Traitement de l’enfant infecté par le VIH-1

Dr Albert Faye

Hôpital Robert Debré, Paris

Introduction (1)

• Impact majeur des multithérapies antirétrovirales chez l’enfant

• => Défi majeur : accès aux ARV des > 2 millions d’enfants infectés

• Difficultés des traitements => importance du renforcement de la collaboration Nord-Sud

Introduction (2)

• Indications thérapeutiques chez l’enfant

• Prise en charge du nourrisson infecté ?

• Quels sont les difficultés des traitements antirétroviraux ? – L’échec thérapeutique et la résistance– La toxicité

• Quel est le devenir long terme des enfants infectés par le VIH-1 ?

Evolution des recommandations OMS actuelles du traitement de l’enfant

Quels sont les indications de traitement antirétroviral

Chez l’enfant infecté par le VIH ?

Pourquoi de nouvelles recommandations OMS ?

• Dernières recommandations 2003• Tenir compte de l’objectif 2010 de l’OMS d’accès

aux ARV pour tous• Proposer un suivi standardisé adapté à la situation

de chaque pays • Insister sur l’importance du diagnostic précoce =>

accès aux traitements « à temps »

Une classification pédiatrique OMS révisée en 2005 (1)

4 Stades cliniques

I = ASYMPTOMATIQUE

II = MODEREMENTSYMPTOMATIQUE

III = AVANCE

IV = SEVERE

Pas de SptPoly-adnp

HSMGPrurigoChéiliteParotiditeInf ORL rep.Zona….

Malnutrition < -2DSDiarrhée, fièvre prol.Candidose oraleTB, inf. sévère, LIP…

Malnutrition > -2DSInf. sévères répétéesEncéphalopathieInfections opportunistes…

Une classification pédiatrique OMS révisée en 2005 (2)

> 35

30 - 35

INDICATIONS THERAPEUTIQUES

CLINIQUE

IMMUNOLOGIE

Indications de traitement (1)

• Stade IV quelque soit les CD4• Stade III quelque soit les CD4 sauf pour TB, LIP, OHL,

thrombopénie (pour les >1 an) => voir CD4• Stade II et nbre de CD4 ou % de CD4 ou lymphocytes

totaux seuil « sévère »• Stade I et nbre de CD4 ou % de CD4 seuil « sévère

»• En l’absence de diagnostic précoce par PCR traitement

des nourrissons < 18 mois si signes présumés d’infection à VIH chez un NRS séro+

OMS, 2006

Indications de traitement (2)

OMS, 2006

Traitements disponibles en Pédiatrie : 11/20 !

• Inhibiteurs de la transcriptase inverse– Les « NUC »

• AZT, D4T, DDI, 3TC, Abacavir, (DDC), FTC

– Les « non NUC »• névirapine, efavirenz, delarvidine

– Les nucléotidiques : ténofovir

• Inhibiteur de la protéase (IP)• ritonavir, nelfinavir, lopinavir/ritonavir, amprénavir,

indinavir, saquinavir, fosamprénavir, tipranavir, atazanavir

Quel traitement ? (1)

Quel traitement ? (2)

• 1ere ligne = 2 INRT «nuc» + 1 INNRT «non nuc»– AZT ou D4T ou ABC +3TC+ NVP ou EFV– Choix alternatif = AZT ou D4T +3TC+ABC

(Tuberculose)

• 2e ligne = échec clinique, immunologique après vérification de l’observance – => 2 nouveaux nuc dont ddI + IP (LPV/rtv, SQV/rtv,

NFV)

Prise en charge du nourrisson infecté : Il y a-t-il un bénéfice au traitement

précoce ?

Un risque : la survenue d’une forme sévère

• Avant l’ère des multithérapies : 15-20% des nourrissons– mortalité = 20% dans la première année Blanche et al , J

AIDS, 97

– constitution rapide d’un déficit immunitaire avec risque I.O et/ou encéphalopathie = 20%

• Diminution considérable de l’incidence à l’ère des multithérapies

Evolution des nourrissons infectés en Afrique

D’après Newell et al, Lancet 2004

Pro

bab

ilit

é cu

mu

lati

ve

de

déc

ès

Age à la dernière visite ou au décès (j)

Infectés

Global

Statut inconnu

Non infectés

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0

100 200 300 4000 500 600 700 800 900

ESTIMATION GLOBALE DE LA MORTALITE

Facteurs prédictifs « classiques »

• SIDA, déficit immunitaire de la mère

• Transmission in utero : • Isolement viral + la première semaine RR=2,8

• CD4<30% à la naissance RR=3

• HMG et/ou SMG et/ou adénopathies à la naissance RR= 2,5 Mayaux et al, JAMA, 1997

• Co-infection CMV • RR 2,6, mauvaise croissance PC 36% vs 10%

Kovacs et al, N Engl J Med, 99

Difficultés d’interprétation de la charge virale chez le nourrisson

Shaerer et al, NEJM, 1996

Difficultés d’interprétation des CD4 chez le nourrisson

Dunn. Lancet 2003

Les nourrissons infectés : une situation de primo-infection

• Diagnostic proche du moment de la contamination

• Pic de charge virale dans les premiers mois• Particularité du nourrisson : difficulté de

«clairance» du virus (âge < 3 mois) Luzuriaga, J Virol 1999

Survie sans SIDA : traitement précoce vs traitement différé

Traitement précoce (N=40) ………Traitement différé (N=43) ______ Log-rank =0,01

Faye et al, CID 2004

Bénéfice du traitement précoce ? (1)

Survie sans encéphalopathie : traitement précoce vs traitement différé

Traitement précoce (N=40) ………Traitement différé (N=43) ______ Log-rank =0,08

Ciappini et al, AIDS 2006

Bénéfice du traitement précoce ? (2)

SURVIE SANS EVENEMENT A, B ou C

Traitement précoce ………Traitement différé _____

Bénéfice du traitement précoce ? (3)

Luzuriaga, NEJM, 2004

Les bases du traitement

Les mesures associées

Mesures préventives

• Dans tous les cas prévention de la pneumocystose par Bactrim® jusqu ’à l’âge de 1 an puis après en fonction des CD4 ou stade clinique

• Vaccinations: toutes, avec HiB+++, BCG (contre indication dans P.I)

• Vaccins anti-pneumococcique conjugué+++ associé au vaccin polysacharidique (rappels)

OMS, 2006

OMS, 2006

Traitement du nourrisson et de l’enfant : les difficultés

EPF : Multithérapie avec RTV et NFV, Faye et al, J Pediatr Inf Dis 2002PENTA 7 : D4T+DDI+NFV, Aboulker et al, AIDS 2003Pactg 356 : tri ou quadrithérapie avec NFV, NVP, ABC, Luzuriaga et al, J Virol 2000Borkowsky : traitement non précisé, Nikoloic-Djokic et al, JID 2002Saez-Llorens : Lopinavir/rtv +( DT4+3TC naif) ou (NVP+ 1 ou 2 INRT),Saez-Llorens et al Pediatr Inf Dis, 2003

Résultats globaux des traitements

Déterminants de l’échec en pédiatrie

– Particularités pédiatriques de la pharmacocinétique des antirétroviraux

– Puissance du traitement insuffisante– Difficultés accrues d’observance et

d’accession à des formulations réellement pédiatriques

Le risque : induction de mutations de résistance

Prévalence de la résistance chez les enfants/adultes avec CV>500 copies/ml

0

20

40

60

80

100

Any drug NRTI NNRTI PI 2 classes 3 classes

Drug resistance detected

Dru

g r

esi

sta

nce

Children

Adults

2001 -2003, Hôpital Necker, Paris

Cas clinique

– Emmanuel, 7 ans, 17 kg, TME VIH-1– ATCD : infections broncho-pulmonaires et

gastro-intestinales depuis l’âge de 2 ans – Prise en charge 2002, CD4 17% => pas de tt– 2004 : méningite à cryptoccoque => mise sous

D4T+3TC+EFV– Remontée des CD4 à 22%, amélioration

clinique

Cas clinique (suite et fin)

– Après 1 an de traitement ARV récidive des infections BP, AEG => CD4 ↓ 7% et CV >100.000 copies, observance OK

– Poursuite du tt : 6 mois → génotype– Résistance à tous les INTI (sauf TFV),

résistance aux INNTI, sensibilité aux IP– Aggravation clinique avec suspicion de

tuberculose => tt anti-BK

Critères d’échec thérapeutiqueAPRES 6 MOIS DE TRAITEMENT

Pas d’amélioration des CD4Retour des CD4 à la baseline

en l’absence d’infection intercurrenteDiminution des CD4 > 50% / pic de CD4

Progression

clinique

Charge virale

détectable

RISQUE : ACCUMULATION DE MUTATIONS DE RESISTANCE

Prise en charge de l’échec thérapeutique : les questions

DoseEffets II ndmineursOBSERVANCE Dosage

Nutrition Infection intercurrente

Génotype

SWITCH

Par quelles molécules switcher ? (1)

• Difficultés dans les pays à ressources limitées : limitation même du choix de 1ere ligne

• Difficultés logistiques / réfrigération pour les IP boosté par le ritonavir

• Si possible 3 nouvelles molécules (pas moins de 2) si possible une molécule ou plus d’une nouvelle classe

Par quelles molécules switcher ? (2)

OMS 2005

Dans notre observation

–Résistance à tous les INTI (sauf TFV), résistance aux INNTI, sensibilité aux IP

-Introduction de TFV → difficile

-Multi avec INTI et LPV/rtv ou NFV ou SQV/rtv seul = monothérapie -SQV + NFV et maintien du 3TC (Grub et al, 2002)

-NFV + RTV et maintien du 3TC (PACTG 406)

LPV/rtv+SQV « double IP boostée » une alternative ?

• 20 enfants : 5 à 10 ans

• 63% > 4 mutations aux INTI (dont TAM)

• LPV/rtv 230/57.5 mg/m2 + SQV 50 mg/kg x 2 + 3TC

• Tolérance : 1 arrêt/20

• PK (limite supérieure)

Ananworanich et al, 2005

LPV/rtv+SQV « double IP boostée » une alternative ?

Caractéristiques baseline S24 p

Stade A/B/C % 5/85/10 -

CV médiane 4.9 2.6 (80%<400)

<0.001

CD4 médian % 6.5 11.5 <0.001

TG mg/dL 111 161 <0.001

CT mg/dL 150 188 <0.001

Résistance quelques questions…

• NNRTI en première ligne ?• Quand switcher ?

– Attendre l’échec clinique ou immunologique ? – Obtenir une mesure de charge virale

systématique à M6 ?

• Place de – double IP boosté ?– la nouvelle formulation de lopinavir/rtv ?

Toxicité des ARV (1)

• Toxicité → complexité d’utilisation des multithérapies en pédiatrie

• Gravité dans les pays à ressources limitées– Difficultés d’accès aux soins de santé primaire

– Impact de la dénutrition

– Impact des co-infections

– Traitements pédiatriques alternatifs limités

– Utilisation de galénique adulte amenant parfois à un surdosage

Toxicité des ARV (2)

• Quels types de toxicité ?

• Quelle surveillance et prise en charge ?

• Quelle toxicité long terme ?

Cas clinique

-Noureen, diagnostic VIH à l’âge de 12 mois

-Antécédents : abcès - ostéo-arthrite

-Examen : dénutrition modérée, candidose OP, atteinte neurologique

-Biologie : CD4 9%, CV 1.900.000 copies/ml

-Co-infection : primo-infection à CMV

Cas clinique (suite)

-Traitement initial AZT+3TC+ABC+LPV/rtv

+ bactrim, triflucan, cymévan oral

-J6 : éruption urticarienne généralisée

=> Arrêt définitif de l’ABACAVIR

-M2 : pâleur intense, érosion amygdalienne et ulcération vulvaire (à pyocianique)

Biologie : Hb 4 gr/100 ml – PN 500/mm3

=>Transfusion + ATB + G-CSF + arrêt du cymévan

Cas clinique (suite et fin)

-M3 : récidive de l’anémie à 7,3 gr/100 ml

=> nouvelle transfusion – arrêt AZT et 3TC remplacement par D4T+ddI+NVP (associé au LPV/rtv)

-M16 (âge 28 mois): CV <50 copies/ml depuis M6, CD4> 25%, encéphalopathie (+ marquée sur le plan moteur)

« crampes aux pieds » => suspicion de neuropathie

=>Arrêt ddI remplacement par 3TC => amélioration rapide

EFFETS SECONDAIRES DES ANTIRETROVIRAUX (I)

Hématologiquesmyélosupression

Dysfonction mitochondriale

Anomalies métaboliques

Allergie

Anémie+++Neutropénie++ThrombopénieLymphopénie

Acidose lactiqueHépatitePancréatiteNeuropathie périph.

EruptionHyper-sensibilité

LipodystrophieMétabolismeGlucido-lipidiqueOs, Rein

Troubles digestifs Troubles SNC

EFFETS SECONDAIRES DES ANTIRETROVIRAUX (II)

Hématologiquesmyélosupression Dysfonction

mitochondriale

Anomalies métaboliques

Allergie

Troubles digestifs Troubles SNC

-Tout ARV-IP+++

EFV

-Nuc.AZT>3TC>D4T

-Nuc : ABC-Non nuc :NVP>EFV-IP

-IP-D4T-TFV

-Tous les Nuc.AZT, 3TC…

Effets secondaires des ARV : quelle conduite à tenir ? (1)

• L’effet secondaire même mineur = lit de «l’inobservance» => dépistage + + +

• Interrogatoire, clinique

• Biologie minimale :– NFS-P /mois, 3 mois puis/ 6 mois– ASAT, ALAT /mois, 3 mois puis/6 mois– Biochimie complète / 6 mois

Effets secondaires des ARV : quelle conduite à tenir ? (2)

Effet secondaire

1) Gradation

2) Imputabilité

3) Pathologie autre

IV: Potentiellement létaleIII: SévèreII: ModéréeI: Peu sévère

Effets secondaires des ARV : quelle conduite à tenir ? (3)

Grade IV

Grade III

Grade II

Grade I

-Arrêt de la multithérapie-Prise en charge de l’effet secondaire-Multithérapie modifiée après stabilisation

-Substituer l’ARV responsable

-Traitement symptomatique -Si échec substitution

-Pas de changement de traitement-Mais attention = lit de l’inobservance

OMS 2005

Effets secondaires des ARV : quelle conduite à tenir ? (4)

• AZT → D4T ou ABC – anémie,troubles digestifs, neutropénie

• D4T →(AZT) ou ABC – acidose, pancréatite, neuropathie, lipoatrophie

• ABC → AZT ou Non Nuc ou IP– hypersensibilité

• NVP → EFV ou IP– Hépatite, rash, SJS (switch pour 1 IP)

• EFV → NVP– Toxicité SNC, tératogénicité potentielle

Ténofovir et troubles de l’ossification

• 15 enfants en échappement thérapeutique

• 12 ±2 ans

• ↓ D.O chez 6 enfants (les plus jeunes)

• A 24 semaines : ↑ de calciurie

• 2 enfants : arrêt du traitement pour déminéralisation osseuse à 48 semaines amélioration à 96 semaines

R. Gafni–CROI 2006 –(Hazna–Pédiatrics2005)

Effets secondaires et interactions médicamenteuses

• Traitement anti-tuberculeux + ARV ± dénutrition => risque de toxicité hépatique majeure (mais aussi neuropathie)

• Dans la mesure du possible traiter la tuberculose complètement avant le VIH

• Si ARV nécessaires rapidement :– Stabilisation tuberculose 15j – 8 semaines

– Multithérapie avec EFV (> 3 ans), trithérapie de Nuc. (< 3 ans) si possible avec ABC

OMS, 2005

Complications long terme

lipodystrophies et anomalies du métabolisme glucido-lipidique (1)

24,622

19

1513,6

0

5

10

15

20

25

30

po

urc

enta

ge

Lypodystrophies

↑ cholestérol↑ TG

↓ HDL

Insulino-résistance

Beregszaszi et al, AIDS 2005

N= 130, age Med.10 ans

Anomalie biologique

= 42%

-Lipoatrophie du visage-Hypertrophie graisseuse de la nuque-Pseudoveinomegalie

Arrêt du traitement par D4T 3TC Nelfinavir

• Stabilité sur 2 ans : lipodystrophie, TG, cholest.• ↑ insulino-résistance• FDR lipodystrophie : ethnie, gravité initiale, durée de

l’infection, INRT• FDR tb métabolique : stade V de Tanner, gravité

initiale, IP

lipodystrophies et anomalies du métabolisme glucido-lipidique (2)

Beregszaszi et al, AIDS 2005

Prise en charge lipodystrophie

• Switch des ARV impliqués => disparition partielle à complète

• Mesures diététiques

• Activité sportive

• Anti-cholestérolémiant : expérience limitée chez l’enfant infecté

Non invasive measurements of arterial properties

D. Bonnet, Hôpital Necker, Paris, unpublished

Le virus lui-même: un facteur de risque d’athérosclérose ?

• 49 enfants infectés (34 traités, 15 non traités, 13,5 ans [3,5-19]) / 24 contrôles– Evaluation propriétés mécaniques carotide et de

l’endothélium par échographie

• Chez les enfants VIH+:– ↓ variation systolo-diast. diamètre carotidien

– ↓ compliance, distensibilité, dilatation dépendante de l’endothélium et ↑rigidité pariétale vasculaire

– Constations indépendantes du traitement par ARV

Bonnet et al, AIDS 2004

Rapport bénéfice / risque à évaluer constamment

Impact du HIV vs Toxicité et résistance

Organisme en développement

20 à 30 années de + que l’adulte

Quel maladie à très long terme ?

Devenir long terme

Situation actuelle en France: répartition des âges et des traitements (N = 701)

05

1015202530354045

< 2 an

s

2 –

6 an

s

6 –

12 a

ns

12 –

18 an

s

> 18 a

ns

Po

urc

enta

ge

12%8%

70%

7% 3%

Non traités Bithérapie Trithérapie

Quadrithérapie > 4 molécules

Données issues d’une enquête au sein des 10 grands centres du groupe pédiatrique sur l’infection à VIH

Devenir long terme des adolescents

Caractéristiques des adolescents dans l’EPF (1)

• 155 patients né entre 1986 et 1992 (90-92 = 75%), sex ratio :1.1

• 1/3 origine Afrique sub-saharienne

• 20% stade C dans l’évolution

• Exposition au moins à une multithérapie = 86%

• Aucune exposition aux ARV = 4%

• Sous multithérapie :– Charge virale indétectable = 63%– CD4>15% = 86%– CD4>25% = 57%

Caractéristiques des adolescents dans l’EPF (2)

Problème du passage à l’âge adulte

• Difficultés d’observance• Accompagnement dans l’annonce du

diagnostic (réticence/mots, question de la transmission maternelle…)

• Sexualité• Passage en service adulte (désir du patient,

maturité, évènements scolaires…)• Projection dans l’avenir

Conclusion

Le devenir long terme vers « une espérance de vie normale» ?

Survie très long terme dans l’EPF

2000 (n=43)

1994-1995 (n=55)

1993 (n=343)

1996-1999 (n=78)

Survie globale

Profil évolutif et indications de traitement antirétroviral

• Les indications des AR sont basées sur une évaluation pronostique clinique, virologique et immunologique de chaque enfant

• Difficultés d'interprétation de certains éléments pronostiques

• Limitation du nombre d'études et d'enfants inclus

Quand débuter un traitement Enfant >1an

TRAITEMENT A INITIER• Enfant symptomatique au stade B ou C

• et /ou CD4 < 15%

ABSTENTION THERAPEUTIQUE- Enfant asymptomatique ou peu symptomatique (CDC N, A)

• et CD4 > 20%

• et Charge virale < 100.000 copies/ml

• La situation clinique et biologique est réévaluée environ tous les trois à six mois.

TRAITEMENT A DISCUTER- Enfant asymptomatique ou peu symptomatique (CDC N, A)

• et CD4 compris entre 15 et 20%

• ou charge virale > 100.000 copies/ml.

• Dans cette situation une surveillance rapprochée peut permettre de retarder la mise sous traitement.

Rapport Delfraissy 2002-2004

Quand débuter un traitement Nourrisson (1)

• Nourrisson présentant des signes cliniques et/ou biologiques de forme sévère = INDICATION CERTAINE

• Adnp et/ ou HSMG

• CD4 < 30% avant le 7e jour

• Culture ou PCR ou AgP24 + à la naissance

• Co-infection à CMV

• => traitement lourd (tri voire quadrithérapie) débutée en centre spécialisé et hospitalisation +/- sonde gastrique

Rapport Delfraissy 2002-2004

Quand débuter un traitement Nourrisson (2)

• Nourrisson asymptomatique => 2 OPTIONS

* Option 1 : pas de traitement systématique mais surveillance +++ traitement si CD4<25%, CV>1.000.000 copies/ml

* Option 2 : traitement de tous le nourrissons par analogie à la primo-infection de l ’adulte et avec pour objectif la prévention de l’atteinte neurologique

Rapport

Delfraissy 2002-2004

Quels principes de traitement ?

• Dans tous les cas une multithérapie AR avec pour objectif : CV indétectable

• Petit et grand enfant : – association de 2 « NUC » + un Inhibiteur de Protéase ou

1 « Non NUC »• Nourrisson : tenir compte du traitement de la mère +++ =>

indication du génotype +++– même schéma avec cependant plus de prudence dans

l'emploi des IP

Associations habituelles chez le nourrisson infecté

• NUC :– 3TC+ABC– AZT+DDI ou 3TC– D4T+3TC

• + 1 IP– LPV/RTV +++ ou NFV ou RTV

ou 1 Non NUC– EFV ou NVP

NUC (1)• AZT, ZDV, zidovudine, Retrovir*, susp.10 mg/ml, IV 10

mg/ml, gel 100 mg et 250 mg, bon goût

• posologies : 360 mg/m2 en 2 ou 3 prises naissance 2 mg/kg/6h, prématuré 1,5 mg/kg/12 h jusqu'à J15 puis 2 mg/kg/8h

• effets secondaires : les plus fréquent : hématotoxicité et céphalées, moins fréquent : myopathie, myosite, toxicité hépatique, rares mais sévères : acidose lactique, stéatodse hépatique

• peu d ’interactions médicamenteuses, antagonisme avec D4T

• bonne pénétration du SNC

• administration pendant ou en dehors des repas

NUC (2)

• DDI, didanosine, Videx*,

• susp. 10 mg/ml, cp 25, 50 , 100 mg, goût moyen, gel gastro-protégée 125, 200, 250, 400 mg

• posologies : 200 mg/m2 en 2 prises, < 3 mois : 50 mg/m2/12h

• 2 cp/prise sauf pour forme GP

• reconstitution un peu complexe

• problème de la prise à jeûn pour le nourrisson (30 min pré ou 2h post prandial)

• 1 prise possible mais non validé chez l'enfant

• diarrhée, dA, nausées vomissements>,neuropathie, pancréatite>acidose lactique

• pas de bonne pénétration CNS

NUC (3)

• D4T, Stavudine, Zérit*

• susp. 1 mg/ml, gel 15, 20, 30, 40 mg

• bon goût,

• posologie : 2 mg/kg en 2 prises, posologie NN en cours d'évaluation (ACTG 332)

• effets sec : céphalées, tb digestifs, rash cutané, neuropathie <<adulte, pancréatite, très rare acidose lactique, HMG avec stéatose.

• Administration en dehors ou pendant les repas

• bonne pénétration CNS

NUC (4)

• 3TC, Lamivudine, Epivir* : susp. 10 mg/ml, bon goût, cp 150 mg, posologie : 8 mg/kg en 2 prises, NN et < 30j : 4 mg/kg en 2 prises

– effets sec; : pancréatite, neuropathie, hématotoxicité (association avec AZT)

• DDC, Zalcitabine, Hivid : susp. 0,1 mg/ml (ATU), bon goût, moins employé posologie : 0,03 mg/kg en 3 prises

– céphalées, tb digestifs, neuropathie, pancréatite

NUC (5)

• Abacavir, Ziagen* : susp. 20 mg/ml, cp 300 mg, bon goût

• posologie : 16 mg/kg/j en 2 prises

• très efficace, bonne pénétration du CNS

• comme chez l'adulte : problème majeur des réactions d'hypersensibilité (comportant des signes comme une éruption mais aussi fièvre, dyspnée….)

– => non recommandé en 1ère ligne

– interdiction formelle de réintroduction, port de carte, pas de traitement discontinu

• prise avant ou pendant le repas

Non NUC (1)• Névirapine, Viramune* : susp. 10 mg/ml, bon goût , cp 200 mg

• posologie : – néonatale : 120 mg/m2 x 1 les 15 premiers jours puis 120 mg/m2x2/j

– enfant < 8 ans : 4 mg/kg x 1/j pdt 15j puis 7 mg/kg x 2/j, enfant > 8 ans : 4 mg/kg x 1/j puis 4 mg/kg x 2/j

• effets secondaires les plus fréquents :réactions cutanées, cytolyse, plus rarement hépatite (jusqu ’à plus de 12 semaines de traitement), hypersensibilité

• multiple interactions médicamenteuses car induit le Cytochrome P450 3A

• bonne pénétration du SNC

• prise avant ou pendant le repas

Non Nuc (2)

• Efavirenz, Sustiva* : suspension 30 mg/ml, petites gelules à 50 et 100 mg

• posologie en fonction de tranche de poids allant de 10 à 40 kg (200 à 600 mg) en une prise

• 1ères études : bonne efficacité, fq des rash>adulte, tb neurosensoriels<adultes

• attention aux interactions médicamenteuses car à la fois inducteur et inhibiteur du cytochrome P450 3A4

• éviter prise avec repas riche en graisse, à donner plutôt le soir au coucher la gélule peut être ouverte

Inhibiteurs de protéase (1)

• Nelfinavir, Viracept*: poudre 50 mg/gr, cp 250 mg, goût vanillé amer ! posologie : 75-90 mg/kg en 3 prises à 150 mg/kg en 2 prises !

• IP présenté comme "pédiatrique", choisie dans le cadre du protocole PENTA 7/ ANRS0 87

• problème du goût, de la préparation, de la quantité (enfant de 10 kg => 6 CM x 3/j!)

• diarrhée, tb digestifs, rash, CI phénylcetonurie

• métabolisé par le CYP3A4

• prise pendant le repas +++

Inhibiteurs de protéase (2)

• Ritonavir, Norvir*

• susp. 80 mg/ml, gout très amer, forte alcoolisation, grosses gel à 100 mg

• posologie : 700-800 mg/m2 en 2 prises atteinte en 5j

• comme chez l'adulte pb des interactions médicamenteuses

• pb de l'alcoolisation chronique ?

• comme chez l'adulte tb digestifs essentiellement

• métabolisme par CYP3A4 +++

• prise pendant les repas

Inhibiteurs de protéase (3)

• Amprénavir, Agénérase*

• enfant >3 ans (car présence de propylene glycol et vitamine E dans la suspension)

• susp. 15 mg/ml goût apprécié de façon variable, gel 50 et 150 mg (taille suppo)

• posologie susp : 22.5 mg/kgx 2/j ou 17 mg/kg x 3/j pour gelules 20 et 15 mg/kg.

• bonne tolérance, tb digestifs, rash

• inhibiteur et métabolisme par CYP3A4

• problème du volume d ’administration

Inhibiteurs de protéase (4)

• Lopinavir/Ritonavir, ABT378, Kaletra*

• enfant>6mois

• susp : 80 mg/ml LPV, 20 mg/ml RTV, gel : 133,3/33,3 mg

• posologies en fonction de SC et de l ’association ou non à l ’EFV et à la NVP : 230 mg/m2 x 2 à 300 mg/m2

• effets secondaires principaux : diarrhée, céphalées, nausées, vomissements

• métabolisme par CYP3A

• prise avec le repas

Inhibiteurs de protéase (5)

• IP en cours d’évaluation

• Fosamprénavir (Telzir) : susp 50 mg/ml association au boost RTV : dose pédiatrique non déterminée

• Tipranavir : susp 100 mg/ml association au boost RTV : dose pédiatrique en cours d’évaluation

Molécules sans forme pédiatrique

• Les formes combinées => intérêt adolescent /observance– Combivir (AZT+3TC)– Trizivir (AZT+3TC+ABC)– Kivexa (3TC+ABC) : possibilité prise unique (2 cp)

• INN :– Délarvidine : n'est pas utilisée chez l'enfant en France (essai en

cours US)

• Inhibiteur nucléotidique : Ténofovir

• IP : – Saquinavir HG et SGC– Indinavir : problème de l'hydratation– Atazanavir (prise unique)