Annales de pathologie (2010) 30, 413—420

MISE AU POINT

Stéatopathie hépatique non alcoolique

Non-alcoholic fatty liver disease

Julien Calderaro, Elie Serge Zafrani ∗

Sevice d’anatomie et de cytologie pathologiques, groupe hospitalier Henri-Mondor, universitéParis Est Créteil Val-de-Marne, 94010 Créteil cedex, France

Accepté pour publication le 20 octobre 2010Disponible sur Internet le 26 novembre 2010

Introduction

L’obésité est un facteur de risque de nombreuses maladies, comme le diabète,l’hypertension, les dyslipidémies, les maladies coronariennes, et les thromboses veineuses.Un certain nombre d’entre elles, associées à une insulinorésistance et fréquemmentretrouvées chez un même patient, ont été regroupées sous le terme de syndrome méta-bolique [1]. L’existence d’un lien entre stéatose hépatique en l’absence de consommationalcoolique et syndrome métabolique est désormais clairement établie [2], et le termestéatopathie hépatique non alcoolique (SHNA) regroupe l’ensemble des lésions hépatiquespouvant être associées à une résistance à l’insuline [2]. Ces lésions réalisent un véritablespectre ressemblant à celui de la maladie alcoolique du foie, allant de la stéatose hépa-tocytaire à la stéatohépatite avec une fibrose pouvant progresser vers la cirrhose ; uncarcinome hépatocellulaire (CHC) peut compliquer la SHNA, en présence ou en l’absenced’une cirrhose [3].

Si la grande majorité des SHNA est observée dans ce contexte d’obésité etd’insulinorésistance, il existe de nombreuses autres conditions responsables du mêmespectre lésionnel, comme les troubles du métabolisme lipidique (abêtalipoprotéinémie,syndrome de Weber-Christian), les pertes de poids importantes, les nutritions parenté-rales exclusives, la prise de certains médicaments (notamment, amiodarone, tamoxifène,diltiazem, antirétroviraux) et l’exposition à certains solvants industriels [4—6].

La forte prévalence de l’obésité dans le monde, particulièrement dans les pays occiden-taux, fait que la SHNA est désormais considérée comme la maladie hépatique chroniquela plus fréquente, et son évolution possible vers la fibrose et la cirrhose explique qu’ellereprésente actuellement la troisième indication de transplantation hépatique [7].

Le but de cette revue est de rapporter brièvement les mécanismes physiopathologiquesimpliqués dans la SHNA, d’en décrire les principales manifestations cliniques, biologiqueset radiologiques, et de détailler les lésions histopathologiques.

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : elie-serge.zafrani@hmn.aphp.fr (E.S. Zafrani).

0242-6498/$ — see front matter © 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.doi:10.1016/j.annpat.2010.10.002

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hysiopathologie

l’état normal, le tissu adipeux est sensible à l’action de’insuline, qui se fixe à son récepteur localisé au niveau dea membrane adipocytaire et assure le stockage des acidesras et l’inhibition de la lipolyse [8]. Les lipides intracy-oplasmiques hépatocytaires, notamment les triglycéridesonstituant la stéatose, proviennent de trois sources : lespports nutritionnels, l’afflux d’acides gras à partir duissu adipeux viscéral et la lipogenèse hépatocytaire deovo [7]. Le tissu adipeux est également un tissu ayantn rôle endocrine majeur via la sécrétion de nombreusesdipokines, dont l’adiponectine, la leptine et la visfatine8,9]. L’adiponectine, principale cytokine produite par lesdipocytes, a un effet anti-inflammatoire en inhibant laroduction de tumor necrosis factor ˛ (TNF�) [9]. Il a étéontré que le taux sanguin d’adiponectine était diminué

hez les patients présentant une simple stéatose hépatocy-aire ou une authentique stéatohépatite, ce qui suggère quea diminution de l’adiponectine sanguine pourrait jouer un

ôle pro-inflammatoire [9].

Pour expliquer l’évolution de la stéatose vers la stéato-épatite et la fibrose, l’hypothèse de la survenue successivee deux évènements est actuellement admise [10].

En cas d’obésité viscérale, l’insulinorésistance conduitla libération sanguine d’acides gras libres (AGL) par le

issu adipeux. Ceux-ci affluent vers le foie par le systèmeorte et sont alors stockés par les hépatocytes sous formee triglycérides. Des anomalies de la régulation des adipo-ines pourraient également participer à la constitution de latéatose hépatocytaire [8]. Récemment, il a été montré quees facteurs génétiques pouvaient également être impliqués11]. La formation de la stéatose hépatocytaire constitue leremier événement (Fig. 1).

Le second évènement (Fig. 2) met en jeu les méta-olites réactifs de l’oxygène (MRO). Dans les conditionshysiologiques normales, les mitochondries hépatocytaireséalisent la �-oxydation des AGL [7], et l’énergie produitear cette réaction est utilisée pour la néoglucogénèse. Enas d’insulinorésistance, la quantité d’AGL excède les capa-ités mitochondriales et la �-oxydation est alors saturée7]. L’augmentation du processus oxydatif entraîne la for-ation de nombreux MRO, composés hautement toxiquesui, en raison de leur production excessive, ne peuvent êtreliminés par les systèmes cellulaires normaux de détoxifica-

igure 1. Physiopathologie de la stéatopathie hépatique nonlcoolique. Premier évènement : formation de la stéatose hépato-ytaire. AGL : acides gras libres.hysiopathology of non-alcoholic fatty liver disease. First step:ormation of hepatocellular steatosis.

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J. Calderaro, E.S. Zafrani

igure 2. Physiopathologie de la stéatopathie hépatique nonlcoolique. Second évènement : constitution de la stéatohépatite.GL : acides gras libres. MRO : métabolites réactifs de l’oxygène.hysiopathology of non-alcoholic fatty liver disease. Second step:teatohepatitis.

ion [7]. Ces MRO sont responsables d’une peroxydation desipides insaturés contenus dans les vacuoles stéatosiques,’une production de TNF�, et de l’expression de Fas Ligandla surface des hépatocytes [4,7,12,13]. Les produits de laeroxydation lipidique et la production de TNF� entraînentes altérations cellulaires, et notamment de l’ADN mito-hondrial, qui sont responsables d’un dysfonctionnement dea chaîne respiratoire, ce qui aggrave le cercle vicieux desésions ; Fas Ligand, exprimé au niveau membranaire, pourranteragir avec Fas et ainsi induire l’apoptose des hépato-ytes. La production de MRO serait également responsable’une augmentation de la production de nombreuses cyto-ines, dont l’interleukine-8, jouant un rôle chémoattracteuris-à-vis des polynucléaires neutrophiles [4].

Le développement de la fibrose au cours de la SHNA seraitié d’une part aux lésions nécro-inflammatoires, d’autreart à l’insulinorésistance. Parmi les mécanismes potentielses lésions nécro-inflammatoires, il a été montré que lahagocytose de corps apoptotiques par des macrophagesu des cellules étoilées du foie était responsable de la

roduction de transforming growth factor-beta (TGF-�),ytokine connue pour ses propriétés fibrogéniques [8,14,15].a production de TGF-� peut également être directementtimulée par les produits de la peroxydation lipidique etar l’hyperleptinémie [13]. La réaction ductulaire induitear la nécrose hépatocytaire, puis par les mécanismes deéparation tissulaire en résultant, participerait égalementu développement de la fibrose [16].

Le rôle de l’insulinorésistance reste à l’heure actuellencore incertain, et diverses hypothèses doivent encoretre confirmées. Il a notamment été démontré que’hyperinsulinisme pouvait entraîner la production d’uneytokine fibrogénique, le connective tissue growth factor,ar les cellules étoilées du foie [17].

ymptomatologie clinique. Évolution

a plupart des patients atteints de SHNA sont asymptoma-iques. Lorsqu’ils sont présents, les symptômes sont le plusouvent non spécifiques, par exemple une hépatomégalie7]. Des signes d’hépatopathie chronique peuvent être notést il convient de souligner que la maladie peut être révéléeu stade de cirrhose chez plus de 10 % des patients [18].

L’évolution de la SHNA dépend probablement du typees lésions histologiques présentes sur la ponction-biopsie

Stéatopathie hépatique non alcoolique

hépatique. Il est globalement admis que la simple stéatoseest le plus souvent d’évolution bénigne [18]. En regroupantles données de différentes études évaluant la progressionde la fibrose à partir d’examens histologiques répétés chezdes patients atteints de SHNA, il est estimé qu’une fibroseapparaît et s’aggrave dans un peu plus d’un tiers des cas[18]. Une méta-analyse récemment publiée a mis en évi-dence que les deux facteurs indépendants prédictifs del’évolution vers la fibrose étaient l’âge et l’existence d’uneinfiltration inflammatoire sur la biopsie [19]. Dans les prin-cipales séries publiées de stéatohépatite, environ 10 à 15 %des patients avaient une cirrhose [18], et sur une période dedix ans, l’incidence de la cirrhose serait comprise entre 5 et20 % [18]. Il faut également noter que cette incidence estprobablement sous-estimée car, au stade de cirrhose, lesprincipaux signes histologiques de la SHNA, notamment lastéatose, ont souvent disparu, ce qui explique que la SHNAest probablement une cause majeure des cirrhoses ditescryptogénétiques [18].

Alors qu’il est admis que la cirrhose constitue une étapeclé du développement du CHC au cours de diverses maladieschroniques du foie, notamment secondaires à des infectionsvirales, il a récemment été mis en évidence, dans une sériede 31 patients atteints de syndrome métabolique, que cettetumeur maligne se développait fréquemment dans un foienon cirrhotique [3]. Cela suggère l’existence de voies onco-géniques particulières et propres à ce type d’hépatopathiechronique [3]. En effet, indépendamment de la cirrhose, lastéatose, l’insulinorésistance et le stress oxydatif semblentjouer un rôle dans la carcinogenèse hépatique [18]. Il estégalement établi, aussi bien au cours de la stéatohépatitequ’au cours de l’hépatite C, que l’indice de masse corpo-relle et le diabète sont des facteurs de risque indépendantsde CHC [18].

Selon certains auteurs, les patients atteints de SHNAdécèdent plus souvent de complications cardiovasculairesque de complications liées à leur maladie hépatique[20—22], et l’existence d’une SHNA pourrait être reconnuecomme un facteur de risque cardiovasculaire [23,24].

Examens biologiques et radiologiques.Marqueurs non invasifs. Place de laponction-biopsie hépatique dans lediagnostic

La prévalence de l’obésité est actuellement très élevéedans les pays occidentaux : le nombre de personnes en sur-poids est estimé à environ un milliard, et le nombre depersonnes souffrant d’obésité à environ 300 millions [7]. LaSHNA représente donc un enjeu majeur des politiques desanté publique. L’émergence de thérapies pouvant freinerl’évolution de la SHNA rendra indispensable l’évaluation etla validation de méthodes de dépistage chez les sujets àrisques, et un geste aussi invasif que la ponction-biopsiehépatique ne peut être envisagé dans tous les cas.

Examens biologiques usuels

Les activités sériques de l’alanine aminotransférase (ALAT)et de l’aspartate aminotransférase (ASAT) sont habi-tuellement discrètement élevées, avec des fluctuationsimportantes chez un même patient [7,25]. Il n’y a pas derelation avec la gravité des lésions histologiques. Une hypo-albuminémie, un allongement du temps de prothrombine

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et une hyperbilirubinémie peuvent être notées en cas deSHNA évoluée [25]. La présence d’anticorps antinucléairessériques, dont la signification n’est pas connue, a été rap-portée chez 10 % à 25 % des patients atteints de SHNA [26].

Imagerie

À l’échographie, la stéatose se traduit par une augmenta-tion diffuse de l’échogénicité du foie [25]. La sensibilité del’échographie pour la détection de la stéatose est compriseentre 80 et 100 % [25]. Cependant, la quantification de lastéatose est impossible et, en cas de stéatose inférieure à30 %, la sensibilité diminue aux alentours de 20 % [27,25,26].De plus, cet examen peut poser des problèmes techniqueschez les patients obèses.

Les examens tomodensitométrique et par résonancemagnétique nucléaire paraissent plus sensibles pour laquantification de la stéatose, mais ils ne permettent pasde distinguer la stéatose simple de la stéatohépatite[25].

Biomarqueurs dans la stéatopathie hépatiquenon alcoolique

Un biomarqueur idéal doit être simple à rechercher, repro-ductible et peu coûteux. En cas de SHNA, son principalintérêt serait de pouvoir distinguer la stéatose simple dela stéatohépatite [28]. Pour cela, de nombreux marqueursreflétant les mécanismes physiopathologiques impliquésdans le développement de la maladie ont été étudiés[29,28]. Les fragments de cytokératine 18 et la déhydroé-piandrostérone sérique sont, à l’heure actuelle, parmi lesplus prometteurs. La cytokératine 18 est clivée par la cas-pase 3 après activation par des signaux proapoptotiques[30,31]. Feldstein et al. ont montré que les taux circulantsde fragments de cytokératine 18 étaient significativementplus élevés chez les patients atteints de stéatohépatiteque chez ceux ayant une stéatose simple [32]. Charltonet al. ont, quant à eux, mis en évidence une relationinverse entre les taux de déhydroépiandrostérone sérique

et le degré de fibrose hépatique [33]. Ces données néces-sitent d’être confirmées sur de plus larges séries, et ilest probable que la prédiction des lésions histologiquesreposera sur le dosage simultané de plusieurs biomar-queurs.

Élastométrie et stéatopathie hépatique nonalcoolique

L’élastométrie, qui évalue la dureté du foie, peut êtreréalisée par échographie ou par imagerie par résonancemagnétique [34,35]. L’élastométrie impulsionnelle paréchographie est une technique efficace et reproductiblepour prédire le degré de fibrose au cours des hépatites chro-niques virales, notamment dues au virus de l’hépatite C [36].Elle a récemment été évaluée sur une série de 246 patientsprovenant de deux groupes ethniques différents, francais etchinois [36]. Dans cette étude, avec un seuil de 7,9 kPa, lasensibilité et la spécificité pour les fibroses avancées (stadesMétavir F3 ou F4) était de 91 et 75 %, respectivement. Unediscordance avec le stade histologique était observée dans13,4 % des cas, surtout lorsque les biopsies étaient d’unepetite taille, inférieure à 20 mm de longueur. Par ailleurs,cette technique peut être difficile à réaliser en cas de sur-poids majeur [34].

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onction-biopsie hépatique

’ensemble de ces données explique que la biopsie hépa-ique reste actuellement l’examen de référence pour’évaluation diagnostique et pronostique de la SHNA, malgrées limites dues aux variabilités interobservateurs et intraob-ervateurs d’interprétation des lésions histologiques, ainsiu’à l’hétérogénéité des anomalies morphologiques dans leoie [37,38].

ésions histopathologiques de latéatopathie hépatique non alcoolique

e spectre des lésions histologiques de la SHNA ressembletroitement à celui de la maladie alcoolique du foie, mais,ans la SHNA, l’activité nécro-inflammatoire et la fibroseont plus discrètes et les corps de Mallory plus rares, tandisue les noyaux hépatocytaires vacuolaires (noyaux glycogé-iques) sont plus nombreux [4,39].

téatose

a stéatose est habituellement macrovacuolaire (Fig. 3A,et C), faite de grandes vacuoles intracytoplasmiques

ptiquement vides refoulant le noyau en périphérie desépatocytes [4]. Cette stéatose macrovacuolaire est parfois

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igure 3. Lésions histologiques de la stéatopathie hépatique non alcoopicrosirius hémalun). B. La stéatose hépatocytaire centrolobulaire est pentrolobulaire mixte, macrovacuolaire et microvacuolaire (hématoxyllycogéniques) sont nombreux (hématoxyline-éosine-safran). E. Inflammhiles. Quelques hépatocytes ballonisés contiennent des corps de Malloytoplasmiques hépatocytaires éosinophiles correspondant à des mitochérisinusoïdale prédominant dans la zone 3 centrolobulaire, autour d’unonctions fibreuses entre espaces portes et veines hépatiques terminalesistopathology of non-alcoholic fatty liver disease. A. Steatosis predomteatosis is mostly macrovacuolar (picrosirius red and hemalun). C. Miumerous glycogen nuclei. (hematoxylin-eosin-saffron). E. Mild polymoew ballooned hepatocytes (hematoxylin-eosin-saffron). F. Round intracyarrows) (hematoxylin-eosin-saffron). G. Perisinusoidal fibrosis predomiemalun). H. Fibrous bridges between terminal hepatic veins and porta

J. Calderaro, E.S. Zafrani

ssociée à une stéatose microvacuolaire (Fig. 3C) consis-ant en la présence de multiples petites vacuoles lipidiques

ntracytoplasmiques laissant le noyau des hépatocytes enosition centrale [4]. La stéatose prédomine souvent dans laone 3 de l’acinus hépatique, autour des veines hépatiqueserminales (Fig. 3A, B et C). Il convient de souligner quea reproductibilité interobservateurs de l’évaluation semi-uantitative de la stéatose hépatocytaire est très mauvaise,ême entre experts [40]. Des noyaux glycogéniques vacuo-

aires sont observés chez plus d’un tiers des patients atteintse SHNA (Fig. 3D).

allonisation hépatocytaire

a ballonisation est un critère indispensable au diagnos-ic de stéatohépatite (Fig. 3E). Elle traduit des altérationses microtubules, et pourrait correspondre à une phaserès précoce d’engament de l’hépatocyte dans un processuse nécrose cellulaire [41]. Morphologiquement, les hépa-ocytes sont augmentés de taille et leur cytoplasme estlarifié, et, comme dans les stéatohépatites alcooliques,’expression immunohistochimique des cytokératines 8 et8 est diminuée [42].

téatohépatite

lle est définie par l’association d’une stéatose à’autres lésions hépatocytaires, essentiellement nécro-

lique. A. La stéatose prédomine dans les zones 3, centrolobulairesrincipalement macrovacuolaire (picrosirius hémalun). C. Stéatoseine-éosine-safran). D. Les noyaux hépatocytaires vacuolaires (ouation lobulaire discrète, lymphocytaire et à polynucléaires neutro-ry intracytoplasmiques (hématoxyline-éosine-safran). F. Inclusionsondries géantes (flèches) (hématoxyline-éosine-safran). G. Fibrosee veine hépatique terminale (picrosirius hémalun). H. Présence de(picrosirius hémalun).

inates in zones 3 (picrosirius red and hemalun). B. Hepatocellularxed centrilobular steatosis, macrovacuolar and microvacuolar. C.rphous lobular inflammation; Mallory bodies can be observed in atoplasmic eosinophilic inclusions correspond to giant mitochondrianates in zone 3 around a terminal hepatic vein (picrosirius red andl areas (picrosirius red and hemalun).

Stéatopathie hépatique non alcoolique

inflammatoires. L’infiltrat inflammatoire est mixte, conte-nant des polynucléaires neutrophiles (Fig. 3E), et sonintensité est habituellement modérée. L’existence d’uninfiltrat inflammatoire portal prédominant doit faire recher-cher une maladie associée. Les corps de Mallory (Fig. 3E),faits d’agrégats intracytoplasmiques de filaments intermé-diaires de cytokératine mêlés à d’autres protéines commeles heat shock proteins, sont habituellement plus petits queceux observés dans la maladie alcoolique du foie [4]. Desinclusions éosinophiles rondes intracytoplasmiques (Fig. 3F)correspondant à des mitochondries géantes sont parfoisnotées [4].

Fibrose et cirrhose

Comme toutes les hépatopathies chroniques, l’évolution dela SHNA peut être marquée par l’apparition d’une fibrose.Celle-ci est initialement périsinusoïdale et prédomine dansla zone 3 (Fig. 3G), autour des veines hépatiques terminales[41].

Une fibrose portale et périportale apparaît ensuite, puisdes ponts fibreux entre les veines hépatiques terminales etles espaces portes sont progressivement réalisés (Fig. 3H),pouvant aboutir à une cirrhose. Au stade de cirrhose, ilest fréquent que les autres signes histologiques de SHNA,comme la stéatose, les corps de Mallory et la prédominancedes polynucléaires neutrophiles dans l’infiltration inflamma-toire, ne soient plus observés.

La présence d’une fibrose portale sans fibrose périsinu-soïdale centrolobulaire, rapportée par quelques auteurs,notamment chez l’enfant, ne doit pas être considéréecomme habituelle chez l’adulte [41].

Stéatopathie hépatique non alcoolique etsurcharge en fer

Il a été rapporté que la SHNA prédisposait à une sur-charge hépatique en fer, le plus souvent macrophagiqueou mixte, macrophagique et hépatocytaire [43]. Les diffé-rents mécanismes pouvant expliquer cette surcharge sont la

nécrose hépatocytaire, l’inflammation et la diminution del’expression de certaines protéines impliquées dans l’exportextracellulaire du fer [44].

Valenti et al. ont récemment mis en évidence quel’existence d’une surcharge hépatocytaire en fer était unfacteur de risque de fibrose avancée chez les patientsatteints de SHNA [45]. La mention de l’existence d’une sur-charge en fer et sa localisation doivent donc figurer sur lescomptes rendus de biopsies chez tous les patients atteintsde SHNA.

Scores d’évaluation histopathologique : gradeset stades

En 1999, un système permettant d’évaluer les lésions his-tologiques de la SHNA a été proposé par Brunt et al.[46]. L’évaluation portait à la fois sur les lésions nécro-inflammatoires et sur la fibrose. Ce système comportaittrois grades d’activité (discret, modéré et sévère), éva-luant semi-quantitativement l’intensité de la ballonisation,de la nécrose hépatocytaire et de l’infiltrat inflammatoire.La fibrose était évaluée en fonction de son extension etde sa localisation centrolobulaire et/ou portale et péripor-tale : une fibrose périsinusoïdale centrolobulaire focale ouextensive correspondait au stade 1 ; au stade 2, il existait

417

également une fibrose périportale focale ou extensive ; lestade 3 requérait la présence de jonctions fibreuses entreespaces portes et veines hépatiques terminales ; le stade4 correspondait à une cirrhose constituée. Ce système pré-sente les deux limites suivantes : il est peu adapté aux SHNApédiatriques qui ont des caractéristiques histologiques par-ticulières, et il ne rend pas compte du plus large spectrehistologique des SHNA, notamment du degré de stéatose[47].

Plus récemment, un autre score a été proposé par Kleineret al. [47]. Les principaux objectifs de ce nouveau sys-tème étaient de pouvoir être utilisé dans les essais cliniqueschez les adultes et les enfants, et de rendre compte del’ensemble du spectre histologique des SHNA. Il étudie les14 lésions histologiques suivantes : stéatose, localisation dela stéatose, stéatose microvacuolaire, fibrose, inflammationlobulaire, inflammation portale, microgranulomes, lipogra-nulomes, ballonisation hépatocytaire, corps apoptotiqueshépatocytaires, macrophages pigmentés, mitochondriesgéantes, corps de Mallory et noyaux glycogéniques. Les élé-ments évalués de facon semi-quantititative sont la stéatose(0 à 3), l’inflammation lobulaire (0 à 3), la ballonisationhépatocytaire (0 à 2) et la fibrose (0 à 4). Les autres élémentssont indiqués comme présents ou absents. En complémentde ce score exhaustif, les auteurs proposent un scored’activité de la SHNA. Ce score est obtenu en additionnantles valeurs correspondant aux évaluations de la stéatose,de la ballonisation hépatocytaire et de l’inflammation lobu-laire : une somme supérieure ou égale à cinq est en faveur dudiagnostic de stéatohépatite (Tableau 1). Certaines étudesont cependant rapporté une grande variabilité intraobserva-teur et interobservateurs de ce score [48]. En outre, ce scorene tient pas compte de la fibrose, ce qui peut être une sourcede biais [48]. Ainsi, ces différents systèmes d’évaluationsont principalement utilisés pour des essais cliniques avecrelecture histologique centralisée. Il sont peu utilisés par lespathologistes en routine, dans la prise en charge clinique etthérapeutique des patients.

Stéatopathies hépatiques non alcooliquesde l’enfant

L’augmentation de l’incidence de la SHNA chez l’enfant etl’adolescent est parallèle à celle de l’obésité et du diabètede type 2 dans cette tranche d’âge [49—51]. Aux États-Unis,environ 17 % des enfants et adolescents sont obèses, et 3 %des adolescents seraient atteints de SHNA [52]. Ce chiffreest probablement sous-estimé, la biopsie étant peu souventréalisée dans cette tranche d’âge et les moyens de dépistageayant une sensibilité limitée [7].

Il s’agit désormais, dans les pays occidentaux, del’hépatopathie chronique pédiatrique la plus fréquente[49,50]. Les principaux facteurs impliqués sont les modi-fications du régime alimentaire et le mode de vie plussédentaire, et il existe, dans les nombreuses séries rap-portées, une prédominance masculine et une plus forteprévalence chez les patients d’origine hispanique [41].Certaines maladies héréditaires responsables d’une insuli-norésistance, comme les syndromes d’Alstrom [53,51] oude Prader-Willi [54], constituent également des facteurs derisque de SHNA.

Deux types de SHNA pédiatrique peuvent être distin-gués histologiquement [52]. Dans le premier, les lésionsressemblent à celles de l’adulte, et sont observées dans

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Tableau 1 Score de Kleiner et al. [36].Kleiner’s grading system [36].

Stéatose Inflammation lobulaire[évaluée sur un champ àl’objectif × 20]

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0 : < 5 % 0 : aucune 0

1 : 5 à 33 % 1 : > 2 foyers 1

2 : 34 à 66 % 2 : 2 à 4 foyers 2

3 : > 66 % 3 : > 4 foyers

7 % des cas. Le second type, noté chez 51 % des enfants,st défini par l’association d’une stéatose macrovacuolaireune inflammation portale et par l’absence de ballonisationépatocytaire. Les deux types histologiques sont associésans les cas restants (32 %). Il existe des différences épidé-iologiques entre les deux types de SHNA pédiatrique : les

nfants atteints de SHNA du second type sont plus jeunes,lus souvent des garcons et ils ont une surcharge pondéralelus importante que les enfants atteints de SHNA du premierype [52].

téatopathies hépatiques non alcooliquest greffe de foie

a transplantation hépatique est le traitement de réfé-ence des hépatopathies chroniques avancées. Il a étéécemment démontré que les patients greffés présententgalement un risque élevé de SHNA, en raison de’accumulation de facteurs de risque souvent liés à larise d’immunosuppresseurs, comme l’obésité, le diabète et

’hypertension artérielle [55]. Dumortier et al. ont observé,ans une série de 421 patients transplantés, une préva-ence de SHNA supérieure à 30 % [55]. Ils ont noté que,’une part, des facteurs liés au receveur (obésité, hyperli-idémie, diabète, hypertension artérielle), et d’autre part,’existence d’une stéatose sur le greffon, étaient des fac-eurs de risque de développement de SHNA chez le greffé55]. Ils rapportent également que les patients transplantésour cirrhose alcoolique sont plus à risque, quant au déve-oppement d’une SHNA, que les patients transplantés pour’autres indications [55].

téatopathies hépatiques non alcooliquest infection par le virus de l’hépatite C

ne stéatose hépatocytaire est fréquemment notée au courses infections par le virus de l’hépatite C [4]. Elle seraitue, soit à un effet cytopathogène direct en cas d’infectionar un virus de génotype 3a, soit à une SHNA associée, parxemple due à une surcharge pondérale [4]. Il a été mon-ré, sur cultures cellulaires et modèles murins, que certainesrotéines virales pouvaient modifier le métabolisme des tri-lycérides, induire des altérations mitochondriales et êtreesponsables de stress oxydatif intracellulaire [56,57]. Cela

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J. Calderaro, E.S. Zafrani

isationcytaire

Fibrose

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rète 1a : périsinusoïdale discrète,localisée en zone 31b : périsinusoïdale modére,localisée en zone 31c : portale uniquement

dérée à marquée 2 : périsinusoïdale en zone3 et portale3 : présence de septa4 : cirrhose

ourrait notamment expliquer les aspects histologiques res-emblant à ceux d’une stéatohépatite, notés dans 5,5 % desas d’hépatite C chronique [4].

rincipes de la prise en chargehérapeutique

l n’y a pas, à l’heure actuelle, de thérapie validée pour lesHNA [58]. Les stratégies thérapeutiques reposent actuelle-ent sur la prise en charge des différentes composantes du

yndrome métabolique.Des mesures hygiénodiététiques comme la perte de poids

ont recommandées, mais leur efficacité a été débattue59,58]. Une étude récente a mis en évidence qu’une amé-ioration des critères histologiques d’activité (ballonisation,nflammation et stéatose) chez des patients atteints de stéa-ohépatite pouvait être obtenue par une perte de poids d’auoins 7 %. En revanche, aucun effet significatif sur le degrée fibrose n’a été observé [58].

L’amélioration de la compréhension de la biologie des

HNA a permis d’envisager des thérapies ciblées, comme’administration d’agents anti-oxydants [7].

Ces dernières années, les agents sensibilisants à’insuline, de la classe des thiazolidinediones, ont été propo-és [60]. Certains de ces agents (rosiglitazone, pioglitazone)ont déjà utilisés pour le traitement du diabète de type

[61]. Ces molécules sont des agonistes du peroxysomeroliferator-activated receptor �, trouvé de manière pré-ominante au niveau du tissu adipeux [61]. Leur mécanisme’action n’est pas complètement élucidé. Ces moléculesiminueraient le flux d’AGL vers le foie, diminueraiente tissu adipeux viscéral aux dépens du tissu adipeuxous-cutané et augmenteraient la sécrétion de différentesdipokines, dont l’adiponectine [61]. Différentes étudesistopathologiques ont montré que ces médicaments pou-aient entraîner une amélioration de la stéatose [61]. Ils ontéanmoins des effets secondaires : fractures, insuffisanceardiaque, prise de poids. D’autres études devront être réa-isées pour évaluer le rapport bénéfice/risque de ce type deolécules [60].

onclusion

egroupant l’ensemble des manifestations hépatiques liéesla résistance à l’insuline, la SHNA est, dans les pays occi-

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Stéatopathie hépatique non alcoolique

dentaux, la première cause d’hépatopathie chronique. Si denouveaux examens non invasifs sont en cours de développe-ment, la biopsie hépatique reste à l’heure actuelle l’examende référence pour le diagnostic et l’évaluation du pronos-tic. Le traitement est centré sur la perte de poids et surla prise en charge des diverses maladies associées, commel’hypertension, le diabète ou les dysplipidémies.

Conflit d’intérêt

Pas de conflits d’intérêts.

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