteks yang disekresi oleh hipofisis.

Dari korteks adrenal dikenali lebih dari 30 jenis hormon steroid, namun hanya dua jenis yang jelas fungsional, yaitu aldosteron sebagai mineralokortikoid utama dan kortisol sebagai glukokortikoid utama. Aktivitas mineralokortikoid mempengaruhi elektrolit (“mineral”) cairan ekstrasel, terutama natrium dan kalium. Sedangkan glukokortikoid meningkatkan glukosa darah, serta efek tambahan pada metabolisme protein dan lemak seperti pada metabolisme karbohidrat (Guyton and Hall, 2007).

B. Hormon Glukokortikoid

Sedikitnya 95% aktivitas glukokortikoid dari sekresi adrenokortikal merupakan hasil dari sekresi kortisol, yang dikenal juga sebagai hidrokortisol. Namun, sejumlah kecil aktivitas glukokortikoid yang cukup penting diatur oleh kortikosteron.

Efek kortisol terhadap metabolisme karbohidrat adalah sebagai berikut: 1) perangsangan glukoneogenesis dengan cara meningkatkan enzim terkait dan pengangkutan asam amino dari jaringan ekstrahepatik, terutama dari otot; 2) penurunan pemakaian glukosa oleh sel dengan menekan proses oksidasi NADH untuk membentuk NAD+; dan 3) peningkatan kadar glukosa darah dan “Diabetes Adrenal” dengan menurunkan sensitivitas jaringan terhadap insulin.

Efek kortisol terhadap metabolisme protein adalah sebagai berikut: 1) pengurangan protein sel; 2) kortisol meningkatkan protein hati dan protein plasma; dan 3) peningkatan kadar asam amino darah, berkurangnya

pengangkutan asam amino ke sel-sel ekstrahepatik, dan peningkatan pengangkutan asam amino ke sel-sel hati. Jadi, mungkin sebagian besar efek kortisol terhadap metabolisme tubuh terutama berasal dari kemampuan kortisol untuk memobilisasi asam amino dari jaringan perifer, sementara pada waktu yang sama meningkatkan enzim-enzim hati yang dibutuhkan untuk menimbulkan efek hepatik.

Efek kortisol terhadap metabolisme lemak adalah sebagai berikut: 1) mobilisasi asam lemak akibat berkurangnya pengangkutan glukosa ke dalam sel-sel lemak sehingga menyebabkan asam-asam lemak dilepaskan; dan 2) obesitas akibat kortisol berlebihan karena penumpukan lemak yang berlebihan di daerah dada dan kepala, sehingga badan bulat dan wajah “moon face”, disebabkan oleh perangsangan asupan bahan makanan secara berlebihan disertai pembentukan lemak di beberapa jaringan tubuh yang berlangsung lebih cepat daripada mobilisasi dan oksidasinya.

Selain efek dan fungsi yang terkait metabolisme, kortisol penting dalam mengatasi stres dan peradangan karena dapat menekan proses inflamasi bila diberikan dalam kadar tinggi, dengan mekanisme menstabilkan membran lisosom, menurunkan permeabilitas kapiler, menurunkan migrasi leukosit ke daerah inflamasi dan fagositosis sel yang rusak, menekan sistem imun sehingga menekan produksi limfosit, serta menurunkan demam terutama karena kortisol mengurangi pelepasan interleukin-1 dari sel darah putih. Kortisol juga dapat mengurangi dan mempercepat proses inflamasi, menghambat respons inflamasi pada reaksi alergi, mengurangi jumlah eosinofil dan limfosit darah, serta meningkatkan produksi eritrosit, walaupun mekanismenya yang belum jelas.

Hormon glukokortikoid mempunyai mekanisme kerja seluler sebagai berikut: 1) hormon masuk ke dalam sel melalui membran sel; 2) hormon berikatan dengan reseptor protein di dalam sitoplasma; 3) kompleks hormon-reseptor kemudian berinteraksi dengna urutan DNA pengatur spesifik, yang disebut elemen respons glukokortikoid, untuk membangkitkan atau menekan transkripsi gen; dan 4) glukokortikoid akan meningkatkan atau menurunkan transkripsi banyak gen untuk mempengaruhi sintesis mRNA utnuk protein yang memperantarai berbagai pengaruh fisiologis.

Regulasi kortisol dipengaruhi oleh hormon ACTH yang disekresi oleh hipofisis. ACTH ini merangsang sekresi kortisol. Sedangkan sekresi ACTH sendiri diatur oleh CRF/CRH (Corticotropin Releasing Factor/Hormone) dari hipotalamus. ACTH ini mengaktifkan sel adrenokortikal untuk memproduksi steroid melalui peningkatan siklik adenosin monofosfat (cAMP). Kortisol ini apabila berlebih mempunyai umpan balik negatif terhadap sekresi ACTH dan CRF yang masing-masing mengarah pada hipofisis dan hipotalamus agar sekresi CRF, ACTH, dan kortisol kembali menjadi normal (Guyton and Hall, 2007).

Berlawanan dengan aldosteron, kortisol pada keadaan tertentu dapat menyebabkan retensi Na+ dan meningkatkan ekskresi K+, tetapi efek ini jauh lebih kecil daripada aldosteron. Hal ini disebabkan karena kortisol dapat menambah kecepatan filtrasi glomeruli; selain itu kortisol juga dapat meningkatkan sekresi tubuli ginjal (Gunawan et.al, 2007).

1. C. Adenoma Hipofisis

Tumor hipofisis merupakan 10-15% dari seluruh neoplasma intrakranial. Dari pemeriksaan histopatologi diketahui bahwa 85-90% tumor hipofisis merupakan tumor functioning yang terdiri dari prolaktinoma (60%), tumor yang memproduksi GH dan ACTH masing-masing 20% dan 10%, sementara tumor dengan hipersekresi TSH dan gonadotropik sangat jarang. Sedangkan tumor hipofisis yang non-functioning hanya 10%.

Tumor dapat diklasifikasikan menjadi mikroadenoma dan makroadenoma berdasarkan ukurannya. Morbiditas akibat mikroadenoma disebabkan oleh sekresi hormon yang berlebih, sedangkan morbiditas makroadenoma disebabkan oleh efek massa tumor, ketidakseimbangan hormonal (karena defisiensi hormon karena kompresi sel normal, atau produksi hormon yang berlebih oleh tumor), dan komorbiditas pasien.

Gangguan pada hipofisis dapat memiliki gambaran klinis yang bervariasi, berupa: 1) defisiensi satu atau lebih hormon hipofisis; 2) kelebihan hormon; 3) efek massa tumor; dan 4) ditemukan secara tidak sengaja pada pemeriksaan CT scan atau MRI (Soedoyo et.al, 2006).

1. D. Cushing Syndrome

Gejala khusus penyakit Cushing adalah adanya mobilisasi lemak dari bagian bawah tubuh, wajah membengkak, dan potensi androgenik dapat menimbulkan timbulnya jerawat dan hirsutisme (penumbuhan bulu wajah yang berlebihan). Gambaran wajah tersebut sering digambarkan seperti “moon face”. Kira-kira 80% pasien juga mengalami hipertensi ringan akibat efek mineralokortikoid ringan dari kortisol. Selain itu juga terjadi kenaikan kadar gula darah, lemahnya otot, dan timbulnya striae. Mungkin pasien juga mengalami osteoporosis akibat berkurangnya endapan protein pada tulang (Guyton and Hall, 2007).

1. E. Penatalaksanaan Cushing Syndrome

Pengobatan Cushing syndrome terdiri atas pengangkatan tumor adrenal atau mengurangi sekresi ACTH bila dimungkinkan. Tumor hipofisis kadang dapat diangkat dengan tindakan operasi atau dapat dirusak dengan cara radiasi. Obat yang dapat menghambat steroidogenesis seperti metirapon, ketokonazol, dan aminoglutemid, atau yang menghambat sekresi ACTH seperti anatagonis serotonin dan inhibitor transaminase-GABA dapat pula dilakukan bila pembedahan tidak dapat dilakukan (Guyton and Hall, 2007).

BAB III

PEMBAHASAN

Hormon adrenokortikal diatur oleh hipotalamus yang mensekresi CRF, kemudian CRF merangsang hipofisis mensekresi ACTH. ACTH kemudian merangsang korteks adrenal untuk mensekresi hormon-hormon adrenokortikal, terutama glukokortikoid berupa kortisol, karena regulasi aldosteron didasarkan pada kadar angiotensin II dan kalium. Kortisol ini kemudian apabila berlebih dapat menimbulkan mekanisme umpan balik negatif terhadap hipotalamus dan hipofisis.

Dari gejala-gejala yang telah dialami pasien, hal tersebut menunjukkan bahwa terdapat efek yang berlebih dari kortisol. Selain gejala klinis, perlu dilakukan pemeriksaan penunjang seperti CT scan. Sedangkan pemeriksaan dexamethason berfungsi untuk membedakan antara Cushing Syndrome-ACTH dependent dan ACTH independent.

Berdasarkan hasil CT scan, didapatkan adanya tumor hipofisis. Efek massa tumor pada sella tursika terhadap struktur sekitarnya inilah yang dapat menyebabkan penderita merasa sering sakit kepala atau pusing. Tubuh penderita bertambah besar diakibatkan adanya penumpukan lemak pada dada dan kepala khas gejala klinis Cushing Syndrome, yang disertai wajah “moon face”. Mobilisasi protein terutama dari otot sebagai bahan glukoneogenesis selanjutnya menjadi penyebab pasien lemah karena protein yang di“ambil” berasal dari jaringan ekstrahepatik terutama otot dan jaringan limfoid, sehingga fungsi imunitas juga akan menurun pada keadaan kortisol sangat berlebih. Sedangkan amenore dan rambut yang tumbuh di dada terjadi akibat efek androgen adrenal yang berlebih. Preprohormon ACTH dan MSH (Melanocyte Stimulating Hormone) sama, yaitu POMC (proopiomelanokortin), sehingga apabila sekresi ACTH meningkat, maka sekresi MSH juga ikut meningkat. ACTH yang mengandung rangkaian MSH mempunyai efek perangsang melanosit kira-kira 1/30 dari MSH, namun karena sekresi MSH murni sangat sedikit sedangkan ACTH sangat besar, maka ACTH jauh lebih penting daripada MSH dalam menentukan jumlah melanin kulit. Karena itulah terjadi keadaan hiperpigmentasi. Sedangkan hilangnya sintesis protein dalam jaringan seperti kulit, otot, pembuluh darah, dan tulang menyebabkan ruptur serabut-serabut elastis berupa tanda regang berwarna ungu pada abdomen yang disebut striae. Pada kasus hiperkortisisme, seharusnya pasien mengalami hipertensi, akibat sifat retensi Na dari mineralokortikoid, yang walaupun efeknya sedikit tetapi juga dimiliki oleh kortisol. Efek kortisol terhadap metabolisme karbohidrat berupa peningkatan glukoneogenesis menyebabkan kenaikan kadar glukosa darah juga karena kortisol menurunkan sensitivitas jaringan terhadap insulin.

Penatalaksanaan primer untuk kasus adalah operasi tumor hipofisis. Jika gagal, maka kelenjar adrenal diangkat. Kedua, dengan obat-obatan seperti ketokonazol yang menghambat sintesis kortisol, metyrapon, mifepriston, dan aminoglutemid yang menghambat perubahan kolesterol menjadi ∆-5-pregnenolon dalam sintesis hormon.

FISIOLOGIS KORTISOL Banyak senyawa telah dihasilkan oleh korteks adrenal ( lebih kurang 40 macam) akan tetapi hanya sebagian yang dijumpai dalam darah vena adrenal. Kerja fisiologis utama dari hormon-hormon adrenal khususnya glukokortikoid adalah sebagai berikut : 1. Mempengaruhi metabolisme karbohidrat, lemak dan protein, yaitu memacu glikogeolisis,

ketogenesis, dan katabolisme protein. 2. Memiliki kerja anti insulin, dimana glukokortikoid menaikkan glukosa, asam-asam lemak dan

asam asam amino dalam sirkulasi. Dalam jaringan perifer seperti otot, adipose dan jaringan limfoid, steroid adalah katabolik dan cenderung menghemat glukosa, pengambilan glukosa dan glikolisis ditekan.

3. Terhadap pembuluh darah meningkatkan respon terhadap katekolamin. 4. Terhadap jantung memacu kekuatan kontraksi ( inotropik positif) 5. Terhadap saluran cerna meningkatkan sekresi asam lambung dan absorbsi lemak,

menyebabkan erosi selaput lendir. 6. Terhadap tulang menyebabkan terjadinya osteoporosis, oleh karena menghambat aktifitas

osteoblast dan absorbsi kalsium di usus. 7. Meningkatkan aliran darah ginjal dan memacu eksresi air oleh ginjal. 8. Pada dosis farmakologis menurunkan intensitas reaksi peradangan, dimana pada konsentrasi

tinggi glukokortikoid menurunkan reaksi pertahanan seluler dan khususnya memperlambat migrasi leukosit ke dalam daerah trauma.

9. Glukokortikoid menambah pembentukan surfaktan dalam paru-paru dan telah digunakan untuk

mencegah sindroma respiratory distress pada bayi prematur.1,2,3,4,6

BIOSINTESIS KORTISOL Sintesis steroid adrenal bermula dari asetat atau kolesterol dan bergerak melalui beragam langkah-langkah enzimik ke pembentukan glukokortikoid. Jalan reaksi menyangkut sintesis permulaan kolesterol yang setelah terjadi pembelahan dan oksidasi serangkaian rantai samping,

diubah menjadi A5-pregnenolon.2,3,4 Kortek adrenal mengandung relatif banyak kolesterol, sebagian besar sebagai ester kolesteril yang berasal dari sintesis de novo dan sumber-sumber ekstraadrenal. Perubahan esterkolesteril menjadi kolesterol merupakan langkah yang perlu dalam sintesis steroid dan diatur oleh ACTH, dalam hal ini ACTH melakukannya dengan meningkatkan cAMP, yang mengaktifkan protein kinase, selanjutnya mengaktifkan protein-protein melalui fosforilasi untuk mengkatalisis hidrolisis kolesteril ester. Kinase ini awalnya juga meningkatkan 20-hidroksilasi kolesterol. Hasil akhir reaksi ini adalah C-27 steroid 20α,22β-dihidroksikolesterol dan 17α,20α-dihidroksikolesterol. Senyawa ini diubah langsung menjadi pregnenolon atau 17α-pregnenolon dengan kehilangan bagian isokaproat aldehida yang terdapat pada rantai

samping.1,2,3,4

Gambar 1. Biosintesis kortisol Dikutip dari : Ganong WF2

Sekresi ACTH diatur secara umpan balik oleh steroid yang beredar, pada manusia kortisol adalah

regulator yang paling penting. Kortisol bebas di dalam darah memiliki umpan balik negatif terhadap

pelepasan hormon pelepas kortikotropin ( corticotropin releasing hormone atau CRH) dari

hipotalamus dan terhadap kortikotrof hipofisis. CRH turun melalui vena-vena sistem portal hipofisis

ke hipofisis anterior dan memicu sekresi ACTH. Respon CRH terhadap umpan balik negatif

mengikuti irama diurnal, sehingga pada pagi hari ACTH dan kortisol dalam jumlah yang lebih besar

dan lebih kecil pada malam hari, namun dalam keadan stress baik fisik maupun fisik seperti nyeri,

ketakutan, operasi, infeksi, latihan fisik, trauma, hipoglikemia atau tumor otak dan obat-obatan

seperti kortikosteroid, hipnotik, irama sirkadian ini dapat berubah.1,7,8,9,10,11,12,13,14

TRANSPOR, METABOLISME DAN EKSRESI KORTISOL A. Peredaran dan transpor kortisol

Kortisol dalam jumlah yang cukup besar lebih kurang 75% terikat pada α - globulin yang disebut traskortin atau globulin pengikat kortikostroid (corticosteroid binding globulin). Sebanyak 15% lainnya terikat lebih lemah pada albumin, dan 10 % sisanya yang aktif secara matabolik beredar dalam bentuk bebas. Waktu paruh

kortisol adalah 90 menit1,2,3,4. Dikarenakan irama sirkadian yang ditampilkan oleh sekresi kortisol, maka nilai normalnya beragam menurut waktu dalam sehari. Nilai normal pada pukul 9.00 pagi untuk kortisol ( 11 hidroksi-kortikosteroid ) adalah 170-720 nmol/l (6-26 μg/100ml) sedangkan kadar tengah malam ( 24:00) kurang dari 220 nmol/l

( < 8μg/100ml)1,4. Kortisol yang terikat tampaknya secara fisiologis tidak aktif. Karena terikat dengan protein, maka dalam urin relatif sedikit terdapat kortisol bebas dan kortikosteron. Keseimbangan antara kortisol bebas dan kortisol yang terikat dengan protein serta implikasi pengikatan dalam hubungannya dengan suplai jaringan dan sekresi ACTH terlihat dalam gambar berikut.

Kortisol yang terikat mungkin berfungsi sebagai cadangan hormon dalam sirkulasi yang mempertahankan suplai kortisol bebas ke jaringan. CBG di sintesis di hati dan pembentukannya diperbesar oleh estrogen. Kadar CBG meningkat pada waktu kehamilan, pemberian estrogen, pil anti hamil dan menurun pada sirhosis, nefrosis, multiple mieloma. Bila kadar CBG meningkat, lebih banyak kortisol yang terikat dan mula-mulanya terdapat penurunan kadar kortisol bebas, penurunan ini merangsang sekresi ACTH dan lebih banyak kortisol disekresi sampai keseimbangan yang baru dicapai dimana kadar kortisol kembali ke normal. Kadar kortisol yang terikat tetap meningkat, tetapi sekresi ACTH kembali normal. Perubahan dengan arah yang berlawanan terjadi bila kadar CBG berkurang. Hal ini menjelaskan mengapa pada wanita hamil mempunyai kadar 17-hidroksikortikoid total yang tinggi tanpa gejala-gejala kelebihan glikokortikoid dan sebaliknya juga menjelaskan mengapa pada beberapa penderita dengan nefrosis mempunyai kadar 17-hidroksikortikoid plasma yang

rendah tanpa insufisiensi adrenal.2,4,6

B. Metabolisme dan eksresi kortisol Kortisol dimetabolisme dalam hati yang merupakan tempat utama katabolisme glukokortikoid,

sebagian besar kortisol direduksi menjadi dihidrokortisol yang selanjutnya menjadi tetrahidrokortisol yang dikonjugasikan dengan asam glukuronat sehingga mudah larut, dan karena glukuronida ini tidak terikat oleh protein maka senyawa tersebut mudah dieksresi oleh

ginjal bersama urin.2,3,4,6,7 Kira-kira 5-10 % kortisol dipecah menjadi 11-hidroksi-17ketosteroid dan selanjutnya menjadi 11-ketoetiokolanolon dan 11-beta-

hidroksiandrosteron.2,3,4

Eksresi kortisol bebas hanya sebesar 10% jumlahnya dalam darah, dan hanya 10% jumlah yang difiltrasi lalu dikeluarkan bersama urin, karena telah terlebih dahulu direabsorbsi di tubuli ginjal. Pada orang dewasa normal dalam urin 24 jam ditemukan kortisol tidak lebih dari 80μg, kortison 50 μg, tetrahodrokortisol 3 mg, tetrahidrokortison 5 mg, dan 11-hidroksi-

17ketosteroid 1 mg.2,3,4

Kecepatan clearance metabolik kortisol adalah 65±12 ml/menit/m2, kecepatan pembersihan metabolik yang rendah menyebabkan waktu paruh memanjang. Ini perlu diperhatikan pada

pengobatan dengan kortikosteroid, karena efek sampingnya menjadi lebih besar.4