Stratégies thérapeutiques dans le petit carcinome hepatocellulaire

Eric Vibert, MD, PhD

Centre Hépato-Biliaire,

Hop. Paul Brousse

Surgical Resection vs. Transplantation

Yamamoto J et al. Cancer 1999;86:1151

OS DFS

Ann Surg, 1992

NEJM, 1996

3 nodules au plus, 3 cm au plus ou 1 nodule de 5 centimètres

Pas de thrombose portale tumorale ou maladie extra-hépatique

60 à 70% de survie sans récidive à 5 ans

CHC Unique < 5 cm

N=198 VS

Décembre 2012

1990 - 2010

14 études (4197 pts) : survie à 10 ans après résection de CHC

Survie actuarielle : 27% à 10 ans – Survie réelle : 300 / 4197 pts : 7.2%

FDR Mort de Récidive à 5 ans

22.4%

1

2

3

Février 2011

5000 nouveaux cas par an en 2005 6500 à 7000 à 2020

60% cirrhose alcoolique / 30% cirrhose virale (VHC >VHB)

Incidence pour 100 000 hab

10

1200 à 1500 Greffons / an en France….

Pour Mr Durand, la perte de chance de la résection par rapport à la TH est-elle inférieure ou supérieure à celle de Mr Dupont ?

Age du malade ? Risque de l’hépatectomie oncologique ?

Marge : 1 cm vs 2 cm

Suivi moyen : Marge 1 cm (39±17 mois) ; Marge 2 cm (43±15)

2007

Sonde de RF de 3 cm d’efficacité et 1 cm de marge…

Diamètre tumoral

Nb de « ponction »

1 cm 1

1,75 cm 6

3 cm 14

2002

Auteurs Type N. Pts RF vs Chir

Tum (N.)

Diam. (cm)

Résultats

Vivarelli, 2004 Retro. 79 vs 79 ND ND SG – SRR RES > RF

Hong, 2005 Retro. 55 vs 93 1 ≤4 % récidive RES > RF

Chen, 2006 RCT. 71 vs 90 1 ≤5 SG – SRR RES = RF

Lupo, 2007 Retro. 60 vs 42 1 3 – 5 SG - SRR RES = RF

Guglielmi, 2008 Retro. 109 vs 91 ND ≤6 SG - SRR RES > RF

Abu-Hilal, 2008 Apparié 34 vs 34 1 1-5 SG - SRR RES > RF

Hasegawa, 2008 Prosp. 3022 vs 2857 ≤3 ≤3 % recidive RES > RF

Ueno, 2009 Retro. 76 vs 110 1 ≤3 SG - SRR RES > RF

Ueno, 2009 Retro 25 (Op) vs 110 1 ≤3 SG RES = RF

SRR RES > RF

Santambrioglo, 2009

Retro 74(Lap.) vs 78 ND ND SG - SRR RES > RF

La littérature…

2006

RF Chir p

Mortality 0% 1.1% NPA

Mordidity 4% 55% P<0.05

Hospitalizaton 9±3 20±3 P<0.05

2 Gros biais

1

2

2006

Chir : 35% de récidive

RF : 55% de récidive

2000 – 2003 : 7185 patients N < 3 / T< 3 cm / Child A-B

2008

60 nodules “traités” par radiofréquence chez 50 patients

41 patients uninodulaires / 77% < 3 cm

Sur la pièce d’hépatectomie totale

Nouveau nodule : 36%

Tissu tumoral viable: 45%

2006

1990 – 2009 : New York + Milan - NY : Child A / No Portal Hypertension - Milan : Child A : ICG < 20%

132 pts / Mortalité Pst op 0.7%

Overall survival at 5 years : 70% Cumulative risk of recurrence at 5 years : 68%

55%

70%

2013

Les plaquettes et la résection anatomique chez les patients avec CHC < 2 cm

16 malades sur 132 avec des nodules satellites : 12%

Pas de radiofréquence si les plaquettes > 150 000….

Plaquette > 150 000

Résection anatomique

218 patients avec CHC < 2 cm

Suivi médian : 31 mois

26%

Nécrose radiologique complète : 98%

2008

20%

Chirurgie du CHC = Resection Anatomique

Dogme ou Réalité ?

2005

Malades différents…et Marges différentes…

Central Milan + : RF ou Chir ? Périphérique Milan + : Résection

2006

1997 – 2004 : 157 hepatectomies sur cirrhose

Child A : 93% / Minor resection 95% / Mortalité 7%

Insuf. Hépatique post-operatoire

Complications post-operatoires

2006

Pas de résection sur cirrhose si MELD > 10

Mortalité à 3 mois : 9%

Mortalité à 1 an : 12%

2006

29 patients operated for HCC on Child A cirrhosis

Only hepatic venous pressure gradient > 10 mmHg was significant in multivariate analysis for decompensated cirrhosis after hepat.

Risk factor in univariate analysis Bilirubin rate Urea rate Rate of platelet ICG Clearence Hepatic venous pressure gradiant,

1996

2008

1994-2004 : 455 pts opérés pour CHC / Suivi moy.: 46 mois 384 pts avec fibroscopie pré-opératoire

Child A / Sans HTP

56%

71%

Child A / Avec HTP

Définition de l’HTP : VO et/ou plq < 100 000/ml + Splénomégalie

Est bien raisonnable ?

CHC 4 cm au centre du foie

2003

PVE is an « effort test » for the pathological liver…

TACE PVE Major Hep.

Rational of this strategy 1 PVE increases arterial flow and increases HCC vascularization 2 Intra tumoral arterioportal shunt decrease PVE efficacy 3 Blockage of intra-operative portal metastases

2003

2011

CHC 2 cm / MELD < 10

Cirrhose post HVC Lobectomie gch sur

cirrhose aprés EP

Analyse histologique

tumoral et péri-tumorale

Pas invasion vasculaire

Invasion vasculaire TH de principe

TH si récidive

2008

Mais l’invasion vasculaire est exceptionnelle pour les CHC < 2 cm donc inutile !

Simple microvascular invasion is perhaps not sufficient to assess

the prognosis of HCC

8 centres / Retrospective / Sans invasion vasculaire macroscopique

HVC 63% - Alcool 9% MELD < 10 : 84% – HTP : 33% Nod unique 77% - < 2 cm 39% Hépatectomie majeure : 4.8%

Les nodules satellites passent devant l’invasion vasculaire pour CHC < 3 cm…

Foie non tumoral

N-miR

T-miR

Janvier 2011

Foie Non Tumoral

Foie Tumoral

Si Récidive

Salvage

De Principe

Bridge

Récidive Précoce

Récidive Tardive

CI à la TH

?

Mon opinion…

• La conduite à tenir devant des facteurs de mauvais pronostics sur le pièce d’hépatectomie est théorique… – Pas assez de greffon pour la TH préemptive – Ethiquement inacceptable de contre-indiquer la TH

• Adapter la surveillance (IRM) à l’histologie +++

– Traitement précoces des récidives par TH ou Réhépatectomie

• Contrôle des maladies sous-jacentes : – Virus et Diabète

• Inscription sur liste en contre-indication temporaire ?

2006

66 pts HVB versus 351 pts HVC

Suivi médian aprés resection du CHC : 11 ans (HVB) et 10 ans (HVC)

Foie tumoral et non tumoral

Pas de différence histologique

Survie globale Surv. sans rec.

41%

22%

28%

12%

69%

62%

54%

28%

p=0.06 p=0.0001

Différence à plus de 7 ans

2000 – 2009 : 127 pts avec CHC sur cirrhose C / Résection R0

Diab. équilibré

Diab. non équilibré

Le contrôle du diabète après résection diminue la récidive du CHC

En préop : BMI et plaquette plus élevés chez les diabétiques

RFS à 3 ans : 66% vs 27%

N= 35 malades

Taux de transplantation secondaire en cas de récidive : 28%

2011

1 - Peu différencié 2 - Inv. Vasc. micro 3 - Nodules satellites 4 - Cirrhose (F4) 5 - Diamètre > 3 cm

Récidive dans Milan 65% de TH Salvage

Waiting list : 3 months to 1 year

Inscription

Transplantation

Palliative

Drop-out

No Drop-out

Accès au greffon et délai d’attente

Cirrhose Grave

CHC

Utilité et Equité en Transplantation

• Utilité : Probabilité supérieure de recevoir un greffon chez un malade qui va mourir en l’absence de greffe

– Accès rapide à un greffon avec MELD élevé (Score ABM)

– Utilité de la TH pour les patients avec une cirrhose grave…

• Equité : Probabilité identique de recevoir un greffon quelques soit sa maladie hépatique.

– 90% des CHC sont T2 avec un MELD Moyen : 13

– Equité de la TH pour les patient avec un CHC…

AFP ↑↑

AFP stable

Avant la TH en CDLT…

Evolution sur liste Sélection des malades en dehors des critère de Milan…

Impact du don intra-familial sur la survie après décision de TH pour CHC

vs

CDLT LDLT

MILAN IN (Specimen)

MILAN Out (Specimen)

Mai 2011

Un progrès dans l’utilité en TH pour CHC

Nombre Taille AFP

Nombre Taille

L’équivalent d’un rapport du volume tumoral sur l’AFP permet de

concurrencer les critères de Milan

Paramètre Points

Diamètre du plus gros nodule

≤ 3 cm 3.1 à 6 cm

> 6 cm

0 1 4

Nombre de nodule(s)

1 à 3 4 ou plus

0 2

Taux d’AFP en ng/ml

≤ 100 101 à 1000

> 1000

0 2 3

Score de Duvoux

Training (n=492) Validation (n=435)

1988-2001 2003-2004

TH faisable : Score ≤ 2 TH non Faisable : Score > 2

Validation du score en dhrs de Milan

Score > 2

Score ≤ 2

100

80

Rat

e o

f re

curr

ence

(%

)

60

40

20

0

P = .003

0 12 24 36 48 60 Months after LT

65 35

52 27

48 21

45 17

21 9

3 3

Pts at risk

14.4 + 5.3%

47.6 + 11.1%

100

80

Rat

e o

f re

curr

ence

(%

)

60

40

20

0

P < .001

0 12 24 36 48 60

325 10

272 6

257 4

223 3

108 1

14 0

Pts at risk

7.7 + 1.7%

53.3 + 16.6%

Score > 2

Score ≤ 2

Validation du score dans Milan

Groupe technique de l’Agence Biomedecine sur le CHC

Score > 2 Down staging

Score < 2

Greffon hors tour

Age > 68 ans ?

Traitement d’attente impossible

CHC T2

Accès TH 6 mois max

Tt d‘attente

Tumeur active

Tumeur inactive

T1

Pas de point CHC Score cirrhose Passage au MELD

Contre-indication temporaire

1 nod < 2cm

Greffon refusé par 5 équipes

Points CHC

Conclusion

• La transplantation hépatique est le meilleur traitement à long terme du petit chc mais la pénurie de greffon impose la résection si elle est oncologiquement faisable

• L’amélioration des résultat de la résection passera par l’amélioration de la surveillance et du traitement des causes favorisantes du CHC : Virus / Diabète

• L’amélioration des résultats de la TH en intention-de-traiter passera par l’identification de « critères utilitaristes » notamment en cas de récidives