Upload
johan-padmamuka
View
85
Download
3
Embed Size (px)
Citation preview
JOURNAL READING
Psychoneuroendocrinology:
Tinjauan Sistematis Kegiatan Dari Aksis Hipotalamus-
Hipofisis-Adrenal Dalam Psikosis Episode Pertama
Susana Borges, Charlotte Gayer-Anderson, Valeria Mondelli
Lisawati Sutrisno (0810710067)
Nur Izzaty Bt M.A. (0810714043)
Pembimbing:
dr. H. Roekani Hadisepoetro, Sp.KJ (K)
SMF ILMU KESEHATAN JIWA
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS BRAWIJAYA
RS SAIFUL ANWAR MALANG
2013
Tinjauan Sistematis Kegiatan Dari Aksis Hipotalamus-Hipofisis-Adrenal
Dalam Psikosis Episode Pertama
Susana Borges, Charlotte Gayer-Anderson, Valeria Mondelli
Ringkasan: Sampai sekarang studi tentang aktivitas aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal
(HPA)pada psikosis telah menunjukkan temuan tidak konsisten. Inkonsistensi ini sering dianggap
berasal dari efek lamanya penyakit dan pengobatan kronis dengan obat-obatan psikotropika dari
subjek yang diteliti (psikosis kronis). Dalam tahun-tahun terakhir, beberapa studi telah difokuskan
pada subjek di episode psikosis mereka yangpertama untuk mengatasi pembaur yang
mungkin.Tujuan dari makalah ini adalah untuk meninjau literatur yang menyelidiki aktivitas aksis
HPA di episode pertama psikosis. Temuan dari studi ini mendukung keberadaan hiperaktivitas HPA
axis dan respon tumpul aksis HPA pada stress di awal psikosis. Jalur biologis yang mungkin
menghubungkan kelainan aksis HPA pada pengembangan psikosis dibahas.
1. Pendahuluan
Dalam dekade terakhir, model kerentanan stres telah mendominasiteori tentang
etiologi dan pathogenesis psikosis(Walker dan Diforio, 1997; Walker et al, 2008;. Myin-
Germeysdan van Os, 2007). Menurut model ini, predisposisifaktor biologis meningkatkan
sensitivitas beberapa individuterhadap stress dan dengan demikian membuat mereka lebih
rentan untuk mengembangkanpsikosis dalam keadaan stress (Walker dan Diforio,1997;
Walker et al, 2008;. Myin-Germeys dan van Os, 2007).Studi tentang aksis hipotalamus-
hipofisis-adrenal (HPA),sistem biologis utama yang terlibat dalam respon stress, adalah
pusat untuk mencapai pemahaman yang lebih baik dari mekanisme biologidi sebalik
hubungan antara stres dan psikosisdan menyebabkan terjadinya psikosis. Aktivitas aksis
HPAdiaktifkan oleh pelepasan corticotropin releasing hormone (CRH) dan vasopresin
(AVP), disintesis di hipotalamus,yang mengaktifkan sekresi adrenokortikotropikhormone
(ACTH) dari kelenjar hipofise, yang pada akhirnya merangsangsekresi kortisol dari kelenjar
adrenal. Kortisol kemudianberinteraksi dengan reseptor dalam beberapa jaringan sasaran,
termasukjuga aksis HPA, di mana ia bertanggung jawab untuk umpan balikpenghambatan
sekresi ACTH dari hipofisis dan CRH dari hipotalamus (ditinjau oleh Pariante dan
Lightman,2008).
Beberapa studi neuroendokrinologi sebelumnya telah melaporkan bahwa pasien
dalam fase skizofrenia akut atau psikosis afektif memiliki aktivitas aksis HPA basal yang
tinggi seperti yang ditunjukkan oleh kortisol dan kadar ACTH, sekresi non-supresi kortisol
oleh deksametason dalam tes supresi deksametason, dan dalam deksametason / CRH uji
(Sachar et al, 1970; Ryan et al, 2003, 2004b,Tandon et al, 1991; Lammers et al, 1995;
Herz et al, 1985). Namun, dalam studi lain pada pasien dengan skizofrenia kronis belum
ditemukan kadar kortisol basal yang tinggi atau peningkatan tingkat stress pada tes
penekanan deksametason, terutama jika pasien berobat dan stabil pada klinis (Tandon et
al., 1991). Memang, belajar pasien episode pertama psikosis memberikan kesempatan
untuk menghindari kemungkinan efek pembauran dari lamanya penyakit dan pengobatan
kronis dengan obat-obatan psikotropika dan memberikanpemahaman lebih baik terhadap
kelainan biologis pada onset terjadinya gangguan. Tujuan dari makalah ini adalah untuk
meninjau temuan utama pada aktivitas aksis HPA di psikosis episode pertama dan untuk
membahas kemungkinan implikasi dari kelainan aksis HPA untuk etiopathogenesis dari
psikosis.
2. Metode
Kami telah melakukan pencarian sistematis dari literaturmenggunakan sumber-
sumber berikut: PubMed, PsycINFO, Ovid dari Medlinedan The Cochrane Library. Kata-
kata kunci yang dicari didatabase menggunakan pencarian profil berikut:'' Kortisol DAN
psikosisepisode pertama '', '' hipofisis dan psikosis pertama'','' Kortisol dan Skizofrenia'',''
hipofisis dan Skizofrenia''. Pencarian literature termasuk makalah yang diterbitkan setelah
tahun 1985 dan sampai dengan Oktober 2012. Selanjutnya pencarian tangan dilakukan
untuk memastikan bahwa semua makalah yang relevan dimasukkan. Kami memilih semua
dokumen asli yang mengukur kadar kortisol atau volume hipofisis pada pasien
psikosisepisodepertamadan skizofrenia. Kami mengecualikan studi yang melaporkan
tingkat kortisol dari sampel yang sudah diterbitkan. Menggunakan judul dan abstrak kami
hanya memilih makalah yang ditulisdalam bahasa Inggris. Dari total 538 makalah, 22
melaporkan tingkat kortisoldari sampel yang sudah diterbitkan, 10 adalah konferensi
abstrak dan 6 artikel review, dan hanya 16 artikel mencapai kriteria inklusi dan termasuk
dalam tinjauan ini. Dari total 447 makalah melaporkan temuan-temuan dari studi
menyelidiki volume hipofisis pada pasien dengan psikosis pertamaepisode dan skizofrenia
dan menggunakan kriteria yang sama seperti di atas, kita memasukkan 11 makalah.
3. Hasil
3.1. Studi pada tingkat kortisol dalam psikosis episode pertama
Ringkasan dari studi tentang kadar kortisol dalam psikosis episode pertama dapat
dilihat pada Tabel 1. Studi pertama menyelidikikadar kortisol dalam skizofrenia episode
pertama kembali ke tahun 1996(Abel dkk., 1996). Dalam penelitian ini penulis menunjukkan
kadar kortisol plasma lebih tinggi ketika membandingkan pasien dengan kontrol sehat,
menunjukkan hiperaktif basal aksis HPA dalam pasien. Semua pasien, kecuali satu, adalah
naifobat. Hanya beberapa tahun kemudian, dua studi dikonfirmasi tingkat kortisol lebih
tinggi di psikosis episode pertama (Ryan et al., 2003, 2004a). Secara khusus, Ryan dan
rekan menilai tingkat plasma kortisol dalam pasien dengan obat naifpadaskizofrenia
episode pertamadan usia dan jenis kelamin kontrolnya, mengambil darahsampel pada satu
titik waktu hanya siang hari (pukul 8 pagi setelah puasa semalam). Tiga studi belakangan
jugamelaporkan garis dasar kadar kortisol plasma yang lebih tinggi pada pasiendengan
psikosis episode pertama bila dibandingkan dengan kontrol yang cocok (Walsh et al, 2005;.
Spelman et al, 2007;.. Kale et al,2010).
Namun, tidak semua studi telah mengkonfirmasi garis dasartinggi kadar kortisol
dalampsikosis episode pertama. Memang, empat penelitian tentang obat bebas / obat naif
atau pasien psikosis episode pertama yang minimal diterapi tidak menemukan perbedaan
dalam serum ataukadar kortisol plasma dikumpulkan pada satu titik waktu
ketikadibandingkan dengan usia dan jenis kelamin-cocok kontrol (Strous et al.,2004;
Garner et al, 2011;. Van Venrooij et al, 2010;.Garcia-Rizo et al., 2012).Temuan tidak
konsisten inimungkin sebagian karena prosedur metodologis yang berbeda.Memang,
seperti yang disarankan oleh penulis lain (Ryan et al.,2004b), prosedur didasarkan pada
sampel tunggal untuk penilaian kortisol merupakan pembatasan, karena mungkin tidak
memberikanperkiraan yang akurat dari kadar kortisol dan aktivitas aksis HPA.
Untuk mengatasi keterbatasan ini mungkin, Ryan et al. (2004b), menyelidik 12
pasien naïf obat dengan psikosis episode pertama dan 12 usia dan jenis kelamin
kontrolnya, mengukur kortisol plasma dan kadar ACTH, mengumpulkan sampel
darahsetiap 20 menit (1:00-4:00). Dalam perjanjian dengan studi mereka sebelumnya,
pasien dengan skizofrenia episode pertama menyajikan kortisol dan sekresi ACTH yang
lebih tinggi selamaseluruh periode sampel dibandingkan dengan kontrol,
mendukungkehadiran axis HPA yang hiperaktif dalam kondisi ini. Sesuai dengan temuan
ini, dua penelitian lain yang memilikisampel air liur dibandingkan di beberapa titik pada
waktu siang (bangun, siang, sore hari dan malam) antara pasien naif obat atau mereka
yang kurang dari tiga minggupengobatan antipsikotik, dan kontrolsehat, telah
menemukantingkat kortisol diurnal lebih tinggi pada pasien (Gunduz-Bruceet al, 2007;.
Mondelli et al, 2010a). Sebaliknya, satu-satunya studi lain yang mengumpulkan kadar
kortisol saliva diurnal dibeberapa titik waktu siang hari pada pasien episode pertamadan
kontrol menemukan bahwa konsentrasi kortisol tidak menemukanperbedaan dalam tingkat
kortisol pada setiap titik waktu tertentu tetapimenunjukkan penurunan tajam dalam tingkat
kortisol siang hari pada pasien dibandingkan dengan kontrol, menunjukkansensitivitasHPA
axis yang berbeda pada siang hari (Hempel et al., 2010). Sebagian besarpasien dalam
studi kedua diobati dengan obat-obatan antipsikotik.
Temuan lainnya, di luar yang mendasari tingkatkortisol basal, juga telah mendukung
peran kelainan axis HPA padapatofisiologi psikosis. Memang, pasien psikosis episode
pertamamenyajikan respon kortisol lebih tinggi untuk metoclopramide ini disebabkan
pengeluaran AVP dibandingkan kontrol, bahkan dalamadanya peningkatan AVP yang
sama, menunjukkan besarrespon pituitari untuk pengeluaran AVP pada psikosis (Walshet
al., 2005). Selain itu, penurunan kadar kortisol dari waktu ke waktutelah terbukti secara
langsung berhubungan dengan peningkatandepresi dan gejala psikotik psikosis episode
pertama,mendukung keterlibatan aktivitas aksis HPA dalam pengembangangejala psikotik
(Garner et al., 2011).
Untuk lebih memahami peran aktivitas aksis HPA pada episode psikosis, kami juga
melakukan penelitian untuk mengujiaktivitas dinamis dari sumbu HPA menunjukkan bahwa
pasien psikosis episode pertamamemiliki respon kebangkitan kortisol yang tumpulketika
dibandingkan dengan kontrol sehat (Mondelliet al., 2010a). Menariknya temuan ini
dikonfirmasioleh sebuah studi baru-baru ini diterbitkan di mana, bagaimanapun,
sebuahrespon kebangkitan kortisol yang lemah dilaporkan hanyapada pria, tapi tidak
perempuan, dengan pasien psikosis episode pertama (Pruessner et al., 2012).
Hal ini penting untuk menekankan bahwa ini adalah pertama kalinya bahwa
sebuahrespon kebangkitan tumpul dijelaskan dalam kontekstingkat kortisol diurnal lebih
tinggi.Pasien Euthymic atau akutdengan depresi berat, kondisi biasanya ditandai
dengantingkat kortisol tinggi pada siang hari (Pariante dan Lightman,2008), cenderung
menunjukkan peningkatan respon kebangkitan kortisol(Bhagwagar et al., 2003, 2005).
Sebaliknya, subyekdengan sindrom kelelahan kronis (Roberts et al., 2004),dan gangguan
stres pasca-trauma (Rohleder et al, 2004.;Wessa et al., 2006), kondisi biasanya ditandai
dengantingkat kortisol lebih rendah selama siang hari (Cleare, 2003; Yehuda,2001), juga
cenderung menunjukkan penurunan respon kebangkitan kortisol (Roberts et al., 2004). Hal
ini menunjukkan bahwa disfungsi aksis HPAdalam psikosis bukan hanya berkorelasi
dengan depresiatau gejala psikopatologis umum lainnya namun memilikiprofil tertentu,
mungkin terkait dengan latar belakang genetik yang berbedaatau lintasan perkembangan
yang berbeda dari kelainan stres.
Respon kebangkitan kortisol memang dianggap sebagaiukuran yang dapat
diandalkan untuk reaktivitas akut dari sumbu HPA, dantemuan respon kebangkitan tumpul
kortisol muncul dalamperjanjian dengan sebuah penelitian terbaru melaporkan respon
tumpul kortisol terhadap stres psikologis (public speaking) psikosis episode pertama (van
Venrooij et al., 2010), lebih lanjut mendukungsebuah respon HPA abnormal terhadap
sumbu stres dalam kondisi ini.Menariknya kita juga baru-baru menunjukkan bahwa lebih
tumpul respon kebangkitan kortisol dikaitkan dengan fungsi kognitif yang lebih burukdalam
psikosis episode pertama, dan khususnyadengan defisit lebih parah dalam memori verbal
dan pengolahankecepatan (Aas et al., 2011).Selain itu, Tanggapan kebangkitan
kortisoljuga telah ditemukan terkait dengan gejala klinispsikosis episode pertama (Belvederi
et al., 2012).Khususnya, pasien dengan skizofrenia episode pertama, yangterutama
tampaknya respon kebangkitan kortisol diprediksioleh tingkat keparahan gejala
positif.Sebaliknya, pada mereka denganpsikosis depresif, respon kebangkitan kortisol
bukan diprediksi oleh kegembiraan, disorganisasi dan gejala depresi(Belvederi et al.,
2012).
Selain itu, beberapa penelitian sekarang memperluas temuandari respon
kebangkitan kortisol yang dilemahkan dengan psikosis episodepertamauntuk kemungkinan
kaitan dengan paparan awalkesulitan (Pruessner et al., 2012), dan dengan demikian
menunjukkanmekanisme neurobiologis yang mungkin dalam mendukung pertumbuhan
dan temuan yang kuat bahwa kesulitan anak mengarah kepeningkatan risiko psikosis
(Varese et al., 2012).Hanya satu studi meneliti respon kortisol terhadaptes penekanan
deksametason pada pasien dengan episode pertamaskizofrenia, penulis mempelajari
pasien pada saatmasuk ke rumah sakit (sebelum memulai pengobatan antipsikotik),pada
saat debit, dan lagi setelah 1 tahun dantidak memiliki kelompok pembanding kontrol yang
sehat (Ceskovaet al., 2006). Tingkat non-penekanan adalah 17,9% padadasar sebelum
memulai pengobatan, 5,3% pada saatdebit, dan 16% setelah satu tahun (Ceskova et al.,
2006). Dikesepakatan dengan literatur pada skizofrenia kronis, tingkatdeksametason non-
supresilebih tinggi dalam obat bebasdan pasien tanpa pengobatan.Kenaikan tingkat
nonsuppressionsetelah 1 tahun dijelaskan sebagai konsekuensi yang mungkin tentang
kemerosotan klinis dan tidak sesuai denganpengobatan (Ceskova et al., 2006).
3.2. Studi pada volume hipofisis di psikosis episode pertama
Kelenjar pituitari memainkan peran penting dalam peraturan dari sumbu
HPA.Volume kelenjar pituitari dapat mengubahdalam ukuran sebagai konsekuensi dari
kedua perubahan fisiologis dan patologisdalam pola sekresi hormon.Menariknya,dalam
depresi berat, hiperaktif axis HPA telahterkait dengan peningkatan volume kelenjar pituitary
(Axelsonet al., 1992).Ringkasan dari studi pada volume hipofisis di episode pertama
pertamaditunjukkan pada Tabel 2. Empat dari tinjauan studi menilai volume hipofisis pada
pasien dengan psikosis episode pertama melaporkan volume hipofisis yang lebih besar
pada pasienbila dibandingkan dengan kontrol sehat, lebih lanjut mendukung kehadiran
hiperaktivitas HPA axis pada awal psikosis(Pariante et al, 2004, 2005;. Buschlen et al,
2011;.Takahashiet al., 2011). Namun, penelitian lain melaporkan lebih kecil atau tidak
adaperbedaan yang signifikan dalam volume hipofisis antara episode pertama psikosis dan
control sehat (MacMaster et al, 2007.;Nicolo et al, 2010;. Gruner dkk, 2012;. Klomp et al,
2012.;Habets et al., 2012).
Sebuah penjelasan yang mungkin untuk temuan tidak konsisten(Dengan
pengecualian Nicolo et al, 2010;. Habets et al,.2012), adalah bahwa berbeda dengan studi
di atas, studi inimenilai pasien dengan episode pertama skizofrenia (Mac-Guru et al, 2007;.
Gruner dkk, 2012;.Klomp et al, 2012) yang menurut definisi cenderung memiliki durasi yang
lebih lamapenyakit. Habets et al. (2012) dibandingkan volume yang hipofisisantara mereka
dengan durasi penyakit kurang dari lima tahun (FEP), orang-orang dengan psikosis mapan,
dan kontrol yang sehat,dan menemukan bahwa pasien episode pertama telah mengalami
peningkatan volume hipofisis dibandingkan dengan kontrol, yang pada gilirannya telah
mengalami peningkatan volume hipofisis dibandingkan dengan mereka denganpenyakit
yang sudah ada, meskipun perbedaan ini secara statistik tidaksignifikan, yang mungkin
karena kecilukuran sampel yang telah digunakan (N = 10 pada kedua kelompok
pasien).Memang, durasi penyakit yang lebih lama telah disarankan untukdikaitkan dengan
pengurangan volume hipofisis mungkin akibat kelelahan sumbu aktivasi HPA (Upadhyayaet
al, 2007;. Pariante et al, 2004).
Pertimbangan lain yang harus dilakukan, dan kemungkinanpenjelasan untuk
temuan yang tidak konsisten adalah bahwa penggunaanobat antipsikotik telah ditemukan
mempengaruhi volume hipofisis, mungkin oleh stimulasi sel mensekresi prolactin. Prolaktin-
enhancing antipsikotik telah terbukti berhubungan dengan volume hipofisis yang lebih
besar (Parianteet al, 2005;. MacMaster et al, 2007;.Pariante, 2008),sementara sebuah studi
longitudinal telah menunjukkan bahwa obat prolactin sparing mengurangi volume hipofisis
waktu ke waktu secara dosis-respons (Nicolo et al., 2010).Oleh karena itu, volume hipofisis
meningkat terkait dengan durasi panjang penyakit dapat menjadi tidak terdeteksi jika
digabungkan dengan penggunaan obat yang meningkatkan prolaktin.
Studi yang dilakukan selama ini dalam psikosis, jelas menunjukkan bahwa hipofisis
adalah organ dinamis, yang berubah menurut tahapan yang berbeda dari gangguan
psikotik, di respon baik gangguan itu sendiri, dan pengobatan dengan antipsikotik.Secara
khusus, seperti sebelumnya disarankan (Pariante, 2008)volume hipofisismeningkat selama
fase prodromal mengarah keonset psikosis (Garner et al., 2005), dan lebih besar (dengan
10-20% dibandingkan dengan kontrol) jika dinilai selama 12 bulan pertama setelah onset
psikosis (Pariante et al, 2004, 2005.; Takahashi et al., 2011). Efek ini bukan karena
pengobatan antipsikotik, karena itu hadir dalam antipsikotik-naif subyek prodromal (Garner
et al., 2005) serta dalam pasien bebas neuroleptik dengan psikosis episode pertama
(Pariante et al, 2005.; Buschlen et al., 2011), dan kemungkinan untuk mencerminkan
hiperaktif HPA axis.
Menariknya, volume hipofisis lebih besar pada orang berisiko tinggi
mengembangkan psikosis dengan onset psikosis, menunjukkan tidak hanya itu axis HPA
yanghiperaktif sudah hadir sebelum timbulnya psikosis, tetapi bahwa ini juga dapat
memprediksi subyek yang akan membuat transisi ke psikosis (Garner et al., 2005). Temuan
ini telah didukung oleh penelitian lain, yang menunjukkan lebih besar volume hipofisis di
episode pertama pasien psikosis dan subyek yang berisiko tinggi mengembangkan
psikosis, yang di kemudian hari psikosis dikembangkan, bila dibandingkan dengan kontrol
yang sehat atau dengan subyek berisiko tinggi yang tidak membuat transisi ke psikosis
(Buschlen et al., 2011). Selain itu, dalam penelitian uang lebih baru tentang episode pasien
psikosis episode pertama dengan obat naif menemukan bahwa volume hipofisis yang lebih
besar pada awal dikaitkan dengan kurang perbaikan gejala psikotik setelah 12 minggu
pengobatan antipsikotik (Garner et al., 2009), sementara pembesaran hipofisis lebih besar
selama tiga tahun telah dikaitkan dengan kurangnyapeningkatan gejala psikotik di follow-up
(Takahashi et al., 2011), lebih lanjut mendukung peran aksis HPA hiperaktif pada hasil
klinis dari pasien tersebut.
4. Diskusi
Kajian sistematis menyoroti bahwa penemuan bukti yang menunjukkan bahwa
individu dengan episode pertama psikosis menunjukkan pola tertentu HPA axis hiperaktif,
ditunjukkan oleh tingkat kortisol awal yang lebih tinggi dibandingkan dengan kontrol, dan
respon tumpul kebangkitan kortisol.Selain itu, studi MRI menunjukkan bahwa individu
tersebut juga menunjukkan suatu pembesaran hipofisis dibandingkan dengan kontrol yang
sehat tak lama setelah onset psikosis, mendukung HPA axis hiperaktif dalam sampel ini.
4.1. HPA axis hiperaktif: konsekuensi dari onset penyakit, atau penanda
kerentanan?
Pertanyaannya tetap namun apakah aksis HPA normal berrespon terhadap stres di
sampel episode pertama psikosis disebabkan oleh terjadinya gangguan, karena sifat stres
dari pengalaman psikotik atau efek dari pengalaman stress masuk rumah sakit, atau
sebaliknya, apakah peningkatan respon stres ada sebelum onset penyakit, dan merupakan
penanda kerentanan biologis. Beberapa baris awal titik bukti untuk hipotesis kedua.
Studi respon biologis pada individu Ultra Risiko tinggi untuk psikosis memungkinkan
untuk penyelidikan apakah sumbu HPA normal berrespon terhadap stres ada
sebelumonset penyakit sementara mengurangi pembauran terkait dengan rawat inap.
Peningkatan bukti menunjukkan bahwa orang-orang di dalam risiko untuk psikosis, tingkat
kortisol yang lebih tinggi dikaitkan dengan prodromal dan / atau gejala psikotik (Mittal dan
Walker, 2011;. Corcoran et al, 2012), dan sebagaimana telah disorot, sebuah hipofisis yang
lebih besar pada awal pada mereka yang diprediksi berisiko transisi ke penyakit (Garner et
al, 2005;.. Buschlen et al, 2011). Selain itu, untuk mendukung temuan dari episode pertama
sampel psikosis, penelitian telah menemukan perubahan dalam fungsi sumbu HPA dengan
Schizotypal Personality Disorder (SPQ; Mitropolou et al, 2004;.Mittal et al, 2007) dan
individu sehat pada sifat schizotypal (misalnya Hori et al., 2011), sehingga mengurangi
pembauran terkait dengan rawat inap, obat, dan konsekuensi psikososial dari diagnosis
psikiatri (Mednick dan McNeil, 1968).
Terakhir, seperti ditinjau oleh Aiello et al. (2012), dalam individu dengan genetic
yangberesiko tinggi psikosis (yaitu dalam terpengaruh keluarga pasien dengan psikosis),
penelitian telah menunjukkan peningkatan kadar ACTH dalam respon terhadap stres
(Brunelin et al., 2008), serta peningkatan kadar kortisol pada awal dan dalam respon
terhadap stres harian negatif (Collip et al., 2011). Menariknya, kami telah menemukan
bahwa juga kerabat tingkat pertama pasien dengan skizofrenia menyajikan volume hipofisis
yang lebih besar dibandingkan dengan kontrol (Mondelli et al., 2008).Meskipun studi
tentang aktivitas aksis HPA dalam jumlah yang terbatas, hasil ini menunjukkan keluarga,
mungkin genetik, lebih rentan untuk hiper-aktivitas aksis HPA dalam skizofrenia.
4.2. Hubungan antara aksis HPA dan timbulnya psikosis
Untuk memahami bagaimana kelainan pada aksis HPA mungkin terlibat dalam
timbulnya psikosis, kita akan membahas beberapa jalur biologis utama yang relevan
dipengaruhi oleh aktivitas HPA axis dan bagaimana ini mungkin memainkan peran dalam
pengembangan gejala psikotik. Salah satu mekanisme yang paling relevan untuk
memahami hubungan antara aktivitas aksis HPA dan onset psikosis adalah hubungan
sinergis antara glukokortikoid dan dopamin.Memang, gagasan bahwa Sistem dopaminergic
yang terlibat dalam pengembangan gejala psikotik adalah mapan.Menariknya, penelitian
sebelumnya telah menunjukkan bahwa penambahan sekresi aktivitas glukokortikoid
dopamine di daerah otak tertentu, terutama sistem mesolimbic (ditinjau oleh Walker et al.,
2008).Mekanisme molekul di balik efek ini masih belum jelas, dan saat ini fokus penelitian,
terutama pada hewan model.
Mekanisme lain yang mungkin terlibat dalam asosiasi antara kelainan HPA axis dan
onset psikosis melibatkan studi menemukan respon tumpul sumbu HPA ke stress (Mondelli
et al, 2010a,.. van Venrooij et al, 2010). Bahkan di hadapan hiperaktif HPA axis siang hari,
aktivasi gangguan dari HPA axis dalam situasi stres kritis bisa merupakan salah satu
mekanisme yang menyebabkan pengembangan psikopatologi. Menurut Roelofs et al.
(2007), respon tumpul kortisol terhadap stres akut dapat membahayakan kinerja kognitif
yang optimal dan perilaku pendekatan-menghindari dalam situasi di mana mungkin penting
untuk berfungsimaksimal. Selain itu, kortisol telah dilaporkan menumpulkanrespons sistem
saraf simpatik diaktifkan oleh stres pada manusia (Raison dan Miller, 2003). Menariknya,
meski kortisol respon terhadap stres psikologis tumpul pada pertama episode psikosis,
respon sistem saraf simpatik pada stres telah terbukti dipertahankan pada subyek yang
sama(Van Venrooij et al., 2010). Oleh karena itu, adalah mungkin untuk menyarankan itu,
di hadapan kondisi stres, kurangnya kortisol respon tidak dapat menahan aktivasi simpatik
sistem saraf, sehingga meningkatkan gairah yang persisten dan eksaserbasi akibat gejala
psikotik.
Glukokortikoid juga dapat mempengaruhi neuroplastisitas (Penurunan neurogenesis
dan renovasi dendrit saraf), mempengaruhi tingkat neurotrophins, seperti BDNF, dan
melalui interaksi mereka dengan sitokin pro-inflamasi, rangsang neurotransmiter asam
amino dan reseptor NMDA (Ditinjau oleh McEwen, 2000). Hal ini sangat penting karena
sejumlah studi telah menunjukkan perubahan volume otak pada awal psikosis, atau selama
masa transisi ke psikosis, menunjukkan peran penting untuk neuroplastisitas, terutama di
daerah otak tertentu, dalam pengembangan psikosis (Takahashi et al, 2009;. Cahn et al,
2009).. Memang, baru-baru ini menunjukkan bahwa tingkat cortisol tinggi berhubungan
dengan volume hipokampus yang lebih kecil di episode pertama psikosis, lebih lanjut
mendukung juga jalur ini biologis mungkin untuk menjelaskan hubungan antara HPA axis
hiperaktif dan onset psikosis (Mondelli dkk., 2010b, 2011).
4.3. Pertimbangan metodologis
4.3.1. Koleksi kortisol
Kadar kortisol bervariasi siang hari, mencapai puncaknya pada waktu bangun di
pagi hari, dan penurunan di sore hari dan malam. Sayangnya sebagian besar studi dalam
makalah ini mengukur kadar kortisol menggunakan satu sampel plasma, yang tidak
mengambil kira variabilitas sirkadian kortisol dan mungkin juga telah dikacaukan oleh
peningkatan kortisol akibat rasa sakit / penderitaan injeksi (Kirschbaum dan Hellhammer,
1994). Pengukuran kortisol dari air liur telah diusulkan sebagai metode pilihan dalam
penelitian stres karena menghindari variasi potensial karena stres prosedur mengambil
darah, dan memungkinkan koleksi di beberapa titik waktu siang hari tanpa prosedur invasif
(Hellhammer et al., 2009).
Hanya beberapa studi telah sampai kadar kortisol sekarang dinilai pada beberapa
titik waktu siang hari di episode pertama psikosis (Ryan et al, 2004b;. Gunduz-Bruce et al,
2007;. Hempel et al, 2010;. Mondelli et al, 2010a,. Pruessner et al, 2012). Salah satu studi
telah menunjukkan penurunan tajam dalam tingkat kortisol siang hari di episode pertama
psikosis, lebih menyoroti pentingnya mempelajari kortisol ritme diurnal pada pasien ini
(Hempel et al., 2010).Penelitian baru juga menyarankan bahwa waktu kebangkitan bisa
mempengaruhi tingkat respon kebangkitan kortisol, dan oleh karena itu hal ini harus
diperhitungkan dalam studi masa depan untuk menilai respon kortisol kebangkitan
(Pruessner et al.,2012).
4.3.2. Pengaruh obat terhadap kadar kortisol
Sebagian besar studi menilai kadar kortisol dalam episode pertama psikosis
dilakukan padapasien obat naïf atau bebas pengobatan (Abel dkk, 1996;. Ryan et al, 2003,
2004a, b;. Strous et al, 2004;. Walsh et al, 2005;. Spelman et al, 2007;. Kale et al,
2010;.van Venrooij et al, 2010;.. Garcia-Rizo et al, 2012). Namun, lima dari tinjauan studi
disertakan pasien yang diobati dengan obat antipsikotik. Karena durasi pengobatan
antipsikotik dan jenis antipsikotik berbeda di seluruh subyek dalam penelitian yang
samaserta seluruh studi yang berbeda, sulit untuk menarikkesimpulan yang pasti tentang
pengaruh pengobatan antipsikotik pada tingkat kortisol dalam episode pertama psikosis.
Memang, penelitian sebelumnya pada pasien dengan skizofrenia kronis telah
menunjukkan bahwa baik generasi pertama dan kedua antipsikotik mempengaruhi tingkat
kortisol, dan meningkatkan bukti yang menyarankan bahwa antipsikotik generasi kedua
mengurangi kortisol ke tingkat yang lebih besar daripada yang generasi pertama (Zhang et
al, 2005;. Popovic et al, 2007;. Jakoveljevic et al, 2007.;Tanaka et al., 2008). Menariknya,
generasi kedua, tetapi tidak generasi pertama, antipsikotik juga telah ditunjukkan untuk
secara signifikan mengurangi tingkat kortisol dalam kontrol sehat, menunjukkan bahwa efek
ini dapat mendahului, atau mandiri dari, efek dari obat antipsikotik pada gejala psikotik
(Cohrs et al., 2006). Studi longitudinal pada masa depan diperlukan untuk menjelaskan
pengaruh pengobatan antipsikotik, serta kemungkinan efek rawat inap, pada aktivitas aksis
HPA di episode pertama psikosis, dan kemungkinan hubungan dengan hasil klinis.
5. Kesimpulan
Kesimpulannya, timbulnya psikosis ditandai oleh axis HPA yang hiperaktif karena
didukung oleh temuan tingkat kortisol yang tinggi dan volume hipofisis yang lebih besar.
Dan pada penulis lain temuan ini juga menunjukkan respon HPA axis tumpul terhadap stres
di episode pertama psikosis. Kedua kelainan ini dapat memainkanperan yang relevan tidak
hanya dalam pengembangan psikosis, tetapi juga melalui dampaknya pada sistem
neurotransmitter seperti pada neurogenesis. Studi lebih lanjut aktivitas aksis HPA pada
episode pertama psikosis dibutuhkan tidak hanya untuk membantu kami dalam
mendapatkan pemahaman yang lebih jelas ethiopathogenesis pada kondisi serius ini, tetapi
yang lebih penting, untuk memudahkan, di masa depan, desain strategi pencegahan serta
pengembangan strategi pengobatan baru untuk individu yang terkena psikosis.
Peran sumber pendanaan : Sumber-sumber pendanaan tidak memainkan peran apa pun
dalam koleksi, analisis atau interpretasi data.
Konflik kepentingan :Tidak ada.
Peran contributor : Semua penulis berkontribusi pada pengumpulan, analisis dan
interpretasi dari data dan menulis naskah.
Ucapan Terima Kasih :
Penelitian ini telah didukung oleh London Selatan dan Maudsley NHS Foundation
Trust& Institute of Psychiatry NIHR Pusat Penelitian Biomedis Kesehatan Mental, dan dari
ECNP muda Scientist Award dan Hibah Starter Klinis, Dosen dari Akademi Ilmu
Kedokteran, Wellcome Trust, dan British Heart Foundation V. Mondelli.