251PRACTICA MEDICALÅ – VOL. V, NR. 4(20), AN 2010

Manifestări extraintestinale în bolile infl amatorii intestinale – provocări vechi

şi terapii noiManifestări extraintestinale în bolile infl amatorii intestinale – provocări

vechi şi terapii noiDr. THEODOR VOIOSU1, Dr. ROXANA GIURCAN1, Dr. CARMEN ZAHIU1,2,

Prof. Dr. RADU VOIOSU1,2

1Secţia Gastroenterologie, Spitalul Clinic Colenti na, Bucureşti 2Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila“, Bucureşti

REFERATE GENERALE 2PRACTICÅ MEDICALÅ

REZUMATBolile infl amatorii intestinale (BII), reprezentate de colita ulceroasă (CU) şi de boala Crohn, sunt

considerate în momentul de faţă patologii sistemice cu manifestări preponderent digestive (1). În cadrul bolilor infl amatorii intestinale, trebuie făcută diferenţa între manifestările extraintestinale şi complicaţiile bolii sau tratamentului. Aproape orice organ poate fi implicat, în principal ochii, pielea, articulaţiile, rinichii, fi catul cu tractul biliar şi sistemul vascular.

Cuvinte cheie: boli infl amatorii intestinale, colită ulceroasă, boala Crohn

ABSTRACTIntestinal infl ammatory diseases (IID), represented by ulcerative colitis (UC) and Crohn’s Disease, are

now considered systemic pathologies with manifestations mainly digestive. Among intestinal infl ammatory diseases, there must be made a diff erence between extra intestinal manifestations and the complications of the disease or treatment. Almost any organ can be interested, especially the eyes, skin, articulations, kidneys, liver with the billiary tract and the vascular system.

Key words: intestinal infl ammatory diseases, ulcerative colitis, Crohn’s disease

Adresă de corespondenţă:

Dr. Theodor Voiosu, Spitalul Clinic Colenti na, Şoseaua Ştefan cel Mare, Nr. 19-21, Bucureşti

Bolile infl amatorii intesti nale (BII), re-prezentate de colita ulceroasă (CU) și de boala Crohn, su nt considerate în momentul de faţă patologii sistemice cu manifestări prepon derent diges-

ti ve (1). În cadrul bolilor infl amatorii intesti nale, trebuie făcută diferenţa între manifestările ex-

tra intesti nale și complicaţiile bolii sau trata men tului. Aproape orice organ poate fi implicat, în principal ochii, pielea, arti culaţiile, rinichii, fi catul cu tractul biliar şi sistemul vascular.

Asocierea BII cu alterări ale altor sisteme/organe s-a observat încă din 1976, manifestările extraintesti nale (MEI) fi ind iniţial clasifi cate în:

252

PRACTICA MEDICALÅ – VOL. V, NR. 4(20), AN 2010

grup A – asociat cu colita – manifestări a. cutanate, oculare, arti culare și bucale;grup B – asociat disfuncţiei intesti nului a. subţire – malabsorbţie, liti ază renală și veziculară și hidronefroză acalculoasă; grupul C – complicaţii nonspecifi ce – a. osteoporoză, boli hepati ce, ulcer pepti c și amiloidoză. (2)

6-47% (3) dintre pacienţii cu BII prezintă MEI cu impact important asupra calităţii vieţii, mor-bidităţii și mortalităţii. Acestea pot avea eti ologie comună cu BII – MEI primare – sau sunt com-plicaţiile malnutriţiei, sindromului infl amator cronic sau tratamentului – MEI secundare. (4)

Manifestările extraintesti nale mediate imun se împart în două categorii: pe de o parte mani-festările asociate acti vităţii infl amatorii intes-ti nale, având un mecanism patogenic comun (artrită, eritem nodos, pyoderma gangrenosum, stomati tă aft oasă, irită sau uveită); pe de altă parte, bolile autoimune independente de boala intesti nală. Dintre acestea din urmă, colangita sclero zantă primară este considerată caracte-risti că bolii infl amatorii intesti nale.

Prezenţa unei MEI de orice fel crește riscul de a dezvolta și alte manifestări extraintesti nale. În general MEI se corelează cu gradul de acti vitate al bolii, cu excepţia colangitei sclerozante primi-ti ve și a spondilitei anchilozante. Uneori MEI pot precede diagnosti cul de BII. Se întâlnește frec-vent asocierea mai multor patologii precum ar-trite periferice, eritem nodos, afecţiuni ale arbo-relui biliar și ale ochilor sugerând posibilitatea unui mecanism fi ziopatologic comun al acestor manifestări (5).

Patogeneza MEI, precum și a BII nu este pe deplin cunoscută. Se presupune că sindromul infl amator induce alterarea calităţii de barieră selecti vă a intesti nului și astf el produșii bacterieni și/sau anti gene alimentare pot induce formarea de complexe imune circulante sau răspuns infl a-mator sistemic (6). O altă teorie presupune existenţa unui răspuns autoimun îndreptat îm-potriva unei isoforme a tropomiozinei care se găsește la nivelul intesti nului, pielii, sinovialei, ochilor și arborelui biliar. (7)

Recent (2009) s-a evidenţiat scăderea clea-ren ceului bacterian la pacienţii cu boala Crohn secundar defi cienţelor macrofagelor cu hiper-acti varea răspunsului imun (8). Aceste fenomene au intensitate maximă la nivelul tubului digesti v unde încărcarea bacteriană este foarte mare.

Boala cuprinde o importantă componentă ge neti că. Un studiu desfășurat în anii ‘90 a arătat faptul că manifestările extracolonice în CU se asociază mai frecvent cu istoricul familial de

boală și cu gradul de extensie a bolii colonice (9). Astf el, un pacient cu pancolită sau istoric de boală intesti nală familială are șanse mai mari să dezvolte manifestări extraintesti nale de boală. Satsangi (10) a demonstrat existenţa unor pat-ternuri de afectare familială, concordanţa for-melor de boală, atât ca extensie, cât si ca ma-nifestări extraintesti nale, fi ind de peste 70% la perechi de părinţi-copii sau fraţi. În plus, s-a constatat o scădere a vârstei medii a debutului bolii la perechile părinţi-copii, sugerând un model de anti cipare geneti că asemănator cu cel din boala Hunti ngdon, poliartrita reumatoidă sau schizofrenie.

MANIFESTĂRILE CUTANATEIncidenţa manifestărilor cutanate variază

între 2 și 34% (11), fi ind mai frecvent întâlnite la pacienţii cu boala Crohn decât la cei cu C.U., la 24,3% dintre cazuri, respecti v 13,9%. (12)

Eritemul nodos, pyoderma gangrenosum și ul ceraţiile de la nivelul cavităţii bucale sunt manifestări cutanate obișnuite în BII, de obicei corelându-se cu gradul de acti vitate al bolii intesti nale, rareori având evoluţie independentă.

Eritemul nodos este cea mai frecventă mani-festare cutanată afectând până la 15% dintre pacienţii cu boala Crohn, preponderent femeile.

Boala infl amatorie a hipodermului (paniculita septală) determină apariţia unor noduli sub-cutanaţi roșii-violacei, dureroși, localizaţi pe feţele de extensie ale membrelor, iniţial preti bial, care se vindecă complet, fără cicatrice. Aspectul clinic este ti pic și rareori este necesară biopsia cutanată pentru stabilirea diagnosti cului. Nu se cunosc mecanismele fi ziopatologice, dar s-a observat asocierea eritemului nodos, similar uveitei și artritei din BII, cu gene din regiunea HLA-B a cromozomului 6. (13) În cel puţin 25% dintre cazuri, eritemul nodos se va vindeca spontan. Tratarea cu succes a BII induce amelio-rarea leziunilor cutanate. Formele severe de eritem nodos pot necesita asocierea trata men-tului anti algic şi/sau corti costeroizi adminis traţi sistemic. În absenţa unei BII, trebuie căutate alte cauze de eritem nodos precum infecţii bac-teriene (cu Streptococ, Yersinia, Salmonella), virale (virus hepati ti c B), tuberculoza, lepra, sar-co idoza, leucemii sau limfoame.

Atât C.U., cât şi boala Crohn se asociază cu Pyoderma gangrenosum în proporţie de 0,5-2%. Manifestările cutanate pot evolua independent de BII şi chiar pot preceda manifestările de colită sau ileo-colită. Astf el 36-50% dintre pacienţii cunoscuţi cu pyoderma gangrenosum prezintă/ vor fi diagnosti caţi şi cu BII. (14) Leziunea iniţială

253

PRACTICA MEDICALÅ – VOL. V, NR. 4(20), AN 2010

este o pustulă ce drenează un material purulent steril, dând naştere unui ulcer cu baza necroti că care se exti nde în suprafaţă şi profunzime, dis-trugând arii mari cutanate. (15) Leziunea se localizează preferenţial la nivelul extremităţilor, pe vechi cicatrici sau traumati sme recente (feno-men numit patergie). Histologic, leziunea este o dermati tă neutrofi lică, fără semne patogno-monice. Biopisa prelevată de la marginea ulce-raţiei poate exclude alte cauze precum vasculita sau infecţiile. Pyoderma gangrenosum este cea mai gravă manifestare cutanată asociată BII, fi ind o leziune dureroasă care persistă sau chiar se poate exti nde în pofi da tratamentului adecvat. Tratamentului specifi c colitei se asociază ca tratament de primă linie (16) îngrijirea plăgilor, evitarea traumati smelor şi aplicaţii locale cu corti coizi sau cu tacrolimus (17) – un agent imunosupresor care inhibă limfocitele CD4+, inhibă adeziunea mastocitelor şi eliberarea me-dia torilor proinfl amatori din mastocite şi bazo-fi le. (18) Tratamentul de linia a doua se consideră administrarea sistemică de corti costeroizi. A treia linie de tratament, pentru cazurile corti coid-dependente sau refractare la corti coterapie, cuprinde în formele medii asocierea corti co-steroizilor cu Dapsona în doză de 100mg/zi p.o. crescând treptat la 200-300mg/zi. (19) Dapsone este un anti bioti c folosit în tratarea infecţiilor oportuniste, care se pare că limitează procesul de necroză favorizând astf el reepitelizarea. (20) În formele severe se iniţiază tratament imuno-supresor cu azati oprină/ 6-mercaptopurină sau imunomodulator cu infl iximab – anti corp mono-clonal anti -TNF alfa. Trebuie subliniată impor-tanţa stabilirii diagnosti cului de pioderma gan-grenosum pentru a evita tratamentul chirurgical al ulceraţiilor acesta inducând exti nderea lezi-unilor prin fenomenul de patergie.

Ulceraţiile aft oase de la nivelul cavităţii bucale se observa la 10% dintre bolnavii cu C.U. şi la 20-30% dintre pacienţii cu boala Crohn, cu vindecare rapidă odată cu intrarea în remisiune a BII.

MANIFESTĂRI MUSCULO-SCHELETALEAfectarea musculo-scheletală în cadrul BII

cuprinde artrite cu sedii variate precum și con-secinţele dereglării metabolismului osos, indi-ferent de cauza acestei dereglări.

Prima categorie cuprinde atât afectarea axială, foarte asemănătoare spondilitei anchilo-zante, cât și afectarea arti culaţiilor periferice.

Afectarea axială se prezintă cu tabloul ti pic al spondilitei anchilozante, majoritatea pacienţilor fi ind HLA B 27 poziti vi (22). Alte studii (23,24) au

arătat și faptul că peste jumătate dintre pacienţii cu spondilită anchilozantă au colită microscopică, mulţi dintre acești a dezvoltând ulterior boala Crohn clinic manifestă.

Dată fi ind larga interferenţă dintre boala infl amatorie intesti nală și SpA, încă nu există o delimitare clară între afectarea intesti nală din spondilartropati i și cea arti culară din boala in-fl amatorie intesti nală. Se pare că este vorba despre un conti nuum patologic datorat unei legături funcţionale foarte strânse între intesti n și sistemul osteoarti cular. Un studiu pe șoareci transgenici a arătat rolul crucial pe care fl ora bacteriană îl joacă în dezvoltarea unei boli infl amatorii multi sistemice, cuprinzând arti cu-laţiile dar și intesti nul (25).

Spondilita anchilozantă apare la 1-10% dintre pacienţii cu BII, iar artrita periferică la 10-50% dintre acești a. Durerea lombară de origine infl a-matorie precum și entezopati a sunt acuze co-mune și mulţi pacienţi prezintă sacroiliită la examenul radiologic. Invers, prevalenţa BII (fi e ea Crohn sau colită ulcerati vă) la pacienţii cu spondilită anchilozantă este de 5-10% (26), cu un procent mult mai important având infl amaţie macro sau microscopică la examenul prin ileo-colonoscopie. În plus, au fost determinate 3 alele ale genei NOD2/CARD15 de pe cromozomul 16 care se asociază cu o frecvenţă crescută pacienţilor care au fi e boală Crohn cu sacroiliită, fi e spondilită anchilozantă cu leziuni infl amatorii intesti nale.

În ceea ce privește afectarea periferică, două forme clinice disti ncte au fost descrise – forma pauciarti culară și cea poliarti culară (27). Forma pauciarti culară evoluează paralel cu puseele de acti vitate ale bolii intesti nale, cu rezoluţie a fenomenelor infl amatorii în câteva săptămâni. Afectează în general câteva arti culaţii mari (ge-nunchi, gleznă, umăr), niciodată mai mult de 5 concomitent, și se asociază cu fenoti p HLA B 27 poziti v. Prin contrast, forma poliarti culară evo-luează independent de acti vitatea bolii infl a-matorii, pe durate lungi de ti mp (luni, ani de zile) prinde simetric multi ple arti culaţii mici (inter-falangiene proximal, metacarpofalangiene) și se asociază cu fenoti p HLA B 44, realizând un tablou clinic asemănător cu al poliartritei reumatoide.

Afectarea metabolismului osos, adică osteo-poroza sau osteopenia, reprezintă o patologie frecventă în rândul celor cu boli infl amatorii in-testi nale, interesând între 23 și 59% dintre pa-cienţi (28). Cauzele acestei afectări pot fi mul-ti ple, specifi ce unui anume spectru clinic al bolii sau nu. Dintre cauzele nespecifi ce aminti m tra-tamentul corti coid, fenomenele infl amatorii siste mice sau imobilizarea pacienţilor conse cu-

254

PRACTICA MEDICALÅ – VOL. V, NR. 4(20), AN 2010

ti vă bolii. Cauze parti culare bolii Crohn ar putea fi rezecţiile intesti nale și defi citul de vitamina D (29). Pacienţii cu boala Crohn sau cei trataţi cu corti coizi pe termen lung trebuie supravegheaţi radiologic sau osteodensitometric acti v pentru a depista modifi cările de structură osoasă precoce1 (30). Pacienţii cu colită ulceroasă fără tratament corti coid au risc de a dezvolta osteoporoza similar populaţiei generale, screeningul nefi ind necesar.

Osteonecroza asepti că este o complicaţie rară dar gravă la pacienţii cu BII care primesc corti coterapie în doză mare, pentru mai mult de 3 luni.

MANIFESTĂRI OCULAREExceptând complicaţiile oculare determinate

de corti coterapie (cataracta, glaucomul) și de malabsorbţia vitaminei A (keratopati e, cecitate nocturnă), manifestările oculare mediate imun pot fi de la cele mai ușoare conjuncti vite până la forme mai grave de episclerită, sclerită, uveită și afecţiuni ale corneei.

Episclerita este mai frecventă în boala Crohn decât în colita ulcerati vă și se manifestă ca ochi roșu, iritat, asociind senzaţia de arsură și durere la palpare.

Uveita poate fi anterioară (irita) sau posterioară și însoţește frecvent manifestările dermatologice și arti culare, fi ind întâlnită la 0,5-3% dintre pacienţii cu boală infl amatorie intes ti nală. De cele mai multe ori, uveita este bilaterală, afectează mai ales femeile, are un debut insidios și o evoluţie îndelungată fără a fi neapărat paralelă cu acti vitatea bolii infl amatorii intesti nale. Uveita anterioară se prezintă ca dureri oculare, vedere înceţoșată și fotofobie iar la examinarea cu lampa se poate observa edemul perilimbic și „infl ammatory fl are“ în camera anterioară a ochiului. Un episod acut de uveită poate duce la afectarea defi niti vă a ochiului prin atrofi a irisului, depozite lenti culare sau sinechie. De aceea, diagnosti cul şi tratamentul prompt cu corti costeroizi topici şi sistemici este crucial; ca adjuvanţi pentru înlăturarea iridiospasmului se folosesc agenţi midriati ci local. Imunosupresia poate fi uti lă în cazul scleritei, în ti mp ce sulfa-salazina/mesalazina pare să prevină recurenţa episoadelor de uveită anterioară. Recent s-a dovedit efi cacitatea terapiei cu Infl iximab în uveita acută, episclerita şi sclerita, mai ales for-mele refractare ale acestora.

MANIFESTĂRI HEPATOBILIAREManifestările hepatobiliare în bolile infl a-

matorii intesti nale includ hepati ta cronică acti vă,

ciroza biliară şi colangita sclerozantă primară, în ti mp ce steatoza hepati că, pericolangita şi liti aza biliară sunt complicaţii ale malabsorbţiei săru-rilor biliare din ileonul terminal infl amat, ale malnutriţiei şi ale corti coterapiei.

Cea mai frecventă afecţiune hepatobiliară este colangita sclerozantă primară (PSC), pre-valenţa în colita ulcerati vă fi ind de 2-7% (32) faţă de 0,7-3,4% (33) în boala Crohn. Colangita sclerozantă primară se caracterizează prin infl a-maţia cronică şi fi broza tractului biliar intra şi extrahepati c, cu progresie spre ciroză, insufi -cienţă hepati că şi în fi nal deces în 5-10 ani. 15-70% dintre pacienţii pot rămâne asimptomati ci până în stadii avansate ale bolii, când devin febrili, icterici şi cu dureri colicati ve în hipo con-drul drept. Simptome sugesti ve pentru colangita sclerozantă pot fi fati gabiliatea, pruritul, icterul şi discomfortul abdominal, dar de cele mai multe ori, colangita sclerozantă este diagnos ti cată în-tâm plător, examenele de ruti nă depistând con-centraţii crescute ale fosfatazei alcaline, bili ru-binei şi ale transaminazelor. Caracteristi cile cli nico-biologice acuzate la prima prezentare, precum hepatomegalia, splenomegalia, fosfa taza alcalină crescută, stadiul histologic avansat şi vârsta, se asociază cu un prognosti c nefavorabil.

Testele imunologice au arătat ti truri scăzute de anti corpi împotriva celulelor musculare ne-tede, a celulelor parietale şi anti gene nucleare, dar s-au găsit ti truri crescute ale anti corpilor împotriva neutrofi lelor (p-ANCA). Cu toate acestea, diagnosti cul fi nal este pus pe baza colangiopancreatografi ei endoscopice retro-grade (ERCP), a colangiografi ei transhepati ce sau de rezonanţă magneti că, aceste investi gaţii arătând neregularităţi, îngustări şi stricturi ale ductelor intra- şi/sau extra- hepati ce.

La pacienţii cu colangită sclerozantă primară, bolile infl amatorii intesti nale prezintă mai frecvent anumite trăsături precum: extensia pan colonică fără afectarea rectului, ileita, acti -vitatea infl amatorie intesti nală scăzută şi inci-denţa crescută a infl amaţiei anastomozei după colectomie, sugerând existenţa unui fenoti p clinic specifi c asocierii PSC-IBD. Durata medie de supravieţuire de la punerea diagnosti cului de PSC este de 9-12 ani, iar prezenţa unei boli infl a-matorii intesti nale concomitente sau colectomia nu infl uenţează evoluţia bolii hepati ce.

Pe de altă parte, pacienţii cu PSC au un risc crescut de a dezvolta un carcinom sau displazie colonică (de 10 ori mai mare faţă de populaţia generală şi faţă de pacienţii care au doar recto-colită ulcerohemoragică) (34), de aceea trebuie urmăriţi anual prin colonoscopie cu biopsii eta-

255

PRACTICA MEDICALÅ – VOL. V, NR. 4(20), AN 2010

jate pentru identi fi carea precoce a condiţiei premaligne. În 10-15% dintre cazuri, pacienţii cu BII şi PSC de lungă durată pot dezvolta un colan-gio carcinom, diferenţiat de stricturile benigne ale bolii în sine prin colangiografi a cu biopsie) (35). Ca tratament al PSC, acidul ursodeoxicolic pare a înceti ni progresia bolii, având chiar efecte chemopreventi ve asupra displaziei colorectale, însă ca terapie salvatoare rămâne transplantul hepati c.

La examenul clinic, cel mai frecvent întâlnită este hepatomegalia, strâns legată de gradul steatozei. Steatoza hepati că descoperită la mai mult de 30% dintre pacienţi, nu pare a fi con-diţionată de sex sau de forma clinică sau acti vi-tatea bolii infl amatorii intesti nale, ci mai degrabă malnutriţia şi corti coterapia favorizează infi l-trarea grasă a fi catului.

Coleliti aza este mai frecventă la pacienţii cu boli infl amatorii intesti nale (10%) comparati v cu populaţia generală (7%), mai ales în boala Crohn (în primul rând în localizările ileale) şi corelându-se cu sexul feminin, vârsta înaintată şi intervenţie chirurgicală anterior (în principal rezecţie ileală) (36). Cauza probabilă a dezvoltării calculilor de colesterol este malabsorbţia sărurilor biliare de la nivelul ileonului infl amat.

MANIFESTĂRI PANCREATICEÎn cadrul bolilor infl amatorii intesti nale, pot

apărea atât pancreati tele acute, cât şi cele cro-nice, fără a putea determina incidenţa reală a pancreati tei ca manifestare extraintesti nală.

Pancreati ta indusă de medicamente (azati o-prină, rar corti costeroizi) apare în primele săptă-mâni după începerea terapiei şi se rezolvă rapid după întreruperea acesteia. În boala Crohn, com plicaţiile infl amatorii regionale prin impli-carea duodenului/papilei sau complicaţiile bili-are pot duce la apariţia episoadelor de pan-creati tă acută. Prevalenţa pancreati tei idiopati ce este de 1%-1,5%, fi ind descoperiţi autoanti corpi pancreati ci la 40% dintre pacienţii cu boală Crohn. Studiile viitoare vor stabili rolul acestor autoanti corpi în patogeneza insufi cienţei exo-crine pancreati ce şi în identi fi carea pacienţilor cu BII afl aţi la risc de a dezvolta o asemenea manifestare extraintesti nală (37).

Prin ERCP se pot vizualiza modifi cări ale ductelor intrapancreati ce iar prin testul la se-creti nă se poate evalua funcţia exocrină a pan-creasului. Excluzând consumul îndelungat de alcool ca factor eti opatogenic al pancreati tei cronice, alte cauze potenţiale la pacienţii cu boală Crohn sunt granulomul pancreati c şi mediatorii circulanţi ai infl amaţiei.

MANIFESTĂRI VASCULARE ŞI HEMATOLOGICE

Pacienţii cu boală infl amatorie intesti nală prezintă un risc de 3-4 ori mai crescut de trom-bembolism decât grupul control format din pacienţi cu alte boli infl amatorii cronice, precum artrita reumatoidă şi boala celiacă, demonstrând că BII este un factor de risc independent pentru tromboză. Incidenţa evenimentelor trombembo-lice este între 1,2% şi 6,1% sau chiar până la 39% conform unor studii, fi ind o cauză majoră de mor- biditate şi mortalitate la aceşti pacienţi (38).

Accidentele trombembolice apar mai frec-vent ca tromboze venoase profunde şi consecuti v trombembolism pulmonar, cu precădere la vârste mai mici decât în populaţia generală şi la bolnavi cu forme acti ve sau complicate de boală infl amatorie intesti nală. Pe lângă factorii de risc obişnuiţi (imobilizarea, sepsisul, intervenţiile chirurgicale), studiile au încercat să descopere şi alţi factori cauzali ai statusului procoagulant din bolile infl amatorii intesti nale. Fără a explica pe deplin dezechilibrul dintre coagulare şi fi brinoliză din cadrul bolii, au fost propuşi factori de risc precum hiperhomocisteinemia, ca urmare a defi citului de folat şi vitamină B12 produs prin malabsorbţia acestora, trombofi lia, trombo ci-toza, anti corpii anti fosfolipidic. Atât în boala Crohn, cât şi în colita ulcerati vă au fost demons-trate concentraţii crescute de factor V, VIII şi fi brinogen şi scăzute de anti trombină III, starea de hipercoagulabilitate fi ind evidentă mai ales în plin puseu de acti vitate al bolii.

Anemia are multi ple mecanisme patogenice care pot coexista la acelaşi pacient, ducând astf el la caracteristi ci mixte ale anemiei. Hemo ragia intes-ti nală cronică cu pierderi de fi er duce la anemie hi-pocromă microcitară asociată cu hipo sideremie şi hipoferiti nemie; boală infl a matorie cronică, ti pic caracterizată prin hiper feriti nemie, poate cauza anemie prin citokinele proinfl amatorii care pe de o parte blochează transportul fi erului la sistemul re-ti culoendotelial şi pe de altă parte inhibă producerea de eritro poieti nă. Alte mecanisme care pot interveni sunt: malabsorbţia fi erului (în cazul afectării dudo -denului şi jejunului în bola Crohn), malab sorbţia vitaminei B12 (afectarea ileonului termi nal în boala Crohn), defi citului de folat (malab sorbţie, dietă inadecvată, efecte adverse ale sulfasalazinei şi me-trotrexatului).

TERAPIA BIOLOGICĂ A MANIFESTĂRILOR EXTRAINTESTINALE

Terapia biologică cuprinde 4 ti puri de terapii (39):

256

PRACTICA MEDICALÅ – VOL. V, NR. 4(20), AN 2010

compuşi naturali (vaccinuri vii sau ate-1. nuate, extracte hormonale, derivaţi de sânge);proteine recombinate (factor de sti mulare 2. a creşterii granulocitelor, hormonul de creş tere);anti corpi monoclonali şi proteine de fuzi-3. une;oligonucleoti de anti sens.4.

Terapia biologică în BII a fost inspirată de rezultatele bune pe care această clasă de mo-lecule le are în tratamentul poliartritei reuma-toide. Au fost încercate în tratamentul BII sub-stanţele anti TNFα (anti corpii monoclonali in fl ixi mab, adalimumab sau receptorul solubil al TNFα etanercept) şi inhibitorii moleculelor de adeziune (natalizumab). Dintre compuşii anti TNFα, doar anti corpii monoclonali au demonstrat efi cienţa în tratamentul bolii Crohn şi al colitei ulceroase, receptorii solubili de ti pul etaner-ceptului fi ind inefi cienţi.

Primul compus aprobat pentru tratamentul bolilor infl amatorii intesti nale a fost infl iximabul, anti corp himeric uman-murin folosit pentru a induce remisiunea în formele moderat severe de BII rezistente la terapiile convenţionale. Efecte benefi ce adiţionale ale infl iximabului includ închiderea fi stulelor, vindecarea mucoasei şi scăderea dozelor de corti coizi necesare (40). Mai multe studii clinice au validat uti lizarea infl iximab pentru tratamentul artropati ilor aso-ciate BII. Van den Bosch (41) a fost unul dintre primii care au evidenţiat rolul infl iximabului în tratarea formelor de BII rezistente la tratamentele convenţionale, demonstrând în acelaşi ti mp efectul benefi c pe manifestările arti culare. Kaufman şi col. au administrat infl iximab unui lot de 23 de pacienţi cu manifestări extra-intesti nale cutanate şi arti culare, demonstrând efi cienţa infl iximabului în ambele ti puri de afec-tări. Atat Van den Bosch, cât şi Kaufman (42) au folosit loturi relati v mici de pacienţi, rezultatele lor fi ind însă încurajatoare pentru studii ulterioare.

Cel de-al doilea compus aprobat pentru tra ta-mentul BII a fost adalimumab, un anti corp uman, care şi-a demonstrat efi cienţa în indu cerea re-misiunii în boala Crohn, forma moderată şi severă (43), studiile privind efi cienţa lui în mani festările extraintesti nale fi ind încă puţine la număr. Cu toate acestea, rezultatele bune atât în poliartrita reu-

matoidă, cât şi în boala Crohn ne îndreptăţesc să considerăm că, în viitorul apropiat, atât adalimu-mabul, cât şi certo lizumabul, ambii anti corpi umani, îşi vor de monstra efi cienţa şi în manifestările extra intes ti nale de BII.

În ceea ce priveşte afectarea cutanată, datele privind efi cienţa anti TNF sunt încă puţine, ra-portările în literatură fi ind mai degrabă anecdo-ti ce. Reguerio şi col (44) arată, într-un studiu retrospecti v, dispariţia manifestărilor cutanate la 13 pacienţi cu BII şi pioderma gangrenosum trataţi cu infl iximab. Un studiu clinic mai recent, dublu orb, randomizat, a comparat infl iximabul cu placebo la pacienţi cu manifestări derma-tologice în BII, arătând infl uenţa clară a terapiei biologice asupra simptomatologiei derma to-logice (45). Brooklyn şi col. au randomizat 30 de pacienţi cu pioderma gangrenosum în două grupuri, unul primind 5mg/kgc infl iximab şi altul placebo. Deţi infl iximabul s-a dovedit a fi su-perior braţului cu placebo, doar 21% dintre pa-cienţi erau în remisie la 6 săptămâni, în ti mp ce 31% nu au răspuns la tratament.

Referitor la celelalte manifestări cutanate în BII (sdr Sweet, eritemul nodos) datele privind tra tamentul cu infl iximab sunt anecdoti ce, ne-fi ind sistemati zate în studii clinice.

Cele mai importante manifestări oculare sunt episclerita şi uveita, prima evoluând în pa-ralel cu afectarea digesti vă şi benefi ciind de prog nosti c excelent în urma tratamentului anti -infl amator. Prin contrast, puseele de uveită nu urmează puseelor de acti vitate ale bolii intes-ti nale, fi ind în acelaşi ti mp mai greu de tratat şi având prognosti c infaust, inclusiv orbirea. Stu-diile clinice evidenţiază efi cacitatea infl ixima-bului în tratarea dar şi în prevenirea puseelor de uveită atât în populaţia adultă, cât şi în cea pediatrică (46,47,48).

Uti litatea anti corpilor anti TNFα în manage-mentul bolii intesti nale dar şi a manifestărilor extraintesti nale din BII sugerează un mecanism patogenic subiacent comun responsabil atât de manifestările de la nivelul mucoasei, cât şi a celor de la nivelul altor aparate şi sisteme. Deşi aportul terapiei biologice în BII este incontestabil, tre buie subliniat faptul că lipsa studiilor de an-ver gură precum şi existenţa formelor de boală ne res ponsive la tratament ar trebui puse în ba-lanţă cu entuziasmul generat de compuşii anti TNFα.

257

PRACTICA MEDICALÅ – VOL. V, NR. 4(20), AN 2010

TABELUL 1. Manifestări extraintesti nale în BII

Manifestări extraintestinale Complicaţii extraintestinaleMusculoscheletaleArtrite perifericeSpondilită anchilozantăSacroileită izolatăBoală Crohn metastatică

Osteoporoză şi osteonecroză indusă medicamentosInfecţii bacteriene ale articulaţiilor (fi stulizări, imuosupresie)Artrite septice

MucocutanateEritem nodosPioderma gangrenosumStomatită aftoasă/ulceraţii oralePsoriazis?Epidermoliză buloasă dobândită?Sindromul Sweet?Eritem multiform exudativ?

Fisuri analeFistuleAcrodermatită enteropatică (defi cit de zinc)Purpură (defi cit de vitamina C şi K)Glosită (defi cit de vitamina B şi zinc)Căderea părului (defi cit de proteine)Unghii fragile (defi cit de proteine)Perleche (defi cit de fi er)Candidoză (defi cit de zinc, imunosupresie) Mucozită/stomatită (metrotrexat) Rash indus de medicamente, exantem alergic„Faţă în lună plină”, vergeturi, atrofi e cutanată, acnee (corticoterapie)

OculareUveită anterioară ConjunctivităIrităSclerită/ episclerită

Cecitate nocturnă (defi cit de vitamina A)Keratopatie (defi cit de vitamina A)Infecţii oportuniste (imunosupresie)

HepatobiliareColangită sclerozantă primarăHepatită granulomatoasă în boala CrohnHepatită autoimună cronică activă?Ciroză biliară

Litiază biliară în boala CrohnSteatoză hepatică

PancreaticePancreatită acutăPancreatită cronică, insufi cienţă exocrină

Pancreatită indusă medicamentos (5-ASA, azatioprină)Pancreatită biliară în boala CrohnAfectare duodenală în boala Crohn

Vasculare şi hematologiceEvenimente trombemboliceAnemie hemolitică autoimună?Purpură trombocitopenică (sindromul Moschowitz)?

Anemie (defi cit de fi er, vitamian B, acid folic)Trombocitoză, leucocitozăHipercoagulare: tromboză venoasă, trombembolism

RenaleProteinurie tubularăGlomerulonefrită?Nefrită interstiţială?

Nefrolitiază (calculi de oxalat, acid uric)Afecţiuni locale implicând sistemul genitourinarNefrită interstiţială acută (indusă de 5-ASA)Insufi cienţă renală indusă medicamentos (5-ASA, ciclosporină)Amiloidoză renală

BronhopulmonareBronşită cronică/bronşiectazii/bronşiolităLaringotraheită acută/stenoză trahealăBronşiolită obliterantă cu organizare pneumoniePleurită/serozită

Pneumonită de hipersensibilitate indusă medicamentosFibroză pulmonară (metotrexat)Pleurită indusă medicamentosInfecţii oportuniste (imunosupresie)

CardiacePericardităMiocardită?

Pericardită indusă medicamentos (5-ASA)

NeurologiceBoli demielinizante (inclusiv scleroza multiplă)Nevrită optică, surditateMiastenia gravis?

Neuropatie periferică (defi cit de vitamina B)Leucoencefalopatie indusă medicamentos (infl iximab)Polineuropatie indusă medicamentos (metronidazol)

Traducere după Rothfuss KS et al. Extraintestinal manifestations in IBD

258

PRACTICA MEDICALÅ – VOL. V, NR. 4(20), AN 2010

Silvio Danese, Stefano Semeraro, Alffredo 1. Papa, Italia Roberto, Franco Scaldaferri, Giuseppe Fedeli, Giovanni Gasbarrini, Antonio Gasbarrini – Extraintestinal manifestations in infl ammatory bowel disease. World J Gastroenterol 2005;11(46):7227-7236;Greenstein A, Janowitz H.D., Sachar D. 2. – The extraintestinal complication of Crohn’s disease and ulcerative colitis: a study of 700 patients; Medicine, vol 55, no 4, 1976;Bernstein CN, Blanchard JF, Rawsthorne P, 3. Yu N. – The prevalence of extraintestinal diseases in infl ammatory bowel disease: a population-based study. Am J Gastroenterol 2001; 96: 1116-1122Katja S Rothfuss, Eduard F Stange, Klaus R 4. Herrlinger – Extraintestinal manifestations and complications in infl ammatory bowel diseases World J Gastroenterol 2006 August 14; 12(30): 4819-4831Ardizzonea S., P. Sarzi Puttini, A. Cassinotti, 5. G. Bianchi Porro – Extraintestinal manifestations of infl ammatory bowel disease. Digestive and Liver Disease 40S (2008) S253–S259;Kemler B. J. and Alpert E6. – Infl ammatory bowel disease associated circulating immune complexes. Gut, 1980, 21, 195-201Oshitani N, Watanabe K, Nakamura S, 7. Higuchi K, Arakawa T. – Extraintestinal complications in patients with ulcerative colitis. Nippon Rinsho 2005; 63: 874-878Andrew M. Smith, Farooq Z. Rahman, 8. Bu’Hussain Hayee, Simon J. Graham, Daniel J.B. Marks, Gavin W. Sewell, Christine D. Palmer, Jonathan, Wilde, Brian M.J. Foxwell, Israel S. Gloger, Trevor Sweeting, Mark Marsh, Ann P. Walker, Stuart L. Bloom, and Anthony W. Segal – Disordered macrophage cytokine secretion underlies impaired acute infl ammation and bacterial clearance in Crohn’s disease. The Journal of Experimental Medicine, Vol. 206, No. 9, August 31, 2009. Pages 1883–1897.Monsén U9. – Extracolonic diagnoses in ulcerative colitis: an epidemiological study. Am J Gastroenterol, 1990; 85(6): 711-6 Satsangi J; Grootscholten C; Holt H et al.10. – Clinical patterns of familial infl ammatory bowel disease. Gut 1996; 38:738-741

Yüksel I, Başar O, Ataseven H, Ertuğrul I, Arhan M, Ibiş M, Dağli U, Demirel BT, Ulker A, Seçilmiş S, Saşmaz N. – Mucocutaneous manifestations in infl ammatory bowel disease. Infl amm Bowel Dis. 2009 Apr;15(4):546-50

Christodoulou DK, Katsanos KH, Kitsanou M, Stergiopoulou C, Hatzis J, Tsianos EV. – Frequency of extraintestinal manifestations in patients with infl ammatory bowel disease in Northwest Greece and review of the literature. Dig Liver Dis. 2002 Nov;34(11):781-6Orchard TR, Chua CN, Ahmad T, Cheng H, 11. Welsh KI, Jewell DP – Uveitis and erythema nodosum in infl ammatory bowel disease: clinical features and the role of HLA genes. Gastroenterology 2002; 123: 714-718Katja S Rothfuss, Eduard F Stange, Klaus R 12. Herrlinger – Extraintestinal manifestations and complications in infl ammatory bowel diseases World J Gastroenterol 2006 August 14; 12(30): 4819-4831Gherasim L, Gheorge L.S., Oproiu Al.13. – Medicina Interna, Editura Medicala, 1998,

capitolul XXIII, pag.503-544Campbell S14. , Cripps S, Jewell DP – Therapy Insight: pyoderma gangrenosum-old disease, new management. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2005 Dec;2(12):587-94Chiba T, Isomura I, Suzuki A, Morita A.15. – Topical tacrolimus therapy for pyoderma gangrenosum. J Dermatol 2005; 32:199-203AK Gupta,16. A Adamiak , M Chow. – Tacrolimus: a review of its use for the management of dermatoses, Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, Volume 16, 2002, pages 100-114Galun E, Flugelman MY, Rachmilewitz D.17. – Pyoderma gangrenosum complicating ulcerative colitis: successful treatment with methylprednisolone pulse therapy and dapsone. Am J Gastroenterol 1986; 81: 988-989

Brown RE, Lay L, Graham D. – Bilateral pyoderma gangrenosum of the hand: treatment with dapsone. J Hand Surg Br. 1993 Feb;18(1):119-21Katja S Rothfuss, Eduard F Stange, Klaus R 18. Herrlinger – Extraintestinal manifestations and complications in infl ammatory bowel diseases World J Gastroenterol 2006 August 14; 12(30): 4819-4831Brewerton DA, James DC19. – The histocompatibility antigen (HL-A 27) and disease. Semin Arthritis Rheum 1975;4:191–207.Leirisalo-Repo M, Turunen U, Stenman S, et 20. al – High frequency of silent infl ammatory bowel disease in spondylarthropathy. Arthritis Rheum 1994;37:23–31.Mielants H, De Vos M, Cuvelier C, et al 21. – The role of gut infl ammation in the pathogenesis of spondyloarthropathies. Acta Clin Belg 1996;51:340–9.Taurog JD, Richardson JA, Croft JAT, et al22. – The germfree state prevents development of gut and joint infl ammatory disease in HLA-B27 transgenic rats. J Exp Med 180:2359-2364, 1994Harrison,23. ed 17. Cap

Su CG, Judge TA, Lichtenstein GR – Extraintestinal manifestations of infl ammatory bowel disease. Gastroenterol Clin North Am. 2002 Mar;31(1):307-27.Compston JE, Judd D, Crawley EO, et al.24. – Osteoporosis in patients with infl ammatory bowel disease. Gut 1987;28:410–5.Pigot F, Roux C, Chaussade S, et al.– 25. Low bone mineral density in patients with infl ammatory bowel disease. Dig Dis Sci 1992;37:1396–403.Ross PD 26. – Osteoporosis: Frequency, consequences, and risk factors. Arch Intern Med 1996;156:1399–411.Mintz R, Feller ER, Bahr RL, Shah SA.27. – Ocular manifestations of infl ammatory bowel disease. Infl amm Bowel Dis 2004; 10:135-139Loftus EV Jr, Sandborn WJ, Tremaine WJ, 28. Mahoney DW, Zinsmeister AR, Offord KP, Melton LJ 3rd. – Risk of colorectal neoplasia in patients with primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology 1996; 110: 432-440Rasmussen HH, Fallingborg JF, Mortensen 29. PB, Vyberg M, Tage-Jensen U, Rasmussen SN. – Hepatobiliary dysfunction and primary sclerosing cholangitis in patients with Crohn’s

disease. Scand J Gastroenterol 1997; 32: 604-610Bergquist A, Ekbom A, Olsson R, Kornfeldt 30. D, Loof L, Danielsson A, Hultcrantz R, Lindgren S, Prytz H, Sandberg-Gertzen H, Almer S, Granath F, Broome U. – Hepatic and extrahepatic malignancies in primary sclerosing cholangitis. J Hepatol 2002; 36: 321-327Marchesa P, Lashner BA, Lavery IC, et al.31. – The risk of cancer and dysplasia among ulcerative colitis patients with primary sclerosing cholangitis. Am J Gastroenterol 1997;92:1285.Bargiggia S, Maconi G, Elli M, Molteni P, 32. Ardizzone S, et al – Sonographic prevalence of liver steatosis and biliary tract stones in patients with infl ammatory bowel disease: study of 511 subjects at a single center. J Clin Gastroenterol 2003; 36: 417-420Herrlinger KR, Stange EF.33. – The pancreas and infl ammatory bowel diseases. Int J Pancreatol 2000; 27: 171-179Miehsler W, Reinisch W, Valic E, Osterode 34. W, Tillinger W, et al. – Is infl ammatory bowel disease an independent and disease specifi c risk factor for thromboembolism? Gut 2004; 53: 542-548Sandborn WJ, Faubian WA. 35. – Biologics in infl ammatory bowel disease: how much progress have we made? Gut 2004; 53:1366-1373A. Barrie, S. Plevy. 36. – Treatment of immune mediated extraintestinal manifestations of infl ammatory bowel disease with infl iximab. Gastroenterol Clin of N Am 35 (2006) 883-893.Van den Bosch F, Kruithof F, Baeten D et al.37. – Effects of a loading dose regimen of three infusions of chimeric monoclonal antibody to tumour necrosis factor alpha (infl ixima)in spondyloartropathy: an open pilotstudy. Ann Rheum Dis 2000; 59:428-33Kaufman I, Caspi D, Yeshurun d et al. 38. – The effect of infl iximab on extraintestinal manifestations of Crohn’s disease. Rheumatol Int 2005; 25:406-10Hanauer SB, Sandborn WJ, Rutgeerts P et 39. al. – Human antitumor necrosis factor monoclonal antibody (adalimumab) in Crohn’s disease: the CLASSIC I trial. Gastroenterology 2006; 130:323-33Reguerio M, Valentine J, Plevy S, Fleisher 40. MR et al. – Infl iximab for the treatment of pyoderma gangrenosum associated with infl ammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2003; 98:1821-6Brooklyn TN, Dunhill GS, Shetty A et al.41. – Infl iximab for the treatment of pyoderma gangrenosum: a randomized, double blind, placebo controlled trial. Gut 2005.Fries W, Giofre MR, Catanoso M et al.42. – Treatment of acute uveitis associated with Crohn’s disease and sacroiliitis with infl iximab. Am J Gastroenterol 2002; 97:499-500Murphy CC, Ayliffe WH, Booth A et al43. . – Tumor necrosis factor alpha blockade with infl iximab for refractory uveitis and scleritis. Ophtalmology 2004; 111:352-6Kahn P, Weiss M, Imundo LF et al. Favorable 44. response to high dose infl iximab for refractory childhood uveitis. Ophtalmology 2006.

BIBLIOGRAFIE