Pharmacologie bronchopulmonaire Médicaments de l’asthme ... · rôle essentiel dans la physiopathologie de l’asthme puisqu’il est la cible de la réaction antigène- anticorps,

Université Pierre et Marie Curie

Pharmacologie bronchopulmonaire

Médicaments de l’asthmeVoie inhalée

Niveau PCEM2 - EIA

2001 - 2002

Dr. Dominique Warot

Mise à jour : 12 juin 2002

2/26 Pharmacologie bronchopulmonaire Médicaments de l’asthme Voie inhalée - Dr. Dominique Warot 2001 - 2002

Sommaire

Sommaire3 Sommaire

5 Chapitre 1 : L’asthme

5 1.1 Physiopathologie7 1.2 Méthodes d’études d’un antiasthmatique chez l’homme

9 Chapitre 2 : Les groupes de médicaments

9 2.1 Bronchodilatateurs9 2.1.1 Agonistes bêta2-adrénergiques15 2.1.2 Anticholinergiques17 2.2 Anti inflammatoires17 2.2.1 Corticoïdes19 2.2.2 Antileucotriènes20 2.2.3 Xanthines : Théophylline et dérivés21 2.2.4 Cromones22 2.3 Perspectives d’avenir

25 Annexe

2001 - 2002 Pharmacologie bronchopulmonaire Médicaments de l’asthme Voie inhalée - Dr. Dominique Warot 3/26

Sommaire


L’asthme

Chapitre 1

L’asthmeL’asthme est une maladie plurifactorielle. Chez le même individu, plusieurs facteurs sont suscep-tibles de déclencher des crises. Il existe le plus souvent un facteur prédisposant, héréditaire. Lesfacteurs d’environnement sont nombreux, les facteurs allergiques sont les plus importants. Lesautres facteurs sont : infections, virus, facteurs digestifs (aliments, RGO), facteurs physiques (ef-fort, froid), facteurs endocriniens, facteurs psychologiques (stress), facteurs professionnels, pollu-tion, tabagisme, médicaments ...).TC : dyspnée sifflante, paroxystique, volontiers nocturne, réversible spontanément ou sous l’effetdu traitement Voir le tableau « Classification et stratégie thérapeutique consensuelle del’asthme »

Quelques chiffres :

— entre 2.5 et 3 millions d’asthmatiques en France— > 2000 décès/an en France par asthme— 1 sur 3 asthmatiques est mal ou insuffisamment traité.— affection chronique la plus fréquente chez l’enfant

1.1 Physiopathologie

L’asthme est une maladie complexe qui associe plusieurs types d’anomalies :

— un spasme du muscle lisse bronchique— une inflammation, caractérisée par une infiltration cellulaire, où dominent les polynucléaires

éosinophiles (l’asthme est considéré comme une bronchite chronique à éosinophiles) aux cô-tés desquels on trouve des polynucléaires neutrophiles, des lymphocytes et des monocytes.

— une hypersécrétion de mucus et une hypertrophie des glandes à mucus. Cette hypersécrétionparticipe à la formation des bouchons muqueux obstruant les bronches

— on insiste aujourd’hui aussi sur l’importance des lésions de l’épithélium bronchique condui-sant à une mise à nu de la membrane basale et des terminaisons nerveuses sensibles à l’irrita-tion et à une facilitation de la pénétration des allergènes et des agents irritants nocifs.

Outre l’éosinophile et les cellules inflammatoires et immunocompétentes, le mastocyte joue unrôle essentiel dans la physiopathologie de l’asthme puisqu’il est la cible de la réaction antigène-anticorps, spécifique de l’asthme allergique, et qu’il libère les médiateurs à l’origine de la crise ini-tiale. L’asthme met donc en jeu toute une série de médiateurs dont les effets vont se succéder, s’as-


L’asthme

socier ou s’inhiber. L’importance de ces phénomènes physiopathologiques de base évolue dans letemps et on peut en effet distinguer chronologiquement trois étapes :

— Une réaction initiale, qui survient immédiatement après l’inhalation de l’antigène,caractériséesurtout par une bronchoconstriction,

— une phase dite tardive qui survient 6 à 12 heures après la réaction initiale et où la réaction cel-lulaire et inflammatoire est importante ;

— Un passage à la chronicité lorsque les crises se succèdent : l’inflammation s’installe et on as-siste à la mise en place d’une hyperréactivité bronchique, caractéristique de la maladie asth-matique. Cette phase est marquée par la détérioration des fonctions respiratoires en dehors desépisodes critiques ; elle est dominée par l’inflammation chronique et l’installation d’un pro-cessus de fibrose bronchique. L’hyperréactivité bronchique est explorée par le test à la méta-choline.Se reporter au tableau 1 et figure 1.

Tableau 1 Modifications pathologiques dans l’asthme(Advenier et coll., La Lettre du Pharmacologue, 7(2), 24-28)

Figure 1 Succession d’événements aboutissant au passage à la chronicité de la maladie

1- bronchospasme2- congestion vasculaire3- œdème de la muqueuse4- hypertrophie des glandes à mucus

5- hypersécrétion de mucus6- desquamation épithéliale7- épaississement de la membrane basale8- infiltration de cellules inflammatoires


L’asthme

asthmatique(Advenier et coll, La Lettre du Pharmacologue, 1993, 7(2), 24-28)

L’asthme est donc caractérisé par l’association d’un phénomène inflammatoire et d’une broncho-constriction.On distingue ainsi :

1. Les bronchodilatateurs qui agissent :

— soit par stimulation adrénergique (agonistes bêta2-adrénergiques)— soit par inhibition de la composante vagale, dont les effets se surajoutent à ceux des mé-

diateurs formés ou libérés localement (médicaments anticholinergiques)

2. et les anti-inflammatoires :

— les corticoïdes— les antileucotriènes— la théophylline— les cromones dont l’action est incertaine.

1.2 Méthodes d’études d’un antiasthmatique chez l’homme

2 objectifs

1. effet bronchodilatateur, c’est à dire diminution du syndrome obstructif aigu ou chronique2. prévention des crises paroxystiques « spontanées » ou provoquées (exercice physique, aller-

gène spécifique, bronchoconstricteur tel histamine, métacholine)Effet au long cours en diminuant l’inflammation et l’hyperréactivité bronchique.

Au cours des essais cliniques, différents paramètres peuvent être mesurés chez des patients asth-matiques de différents stades de gravité [ou chez des patients ayant une bronchopneumopathiechronique obstructive (BPCO)] :

nombre de crises/journombre de bouffées d’agoniste β2limitation fonctionnellequalité de vie (physique, psychique et sociale)pic de débit expiratoire à l’aide d’un débitmètre de pointeEFR (CV, VEMS, VR)


L’asthme


Les groupes de médicaments

Chapitre 2


2.1 Bronchodilatateurs

2.1.1 Agonistes bêta2-adrénergiques

2.1.1.1 Propriétés des β2-stimulants au niveau des bronches

Voir tableaux 2 et 3L’essentiel de l’action des β2 stimulants repose sur la relaxation du muscle lisse bronchique, desgrosses bronches aux bronchioles (la sous- classe des récepteurs β2 est la plus représentée dans lemuscle lisse bronchique). Lorsque le médicament arrive dans les voies aériennes pulmonaires l’ef-fet s’installe très rapidement (< 1 minute avec les β2 à action rapide et courte durée d’action). L’ef-fet est intense dans la mesure où les β2 stimulants peuvent relâcher le muscle lisse bronchiquepréalablement contracté. De plus il s’agit d’un antagonisme fonctionnel capable d’induire une re-laxation des muscles lisses bronchiques, quel que soit le médiateur ayant provoqué la contraction.Les autres propriétés des β2 stimulants sont présentées sur le tableau 2 page 9. Leur rôle respectifdans l’effet thérapeutique n’est pas démontré à ce jour. En aucun cas, les β2 stimulants ne peuventêtre considérés comme des anti-inflammatoires.Le tableau 3 page 10 montre que les β2 stimulants sont regroupés en fonction de leur latence etdurée d’action. Les agonistes β2 à longue latence et durée d’action ne sont pas un traitement de lacrise d’asthme, leur action bronchodilatatrice étant plus longue à s’établir que celle d’un β2 stimu-lant d’action rapide.

Tableau 2 Principaux effets bronchopulmonaires des β2-stimulants

Type cellulaire Effets

Bronches/parenchyme :

— muscle lisse Relaxation +++



* NANCe : non adrénergique non cholinergique excitateur

Tableau 3 Délai et durée d’action des principaux bêta-2-agonistes à des doses équiactives[adaptation d’après Lofdal (1991) ; Advenier,(1993)]

2.1.1.2 Mécanismes d’action

Commun aux β2 agonistes : liaison et stimulation des récepteurs β2 qui provoque la stimulationd’AMP cyclique. L’augmentation d’ AMPc va induire l’activation de protéines kinases qui vontdéclencher une cascade de réactions de phosphorylation de protéines régulatrices du tonus muscu-laire lisse. Les principaux événements biochimiques sous-jacents à la stimulation du récepteur β2adrénergique sont résumés sur la figure 2. Les β2 agonistes à longue latence et durée d’action se

— innervation cholinergique Inhibition de la libération d’acétylcholine

— innervation NANCe* Inhibition de la libération des neuropeptides

— cellules épithéliales Augmentation du battement ciliaire

— glandes à mucus Augmentation de la sécrétion de mucus

— cellules de Clara Augmentation de la sécrétion de lipides

— pneumocytes de type II Augmentation de la sécrétion de surfactant

— vaisseaux Vasodilatation, inhibition de l’extravasation des protéines plasmatiques

Cellules de l’inflammation :

— mastocytes Inhibition de la dégranulation et de la libération des médiateurs néoformés

— éosinophiles Inhibition du recrutement et de l’activation (explo-sion oxydative, libération des médiateurs néofor-més)

Doses délivrées par une bouffée

d’aérosolDélai d’action

Durée de la bronchodilatation

μg min heure

Salbutamol 100 0.8 3-5

Terbutaline 250 1.1 3-6

Fénotérol 100 1.1 3-6

Salmétérol 25-50 17 12

Formotérol 6-12 1.7 12



dissolvent dans les lipides de la membrane cellulaire d’où ils migrent pour agir sur le récepteur β2adrénergique où ils se fixent au niveau d’un site d’ancrage et exercent une bronchodilatation pro-longée.

Figure 2 Principaux évènements biochimiques sous-jacents du récepteur β2-adrénergiqueAC : adényl cyclase ; DAG : diacylglycérol ; IP3 inositol triphosphate ; IP4 : inositol tétra

phosphate ; PKA et PKG : protéines kinases A et G ; PLC : Phopholipase C ; KCLM ; Kinase des chaînes légères de la myosine ; PCLM : phophatase des chaînes légères de la myosine.

(Ph. Devillier et al, la Lettre du Pharmacologue, 1996 10 (6) 118-125)

Les β2 stimulants exercent également des effets génomiques participant à la régulation du récep-teur.La connaissance des mécanismes d’actions intracellulaires des β2 stimulants a permis égalementde mieux connaître les processus de désensibilisatio homologues ou hétérologues.La désensibilisation homologue est liée à la stimulation prolongée de récepteur et conduit à un pro-cessus de découplage fonctionnel et d’internalisation du récepteur. Elle a été mise en avant pourexpliquer une baisse d’activité des β2 stimulants au cours des traitements au long cours. En pra-tique, et sur un plan clinique, ce phénomène semble peu important.La désensibilisation hétérologue résulte des processus d’interactions avec les effets de différentsmédiateurs proinflammatoires et bronchoconstricteurs sur la signalisation intracellulaire. Ainsi,l’augmentation des phosphoinositides et du diacylglycérol intracellulaires induite par les média-teurs de l’inflammation engendre une phosphorylation et une inactivation du récepteur β2. Biend’autres mécanismes d’inactivation ont été décrits : inhibition de l’adénylcyclase par la protéineGi, activation des phosphodiestérases etc ...Ils expliquent la baisse des effets des β2 stimulants au cours des processus inflammatoires, justi-fiant ainsi leur utilisation conjointe avec les corticoïdes.Enfin, différentes mutations du récepteur β2 adrénergiques ont été décrites. Elles ne semblent pas



liées à la maladie asthmatique, mais pourraient intervenir dans les phénomènes de désensibilisationhomologue. Aucune conséquence clinique sur l’effet des β2 stimulant n’a toutefois été clairementdémontrée à ce sujet.

2.1.1.3 Autres propriétés des β2-stimulants

Liées à la stimulation des récepteurs bêta-1 et/ou bêta-2 extra-pulmonaires.

— Effets cardiovasculaires : tachycardie sinusale, hypotension par vasodilatation— Tremblement des extrémités (présence de récepteurs β2 au niveau des muscles striés).— Effets métaboliques observés à doses élevées : hypokaliémie, hyperglycémie ...

La voie inhalée permet de limiter l’intensité de ces effets.

2.1.1.4 Voies d’administration

Différentes voies d’administration sont utilisées dans le traitement de la maladie asthmatique et dessyndromes obstructifs bronchiques :

— voie injectable (sous-cutanée et intraveineuse) réservée à l’urgence et aux asthmes sévères(doses fortes et rapidité d’effet), la biodisponibilité de la voie sous-cutanée est proche de100 %.

— voie orale mais la biodisponibilité est faible et variable d’un sujet à l’autre en raison d’un effetde premier passage hépatique.

— voie inhalée

Voie inhaléeLe médicament atteint directement le tissu concerné, ce qui permet de diminuer les dosesadministrées. Les conséquences d’un passage dans la circulation générales sont moindres.L’objectif est d’obtenir un effet thérapeutique optimal et moins d’effets indésirables.Cependant si le médicament ne peut atteindre les sites d’action, son efficacité peut être di-minuée, voire abolie.Trois procédés permettent de produire des particules de médicament en suspension (aéro-sol) destinées à être inhalées :

les aérosols-doseurs (AD),les inhalateurs de poudre (IP) etles appareils générateurs d’aérosols.

La pénétration pulmonaire des aérosols dépend :

— de la quantité d’aérosol produite et des caractéristiques des particules. Pour un dia-mètre de 2 à 5 μ le dépôt est bronchique, entre 0.8 et 3 μ le dépôt est dans le paren-chyme pulmonaire, s’il est > 5 μ, le dépôt est dans l’oropharynx.

— des paramètres ventilatoiresun débit inspiratoire de 0.5 l/sec (inspiration lente) est optimal pour les aérosols li-quides, un débit supérieur est préférable avec les poudres d’inhalation (sauf avec cer-



tains dispositifs de commercialisation récente). Après l’inhalation, une courte périoded’apnée (si possible) faciliterait la diffusion des particules. L’augmentation du fluxinspiratoire, comme cela se voit dans l’asthme, peut provoquer l’impaction des parti-cules sur les bifurcations bronchiques (études scintigraphiques de dépôt).

— de l’anatomie des voies aériennesplus le diamètre des voies aériennes est réduit (enfant, syndrome obstructif chezl’adulte), plus l’aérosol a des difficultés à atteindre les bronches distales.

Le circuit des particules délivrées par un aérosol est schématisé sur la figure 3. Il y a denombreux sites de perte des particules, moins de 15 % de la dose inhalée parviennent auxbronches distales si la technique est correcte. Environ 90 % sont déglutis et résorbés par letube digestif, passent ensuite dans le foie qui les métabolisent, comme dans le cas d’unevoie orale. La fraction qui passe par les bronches passe dans la circulation générale. Lesdoses « aérolisées » sont faibles donc les concentrations plasmatiques sont basses (en des-sous de la limite de quantification de la méthode de dosage). De plus, il faut séparer l’ab-sorption pulmonaire de l’absorption orale pour déterminer correctement la biodisponibilitépulmonaire absolue. Les études spécifiques ne sont pas toujours disponibles (1994).

Figure 3 Représentation schématique de la biodisponibilité des médicaments inhalés(modifiée par Taburet et Schmit, Clin Pharmakinetics, 1994, 26(5): 396-418)

Les différents dispositifs inhalés sont présentés en Annexe à la fin du texte du cours.Il ne semble pas y avoir de différences importantes entre les AD et les inhalateurs depoudre.2 études comparatives récentes vont dans ce sens pour les bêta-2 agonistes d’action rapideet les corticoïdes (BMJ 2001, 10.01).A la section « Indications » des RCP (répertoire Vidal) des différentes spécialités del’asthme toutes classes confondues, liées aux systèmes de délivrance des médicaments ilest mentionné :« Remarque : cette spécialité est particulièrement adaptée aux sujets chez qui il a été mis



en évidence une mauvaise synchronisation main/poumon nécessaire pour une utilisationcorrecte des aérosols doseurs classiques sans chambre d’inhalation ».Les principaux médicaments par voie inhalée sont présentés à la fin du texte dans les ta-bleaux 4 et 5.Les dosages sont différents en fonction des formes pharmaceutiques :

— suspension ou poudre même quantité (cf. tableaux 4 et 5 en fin de texte)— solution pour nébuliseur (quel que soit l’appareil) : 2.5 à 5 mg/2.5 ml, dose quoti-

dienne de 5 à 10 mg sur une durée de 10 à 20 minutes et réservée aux situations aiguësgraves nécessitant des fortes doses par voie inhalée

— solution injectable 0.5 mg/ml voie sous cutanée, 1 injection à renouveller éventuelle-ment

2.1.1.5 Indications

Agonistes β2 d’action rapide et courte (suspension et poudre pour inhalation) :

— Traitement symptomatique de la crise d’asthme— Traitement symptomatique des exacerbations au cours de la maladie asthmatique ou

de la bronchite chronique obstructive lorsqu’il existe une composante réversible— Prévention de l’asthme d’effort— Test de réversibilité de l’obstruction bronchique lors des explorations fonctionnelles

respiratoires

Les solutions pour inhalation par nébuliseur d’un bêta2-stimulant d’action rapide et decourte durée sont indiquées dans :

— Traitement symptomatique des asthmes aigus graves— Traitement des poussées aiguës des bronchopneumopathies chroniques obstructives

de l’adulte

Agonistes β2 d’action longue (suspension et poudre pour inhalation) :

— Traitement symptomatique continu de l’asthme et autres bronchopneumopathies obs-tructives réversibles :

— chez des patients nécessitant des prises quotidiennes de bêta-2 agonistes à actionrapide et courte par voie inhalée

— et (ou) en cas de symptômes nocturnes

en association avec un traitement antiinflammatoire continu comme les corticoïdesinhalés (1 dose matin et soir, dose maximale 2 doses matin et soir)

— Traitement préventif de l’asthme d’effort (1 dose 1\2 à 1 heure avant l’effort)

Attention si consommation > 1 flacon ou plus par mois(un flacon = 200 bouffées soit en moyenne 6.6 bouffées/j)ne pas dépasser 12 bouffées/j ou > 8 bouffées/j)



2.1.1.6 Effets indésirables

Avec la voie inhalée, certains effets indésirables sont liés au passage systémique. Ils sont observéssurtout avec les doses fortes.

— tremblement des extrémités, crampes musculaires— tachycardie sinusale, palpitations— troubles du rythme cardiaque— excitation, nervosité, anxiété— céphalées— sueurs— hyperglycémie, hypokaliémie— toux et parfois bronchospasme à la suite de l’inhalation

β2 stimulants et aggravation de l’asthmeL’utilisation de β2 stimulants a été mise en cause dans la précipitation d’un état de mal asth-matique ou l’augmentation de la mortalité liée à l’asthme à la suite de différentes étudesconduites au Canada et en Nouvelle-Zélande. Ces études cas-témoins ont mis en évidenceque la prise de β2 stimulants est associée à une augmentation du risque d’accident mettanten jeu le pronostic vital. Ces études ont en fait surtout montré que l’utilisation des β2-sti-mulants à forte dose représentait un marqueur de gravité de l’asthme et du non-contrôle del’inflammation. On insiste aujourd’hui sur le rôle majeur de l’inflammation et sur l’ineffi-cacité des β2 stimulants sur la composante inflammatoire. L’utilisation régulière des β2 sti-mulants à courte ou longue durée d’action impose donc d’associer un traitement anti-inflammatoire continu.

2.1.1.7 Précautions d’emploi

— Hyperthyroïdie— Cardiomyopathie obstructive— Troubles du rythme— Coronaropathies— HTA— Diabète sucré— Infection bronchique et bronchorrhée abondante, un traitement approprié est nécessaire pour

obtenir une diffusion correcte du médicament dans les bronches.

Mise en garde« L’attention des sportifs sera attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actifpouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors de contrôles antidopage »

2.1.2 Anticholinergiques

Les médicaments sont présentés dans les 2 tableaux 4 et 5 à la fin du texte.



2.1.2.1 Le système cholinergique au niveau des bronches. Récepteurs muscariniques

Le système cholinergique est, au niveau bronchique, présent par l’intermédiaire du nerf vague (X).Celui ci prend son origine au niveau bulbaire. Il est composé de fibre pré ganglionnaires reliant lescentres parasympathiques (PΣ) aux ganglions PΣ des bronches puis des fibres postganglionnairesrejoignant les synapses neuroeffectrices au niveau des différentes structures bronchiques : musclelisse, glandes secrétrices, vaisseaux ...Il comprend 3 types de récepteurs muscariniques appelées M1, M2, M3, Les récepteurs M1 assurentla transmission au niveau des ganglions, conjointement avec les récepteurs nicotiniques N1. Lesrécepteurs M2 sont présents au niveau présynaptique de synapses neuro-effectrices. Ils sont stimu-lés par l’acétylcholine libérée dans l’espace synaptique et inhibent la libération de cette dernière(rétrocontrôle négatif). Les récepteurs M3 sont postsynaptiques et engendrent les effets systé-miques de l’acétylcholine : bronchoconstriction, hypersécrétion bronchique, vasodilatation, exsu-dation plasmatique etc ...Le système cholinergique est mis en jeu sous l’influence de la stimulation des récepteurs à l’irrita-tion, situés dans les bronches sous l’influence d’agents irritants (chlore, fumée de tabac, SO2 ...) oudes médiateurs de l’inflammation.Il est donc possible d’interrompre la transmission cholinergtique avec des substances bloquant lesrécepteurs muscarinques M3 au niveau post-synaptique neuro-effecteur ou M1 au niveau des gan-glons. Théoriquement, un antagoniste M2 pourrait faciliter la libération d’acetylcholine, mais denombreux travaux ont montré que le récepteur M2 postsynaptiques, couplés à l’adénylcyclase parune protéine Gi, pourraient inhiber les effets des β2 stimulants.Les antagonisste cholinergiques actuellement commercialisés dans le traitement de l’asthme,l’ipratropium et l’oxytropium, sont des antagonistes non spécifique M1 M2 M3.Un nouveau médicament devrait être prochainement commercialisés. Il s’agit du tiotropium, un an-tagoniste M3 à longue durée d’action, antagoniste M2 de courte durée d’action. Outre l’asthme, lemédicament s’avère intéressant dans le traitement de la BPCO.

2.1.2.2 Propriétés des anticholinergiques

Les anticholinergiques provoquent une bronchodilatation puisque chez l’homme le parasympa-thique exerce un effet bronchocontricteur permanent.Les anticholinergiques inhibent partiellement le bronchospasme provoqué par différents agentsbronchoconstricteurs via les récepteurs à l’irritation qui sollicitent une composante cholinergique(récepteurs muscariniques). Cette action prédomine sur les bronches de gros calibre (> 2 mm). Lesasthmes qui répondent le mieux aux anticholinergiques sont ceux où la composante irritative estimportante comme l’asthme d’effort. Un effet sur l’inhibition de la dégranulation des mastocytesest envisagé. Les sécrétions bronchiques ne semblent pas modifiées de façon significative.

2.1.2.3 Voie d’administration

— voie inhalée (se reporter au texte du paragraphe 2.1.1.4 page 12 Agonistes bêta2-adréner-giques)



2.1.2.4 Indications

— Traitement symptomatique de la crise d’asthme, en complément d’un bêta2mimétique d’ac-tion rapide et de courte durée par voie inhalée (1 à 2 bouffées dès les premiers symptômes)

— Traitement symptomatique des exacerbations au cours de la maladie asthmatique ou de labronchite chronique obstructive, en complément d’un bêta2 mimétique d’action rapide et decourte durée par voie inhalée (1 à 2 bouffées dès les premiers symptômes)

— Traitement symptomatique continu du bronchospasme réversible de la bronchopneumopathiechronique obstructive (1 à 2 bouffées 2 à 4 fois/j réparties).Ne pas dépasser 16 bouffées/j.

Il existe des spécialités associant un anticholinergque et un β2-stimulant d’action rapide et courte(suspension pour inhalation et poudre pour inhalation), également indiquées dans la prévention del’asthme d’exercise et le traitement de la BPCO.


Sécheresse de la bouche, irritation pharyngée, toux, bronchospasme paradoxal déclenchée par l’in-halation qui contre-indique la poursuite du traitement.Les effets systémiques des anticholinergiques inhalés sont peu importants en raison du faible pas-sage et de la fonction amonium quaternaire qui limite le franchissement de la barrière hématoencé-phalique (peu ou pas d’effets sur le SNC).

2.1.2.6 Contre-indications

Voir plus haut.

2.2 Anti inflammatoires

2.2.1 Corticoïdes

Les principaux médicaments par voie inhalée sont présentés à la fin du texte dans les 2 tableaux 4et 5.

2.2.1.1 Propriétés des corticoïdes

L’action des corticoïdes prédomine sur la phase tardive de la réaction asthmatique qui survient 6 à8 heures après une provocation allergénique (ou un exercice physique) et sur les processus physio-pathologiques observés au cours de la chronicité.



Les glucocorticoïdes exercent des effets multiples sur toutes les cellules impliquées dans les phé-nomènes immuno-inflammatoires : lymphocytes, éosinophiles, neutrophiles, macrophages, mono-cytes,mastocytes, cellules dendritiques, cellules épithéliales, muscle lisse, cellules endothéliales.Ils exercent des effets génomiques que l’on subdivise en effets transactivateurs, consistant enl’augmentation de la synthèse de facteur anti-inflammatoires (lipocortine, récepteurs β2, endonu-cléases, NEP, ACE ...), et en effets transrépresseurs conduisant à la diminution de la synthèse deprotéines pro-inflammatoires (cytokines, récepteurs NK1, NOSi, COX 2, PLA 2,5 lipoxygenase).De nombreux arguments suggèrent que ces derniers effets (transrépresseurs) ne sont en fait pas gé-nomiques, mais résident dans l’inhibition de facteurs de transcription (AP-1, NF-κB...).Aux effets transactivateurs sont associés les effets indésirables métaboliques et endocriniens, d’oùla recherche de nouvelles molécules avec des effets préférentiels sur le versant transrépresseur.

2.2.1.2 Voies d’administration

Différentes voies d’administration sont utilisées dans le traitement de la maladie asthmatique et dessyndromes obstructifs bronchiques :

— voie injectable intraveineuse réservée à l’urgence et aux asthmes sévères (doses fortes et ra-pidité d’effet).

— voie orale en cures courtes lors d’exacerbations non contrôlées par la voie inhalée (predni-sone, prednisolone, de 0.5 à 1 mg/kg).

— voie inhalée (se reporter au texte du paragraphe 2.1.1.4 page 12 Agonistes bêta2-adréner-giques)

2.2.1.3 Indications

Suspension et poudre pour inhalation d’un corticoïde

— Traitement continu anti-inflammatoire de l’asthme persistant (léger, modéré et sévère)


Candidoses oropharyngées le plus souvent asymptomatiques, nécessitant dans certains cas un trai-tement approprié local. Elles peuvent être limitées par un rinçage de la bouche après inhalation etl’utilisation d’une chambre d’inhalation qui diminue le dépôt oropharyngé.Les infections bronchopulmonaires bactériennes ou virales ne sont pas augmentées.Toux et parfois bronchospasme à la suite de l’inhalationLe retentissement avec l’axe hypothalamo-hypophysaire est limité pour la voie inhalée, mais iln’est pas totalement exclu en particulier pour les fortes doses. La conséquence peut n’être que bio-logique mais le risque de freination de la croissance ne peut être complétement écarté.

Mise en garde« L’attention des sportifs sera attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actifpouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors de contrôles antidopage »



En cas d’infection bronchique et bronchorrhée abondante, un traitement approprié est nécessairepour obtenir une diffusion correcte du médicament dans les bronches.


Crise d’asthme déclaréeAntécédents d’allergie à l’un des constituants du médicament.

2.2.2 Antileucotriènes

Montelukast (Singulair®)

2.2.2.1 Propriétés

Antagoniste des récepteurs aux leucotriènes, médiateurs produits par les mastocytes et les éosino-philes. Libérés par dégranulation lors d’une réaction immunoallergique, les leucotriènes induisentune bronchoconstriction, une augmentation de la sécrétion de mucus et de la perméabilité vascu-laire et un recrutement des éosinophiles.

2.2.2.2 Voie d’administration et principales caractéristiques pharmacocinétiques

Les comprimés sont dosés à 5 mg (comprimés à croquer) et 10 mg. La biodisponibilité est de 60 %en moyenne. Le montelukast est métabolisé par le foie.

2.2.2.3 Indications

— Traitement de l’asthme persistant léger à modéré en association avec les corticoïdes par voieinhalée et les β2-stimulants d’action rapide et courte (1 comprimé par jour le soir de préfé-rence, enfant à partir de 6 ans)

— Traitement préventif de l’asthme induit par d’effort


Asthénie, fièvre, arthralgies sécheresse buccale, diarrhée, nausées, vomissements, éruption cuta-née, manifestations de la série anaphylactique (urticaire, prurit, œdème de Quincke), éosinophilie.


Hypersensibilité à l’un des composants du médicament



2.2.3 Xanthines : Théophylline et dérivés


Effets bronchopulmonaires et respiratoiresL’action relaxante sur le muscle lisse bronchique s’exerce vis à vis de l’action contractu-rante de nombreux médiateurs (méthacholine, histamine, LT4...). Le mécanisme d’actionest discuté (inhibition de la phosphodiestérase et ↑AMPC, action sur le Ca++ intracellu-laire...).La théophylline inhibe la dégranulation des mastocytes (activité antiinflammatoire), faci-lite l’épuration muco-ciliaire, augmente la sensibilité des centres bulbaires au CO2.

Autres effetsSNC (action psychostimulante, convulsivante à doses toxiques), cardiovasculaires (effetinotrope + à doses thérapeutiques), rein (effet diurétique) ...

2.2.3.2 Principales caractéristiques pharmacocinétiques

Biodisponibilité voie orale : importante (≅ 100 %) mais les formes pharmaceutiques à libérationprolongée (LP) ont une biodisponibilité variable d’une spécialité à l’autre, demi-vie de 3 à 10 hchez adulte, ces sources de variabilité nécessitent le recours aux dosages plasmatiques pour l’adap-tation posologique.En raison d’un métabolisme hépatique→risque de surdosage ou sous-dosage par interactions avecd’autres médicaments.Ce médicament a une marge thérapeutique étroite.

2.2.3.3 Indications

Le recul de l’utilisation de la théophylline est en partie lié à la faible marge de sécurité et expliquesa place actuelle dans les schémas thérapeutiques proposés dans le tableau « Classification et stra-tégie thérapeutique consensuelle de l’asthme ».


Digestifs (nausées, vomissements, diarrhées, douleurs épigastriques), SNC (insomnie, nervosité,anxiété, tremblement des extrémités, convulsions), cardiovasculaires (tachycardie, tr. du rythme).La survenue de ces effets est dose-dépendante.


HTA, trouble du rythme cardiaque, hyperthyroïdie.



2.2.4 Cromones

Les principaux médicaments par voie inhalée sont présentés à la fin du texte dans les 2 tableaux 4et 5.


La propriété principale est l’inhibition de la dégranulation des mastocytes et de la formation desmédiateurs au cours de la réaction immunologique ou non immunologique (exercice). Les cro-mones n’antagonisent pas les effets bronchocontricteurs des différents médiateurs spasmogènes.Les mécanismes d’action ne sont pas connus : interaction avec une protéine kinase impliquée dansla dégranulation du mastocyte ?Les 2 spécialités sont administrées seulement par voie inhalée (se reporter au texte du paragraphe2.1.1.4 page 12 Agonistes bêta2-adrénergiques).

2.2.4.2 Indications

Voir le tableau « Classification et stratégie thérapeutique consensuelle de l’asthme »Suspension et poudre pour inhalation

— Traitement continu anti-inflammatoire de l’asthme persistant léger— Prévention de l’asthme d’effort


Irritation pharyngo-laryngée, goût amer dans la boucheAllergie à type d’éruption cutanée et pruritInfiltrats pulmonaires à éosinophiles.


Antécédents d’allergie à l’un des constituants

2.2.4.5 En pratique

Les β2-agonistes et les corticoïdes par voie inhalée permettent de contrôler les asthmes légers etmodérés. Dans les asthmes plus sévères, le recours aux corticoïdes par voie orale est indispensable.



2.3 Perspectives d’avenir

3 axes de recherche :

— Les antagonistes des tachykinines (récepteurs NK2) s’opposent à l’hyperréactivité bron-chique expérimentale et peuvent également interférer dans le recrutement et l’activation descellules inflammatoires

— Les inhibiteurs sélectifs des phosphodiestérases III et IV ont des propriétés bronchodilata-trices et anti-inflammatoires.

— Les anticorps anti-IgE diminuent les taux d’IgE circulants, limitant l’activation des masto-cytes et des basophiles lors de la réaction allergique.

Tableau 4 Médicaments de l’asthme en aréosols-doseurs simoles(Les spécialités associées ne sont pas listées)

Spécialités Forme/dose Prix

Bêta2-stimulantsd’action courte

Salbutamol AIROMIR® suspension 100 μg 5.11 65 %

SPREOR® suspension 100 μg 4.31 65 %

VENTOLINE® suspension 100 μg 5.11 65 %

Fénotérol BEROTEC® suspension 100 μg 4.82 65 %

Terbutaline BRICANYL® suspension 250 μg 4.34 65 %

Bêta2-stimulants d’action prolongée

Salmétérol SEREVEN® suspension 25 μg 32.24 65 %

Corticoïdes

Béclométasone BECLOJET® suspension 250 μg 31.98 65 %

BECOTIDE® suspension 50 μgsuspension 250 μg

4.25 65 %15.23 65 %

SPIR® suspension 250 μg 15.50 65 %

Budésonide PULMICORT® suspension 100 μgsuspension 200 μg

18.86 65 %

Flunisolide BRONILIDE® suspension 250 μg 20.26 65 %



Tableau 5 Médicaments de l’asthme en dispositifs inhalateurs particuliers(Les spécialités associées ne sont pas listées)

Fluticasone FLIXOTIDE® suspension 125 μgsuspension 250 μg

23.61 65 %44.52 65 %

Cromones

Acide cromoglicique LOMUDAL® poudre 5 mg 13.02 65 %

Nédocromil sodique TILADE® suspension 2 mg 13.17 65 %

Anti-choliner-giques

Ipratropium (bromure) ATROVENT® suspension 20 μg 5.37 65 %

Oxitropium (bromure) TERSIGAT® solution 100 μg 5.61 65 %

Spécialités Forme/dose Prix

Bêta2-stimulants d’action courte

Salbutamol AIROMIR® Autohaler® suspension 100 μg 11.78 65 %

ASMASAL® Clickha-ler®

poudre 90 μg 12.30 65 %

BUVENTOL® Easyha-ler®

poudre 100 μg 11.78 65 %

VENTODISK® Diskha-ler®

poudre 200μg + Diskhaler®

5.88 65 %

Pirbutérol MAXAIR® Autohaler® suspension 200 μg 13.02 65 %

Terbutaline BRICANYL® Turbuha-ler®

poudre 500 μg 14.73 65 %

Bêta2-stimulants d’action rolongée

Formotérol FORADIL® + inhala-teur®

poudre 12 μg + inhalateur

33.60 65 %

Salmétérol SEREVENT® Diskha-ler®

poudre 50 μg + inhalateur

33.81 65 %

Corticoïdes



Béclométasone PROLAIR® Autohaler® suspension 250 μg 36.54 65 %

BEMETREX® Easyha-ler®

poudre 250 μg 30.29 65 %

Budésonide PULMOCORT® Turbu-haler®

poudre 100 μgpoudre 200 μgpoudre 400 μg

26.10 65 %

Fluticasone FLIXOTIDE® Diskus® poudre 250 μgpoudre 500 μg

23.61 65 %

Cromones

Acide cromogli-cique

LOMUDAL® Spinha-ler®

poudre 20 mg +Spinhaler®

8.38 65 %

Nédocromil sodique

TILADE® Synchroner® suspension 2 mg 23.55 65 %


Annexe

AnnexeLes dispositifs de la voie inhalée :

1. Les aérosols-doseurs (AD, metered-dose inhalers) sont utilisés depuis environ 30 ans.Le médicament est en suspension dans un gaz propulseur inerte, sous forte pression(fréons, CFC). La pression sur une valve permet l’éjection de particules d’un diamètred’environ 40 μ. L’évaporation du gaz va provoquer la diminution du diamètre jusqu’à5 à 10 μ à 15 cm du générateur, puis à 3 à 4 μ.Les AD classiques permettent un dépôt de 10 à 20 % de la dose inhalée au niveau despoumons lorsque la technique d’inhalation est correcte. Ce dispositif nécessite unebonne coordination main-bouche-mouvement inspiratoire de la part du patient.

2. Les inhalateurs de poudre (dry powder devices) permettent d’aspirer, à travers un ca-nal logé dans l’embout buccal, le médicament stocké sous forme de poudre (contenuedans des gélules ou des disques), lors d’un mouvement inspiratoire. Le débit inspira-toire doit être supérieur à 0.5 l/sec. Le dépôt pulmonaire est de 10 à 20 %, et le dépôtoropharyngé est similaire à celui des AD. Ils coûtent 3 à 5 fois plus cher que les AD,les avantages sont la facilité d’emploi et l’absence de gaz propulseur. La poudre peutêtre irritante pour l’œsophage et déclencher une toux, enfin il arrive que la poudre nese libère pas correctement de la gélule.

3. Les appareils générateurs d’aérosols (nebulisers) délivrent le médicament sous formed’une solution en fine bruine. La production de l’aérosol est obtenue par le passaged’un jet d’air comprimé (ou d’O2, nébulisateurs pneumatiques) dans la solution ou parl’emploi d’ultrasons transmis à la chambre de nébulisation (nébulisateurs ultraso-niques). Les nébulisations ne requièrent aucune coopération du patient, utilisablesavec un masque chez l’enfant de < 3 ans et chez enfant de tous âges en crise.Elles né-cessitent une bonne compréhension et coopération des parents. La durée varie de 10 à15 min, le rythme respiratoire est calme (en dehors d’une crise), spontané.

Les chambres d’inhalation (CI).Il s’agit de systèmes interposés entre la bouche du patient et l’AD. Les CI permettent unemeilleure déposition dans les petites voies aériennes et une diminution de leur dépôt oro-pharyngé, en ralentissant les particules et en favorisant l’évaporation du gaz vecteur.

Elle se compose :

— d’un tube de forme et de volume variables (cylindrique, 130 à 350 ml, ou conique, 750 ml)— un orifice sur lequel s’adapte l’embout de l’aérosol doseur— un embout buccal— un système de valve s’ouvrant à l’inspiration et se fermant à l’expiration

Les possibilités d’adaptation entre CI et AD sont liées au fabricant qui commercialise les 2.Les bêta 2-stimulants, les corticoïdes et les chromones peuvent être administrés avec ce procédé.Avantages : Elle permet de réduire le dépôt oropharyngé et les complications inhérentes (candi-doses et raucité de la voix) des corticoïdes inhalés. Elles réduiraient le risque de toux réflexe.


Annexe

Indications : en cas de mauvaise coordination « main-respiration », en particulier chez les jeunesenfants (< 8 ans) ; en cas d’effet indésirable (candidoses, raucité de la voix, toux réflexe) ; fortesdoses de corticoïdes inhalés.

Mode d’emploi d’un aérosol doseur

— expiration forcée aussi complète que possible - positionner l’embout du nébulisateurentre les dents

— débuter l’inspiration ; en même temps, actionner 2 fois le nébulisateur en fermant leslèvres autour de l’embout pour aspirer la/les bouffée(s) au maximum

— terminer l’inspiration forcée autant que possible pour pousser l’aérosol le plus loinpossible dans l’arbre trachéobronchique

Mode d’emploi d’un inhalateur de poudre

— préparer l’appareil (variable selon l’appareil choisi)— expirer lentement et profondément— mettre l’embout dans la bouche et serrer les lèvres— effectuer une inspiration rapide et profonde— maintenir une apnée de quelques secondes

Mode d’emploi d’une chambre d’inhalation

— dans l’orifice de la chambre— serrer l’embout buccal de la CI avec les lèvres (ou appliquer le masque sur le visage

de l’enfant)— pulvériser une bouffée— inspirer calmement et profondément par la bouche, maintenir une apnée de quelques

secondes si possible après chaque inspiration.

La chambre se vide en 3 à 5 cycles respiratoires. Attendre 1 à 2 min avant de délivrer une 2ème

bouffée. Nettoyer régulièrement.

Les débitmètres de pointe (peak-flow meter)mesurent le débit expiratoire de pointe maximum (DEP) en litres/min au décours d’une ins-piration maximum. Il dépend du volume inspiré et de l’effort expiratoire. Les normes sontfonction de la taille, sexe, âge. Il reflète le niveau de résistance à l’écoulement de l’air.maniables, peu encombrants (de 27 à 50 euros)utiles au diagnostic et au traitement :

— diagnostic : dépistage d’une obstruction des grosses voies aériennes— traitement : aide à l’adaptation du traitement d’un asthmatique/aide décision d’hospi-

talisation et contrôle de l’effet d’un traitement/autodiagnostic

Variabilité du DEP

— s’évalue sur une journée (matin, soir) ou une semaine, témoin de l’instabilité del’asthme

—DEP du soir DEP du matin–

12--- DEP du soir DEP du matin+( )------------------------------------------------------------------------------


Documents

Pharmacologie bronchopulmonaire Médicaments de l’asthme ... · rôle essentiel dans la physiopathologie de l’asthme puisqu’il est la cible de la réaction antigène- anticorps,