Tolna Megyei Önkormányzat Balassa János KórházaPathologiai Osztály

A jól differenciált gastrointestinalis neuroendocrin tumorok prognosztikai lehetőségei rutin pathologiai feldolgozás soránrutin pathologiai feldolgozás során

Cifra János

Bogner Barna

Magyar Onkológusok Társasága XXVIII. Kongresszusa2009 november 14.

Bevezetés

� A NET-ok ritka daganatok (incidencia 1-2/100.000 lakos/év),általában a gyomor-bél traktusban, thymusban, hasnyálmirigyben éstüdőben fordulnak elő.

� Legelső leírásuk több mint 100 éves. Korábbi elnevezésüket acarcinoid tumort Obendorfer használta először. (Obendorfer S. KarzinoideTumoren des Dunndarms. Frankfurter Zeitschrift für Pathologie, 1907; 1:425-429.)429.)

� Korábban neuroektodermalis eredetűnek gondoltákőket, azonbanújabb kutatások szerint mindhárom csíralemezből származhatnak.

� A hátterükben lévő molekuláris mechanizmusok nem tisztázottak,előbél eredetű NET-ok gyakoribbak MEN 1 sy-ban (11q13), középbéleredetű NET-ban mutattak ki jellegzetesen a 18. kromoszómán többszakaszon deletiót.

Osztályozásuk

I. Hagyományos osztályozás– 1963 – a kiindulásiszerv vérellátását vette alapul:

1. Előbél eredetű - a. coeliaca – atípusos carcinoidsyndroma.

2. Középbél eredetű – a. mesenterica sup. –klasszikus carcinoid syndroma.

3. Utóbél eredetű – a. mesentericainf. – általában3. Utóbél eredetű – a. mesentericainf. – általábannem okoz carcinoid syndromát.

II. Hormonális aktivitás szerint:szerotonin, hisztamin, katecholamin, prosztaglandin, kalcitonin, motilin, gasztrin (Zollinger–Ellison sy.), inzulin (hypoglicaemia), ACTH, CRH (Cushing sy.), GHRH(acromegalia), Substance P, VIP, CGRP stb. termelő daganatok.

III. Klinikopathológiai osztályozás – WHO 2000 – még nem terjedt el általánosan.Megszüntette a carcinoid tumor elnevezést és helyette a neuroendocrin tumorthasználja.

Jól differenciált endokrin daganat

Benignus viselkedés

• hormontermelő vagy nem hormontermelő,

• mucosára és submucosára terjed, nincs érinvázió,

• <1 cm (vékonybél) vagy 2 cm (colon, rectum, appendix),

• szerotonintermelő daganat

• enteroglukagontermelő daganat.

Bizonytalan viselkedés

• hormontermelő vagy nem hormontermelő,

• mucosára és submucosára terjed, érinvázió,

• >1 cm (vékonybél) vagy 2 cm (colon, rectum, appendix),

• szerotonintermelő daganat,

• enteroglukagontermelő daganat.

Jól differenciált endokrin carcinoma

Alacsony grádusú malignitás,mély szöveti invázió vagy metasztázis

Rosszul differenciált endokrin carcinoma

Magas grádusú malignitás:kis (közepes) sejtes carcinoma

Célkitűzések� A carcinomákkal ellentétben, melyeknél a tumor

differenciáltsága a morfológia alapján pontosan előrejelezhető,NET-ok esetében ez nem így van. Ezért sokáig indolensdaganatoknak tartottákőket, mai álláspont szerint dignitásukatbiológiai viselkedésük határozza meg.

� Munkánkban az anyagunkban előforduló GI NET-ok� Munkánkban az anyagunkban előforduló GI NET-okprognosztikai lehetőségeit vizsgáltuk a betegek további sorsafüggvényében.

� Olyan jól használható, könnyen értékelhető és gazdaságosprognosztikai faktorokat kerestünk, melyekkel a tumor majdaniviselkedése könnyen megjósolható. Ezeken belül is különöshangsúlyt helyeztünk az érinvázióra, melynek kimutatása adaganat egyes sajátosságai miatt problémás.

Anyag és módszer

� A TMÖBJK és BMK anyagában a 2001 – 2009 között előforduló GI NET-atvizsgáltuk, a vizsgálatból kihagytuk az extraintestinalis NET-at és a 2 cm alattiappendix NET-at (ez utóbbiak kifejezetten benignus viselkedése miatt).

� TMÖBJK anyagából 18 eset, BMK anyagából 14 eset, összesen 32eset.

� Vizsgáltprognosztikaifaktorok:� Vizsgáltprognosztikaifaktorok:

�méret

� lokalizáció és multiplicitás

�proliferációs aktivitás – grade (ENETS)

� infiltráció mélysége

�nyirokcsomó metastasisok

�vascularis invázió (nehézségei, kimutathatóság fokozása)

Előfordulás

Nemzetközi adatok: Incidencia: Átlagéletkor

Férfi 0,76/100.000 54

Nő 0,50/100.000 49

Saját adat: 5 5

7

6

7

Saját adat:

Férfi: 63%

Nő: 37%

Férfi: 60,8

Nő: 65,71

2

5 5

2

5 5

0

1

2

3

4

5

6

>20 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 71<

Férfi

Nő

� A viszonylag kicsi esetszám miatt az ez utáni statisztikák fenntartással kezelendők.

� Irodalmi adatok szerint az 5 éves átlagos túlélés 50% körül van.� Megfigyelték nem NET-ok kialakulásának nagyobb valószínűségét is.

� A betegek 40%-a a műtét óta meghalt.� Egy életben lévő, áttét nélküli betegnek száraz köhögése van – carcinoid sy.?� Egy életben lévő, áttét nélküli betegnek száraz köhögése van – carcinoid sy.?� Egy prosztata és egy petefészek tumoros beteg.

A daganat mérete

Felfedezéskor a daganat mérete 1 cm és 12 cm között volt:

<2 cm 21,8% (n=7)<2 cm 21,8% (n=7)

2-5 cm 46,87% (n=15)

5-10 cm 25% (n=8)

>10 cm 6,25% (n=2)

37,5%

50%

A daganat mérete

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 51 53 55 57 59 61 63 65

Hónap

Túl

élés

r=0,1503

Ez alapján a tumor méretét részlegesen fontos prognosztikai jelnek tartjuk.

A daganat lokalizációja és multiplicitása

Mortalitás Nemz.adat(5 éves túlélés)

Gyomor 18,75% (n=6) 17% 49%Vékonybél 34,37% (n=11) 28% 55%Vakbél 25% (n=8) 37%Vastagbél 15,62% (n=5) 50%

42%Vastagbél 15,62% (n=5) 50%Végbél 6,25% (n=2) 50% 72%

r=0,2464

A daganat lokalizációja, nem mutatott jelentősebb összefüggést akésőbbi prognózissal.

Összesen 3 esetben (2 gyomor I. típus és 1 ileum) lokalizációban volt többgócú a folyamat.

Proliferációs aktivitás és grade (ENETS)

Grade Mitózisszám/10HPF Ki67 index (2000 tumorsejtben)

G1 < 2 < 2

G2 2 – 20 3 – 20

G3 > 20 > 20

Mortalitás

G1 62,5% (n=20) 15,8%

G2 12,5% (n=4) 50%

G3 25% (n=8) 87,5%

Az ENETS GEP NET grade beosztása.

Proliferációs aktivitás és grade (ENETS)T

úlél

és

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 51 53 55 57 59 61 63 65

Hónap

Túl

élés

r=0,6662

A GI NET-ok grading-je a fentiek alapján egy nagyon jól használható prognosztikus faktor.

A lokális invázió mélysége

Submucosa 6,25% (n=2) -Muscularis propria 28,1% (n=9) 30% halt megSubserosa 46,9% (n=15) 30% halt megSerosát áttörte 18,7% (n=6) 66,67%% halt meg

Túlé

lés

A lokális invázió mélysége

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 51 53 55 57 59 61 63 65

Hónap

r=0,2856

Ennek alapján jó prognosztikus faktornak tartjuk. Könnyen megítélhető.

Nyirokcsomó áttétekEseteink 56%-ban (17 eset) történt nyirokcsomó

eltávolítás.

Az eltávolított nyirokcsomók között az esetek76,47%-ban (13 eset) legalább egy áttétes volt.

A pozitív nyirokcsomóval rendelkező esetekben abetegek 38.5%-a a műtét óta meghalt.

Metastatikus nyirokcsomók száma:

1 nycs. 5 eset1 nycs. 5 eset

2-5 nycs. 5 eset

5+ nycs 3 eset

Az egynél több áttétes nyirokcsomóval rendelkező

betegek 50%-a a műtét óta eltelt idő alatt meghalt.

Ez alapján kijelenthetjük, hogy az áttétesnyirokcsomók száma egy jó prognosztikus faktor,könnyen megítélhető.

Vascularis invázió

Eseteink 65%-ban volt kimutatható vascularis invázió.

A vascularis inváziót mutató betegek mortalitása 45%, a többieké 30%.

Vascularis invázió mellett:

� az esetek 50%-ban perineuralis inváziót is találtunk

� ebben a csoportban találhatók a nagy daganatok

� 55%-banláttunknyirokcsomóáttétet� 55%-banláttunknyirokcsomóáttétet

� daganat grade: G1: 60%, G2: 15%, G3: 25%

� lokális invázió, lokalizáció, multiplicitás nem jellegzetes eloszlású

A vascluaris inváziót nem mutató esetekben:

� csak egy esetben láttunk perineuralis inváziót.

� a daganat minden esetben 5 cm-nél kisebb volt

� 30%-ban láttunk nyirokcsomó áttétet

� daganat grade: G1: 70%, G3: 30% volt

� lokális invázió, lokalizáció, multiplicitás nem jellegzetes eloszlású

Túl

élés

Vascularis invázió

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 51 53 55 57 59 61 63 65

Hónap

r=0,1741

Önmagában részlegesen fontos, más prognosztikai faltorokkal való korrelációja révén fontos prognosztikai faktor.

Jól differenciált endokrin daganat

Benignus viselkedés

• hormontermelő vagy nem hormontermelő,

• mucosára és submucosára terjed, nincs érinvázió,

• <1 cm (vékonybél) vagy 2 cm (colon, rectum, appendix),

• szerotonintermelő daganat

• enteroglukagontermelő daganat.

Bizonytalan viselkedés

• hormontermelő vagy nem hormontermelő,

• mucosára és submucosára terjed,érinvázió,

• >1 cm (vékonybél) vagy 2 cm (colon, rectum, appendix),

• szerotonintermelő daganat,

• enteroglukagontermelő daganat.

Jól differenciált endokrin Alacsony grádusú malignitás,mély szöveti invázió vagy metasztázisJól differenciált endokrin

carcinomametasztázis

Rosszul differenciált endokrin carcinoma

Magas grádusú malignitás:kis (közepes) sejtes carcinoma

A 2000 WHO beosztás szerint, kis daganatoknál az érinvázió a benignusés bizonytalan viselkedésű NET-ok diagnosztikus kritériuma, ezért jóldifferenciált NET-ok esetén vizsgálata kötelező.

Az érinvázió kimutathatóságának nehézségei jól differenciált NET-ban

Jól differenciált NET-ban az érinvázió kimutatása rutin HE metszetekbentöbb okból is problematikus:

�Desmoplasia�Desmoplasia�Retrekciós artefakt.�Endothelt elpusztíthatják

(CD31,CD34, D240 stb.)

Az elasztikus rostfestés jelentősége az érinvázió kimutatásában

Saját anyagban az orcein + magfestés bevezetése az érinvázió kimutatását megduplázta.

Amennyiben nincs érinvázió, megkönnyíti ennek kijelentését.

Következtetések

� A jól differenciált GI NET-ok nem azok az indolens tumorok, melyeknekkorábban tartottákőket. Biológiai viselkedésük jól megjósolható prognosztikaifaktorok alapján.

� A prognosztikai faktorok vizsgálata nehéz az alacsony esetszám miatt, statisztikafélrevezető lehet, multicentrikus összefogásra lenne szükség.

� Eddigi eredményeink szerint jól jellemezhető jövőbeli biológiai viselkedésük agrade-el, lokális invázióval és a metastatikus nyirokcsomók számával.

� Az érinvázió önmagábanrészlegesenjó prognosztikai faktor, viszont más� Az érinvázió önmagábanrészlegesenjó prognosztikai faktor, viszont másprognosztikus faktorokkal való korrelációja révén, főként mikor ezek valamilyenoknál fogva nem vizsgálhatók nagyon megnőhet a jelentősége. Ezen felülvizsgálata jól differenciált NET-okban kötelező.

� Az érinvázió megítélése a jól differenciált GI NET-ban, azok jellegzetességeimiatt néha nagyon problémás lehet, sok esetben az immunhisztokémiaivizsgálatok sem segítenek. Az orcein + magfestés jelentősen segít eldönteni azérinvázió meglétét vagy hiányát. Vizsgálata rutinszerűen ajánlott.

� További célunk a kisebb, elasztikus membránnal nem rendelkező erekinváziójának vizsgálata és ennek prognosztikai jelentősége, melyet eddig mégnem vizsgáltak.

Köszönettel tartozom:

A Pathologiai Osztály összes dolgozójának

Tolna Megyei Egészségbiztosítási Pénztár Nyilvántartási Tolna Megyei Egészségbiztosítási Pénztár Nyilvántartási Osztályának

Minden klinikusnak

Köszönöm megtisztelő figyelmüket!