Carcinoma apocrino mamario. Análisis morfológico e

101Salud Uninorte. Barranquilla (Col.) 2009; 25, (1): 101-117

artículo original / original article

Carcinoma apocrino mamario. Análisis morfológico e inmunohistoquímico en sus formas infiltrantes puras y mixtas asociadas o no a carcinoma in situApocrine breast carcinoma. Morphologic and inmunohistochemical analysis of invasive pure and mix forms asociated or not with in situ carcinoma

Raúl García-Tolosa1, Isidro Machado2, Lisette Ruiz3 , Antonio Llombart-Bosch2

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1 Departamento de Patología del Hospital Universidad del Norte, Barranquilla (Colombia). 2 Departamento de Patología del Hospital Clínico Universidad de Valencia, Valencia (España). 3 Departamento de Patología del Hospital Arnaldo Milián Castro, Santa Clara (Cuba).

[email protected]

Correspondencia: Universidad del Norte, km 5 vía a Puerto Colombia, A.A. 1569, Barranquilla (Colombia).

Vol. 25, n.° 1, 2009ISSN 0120-5552

Resumen

Objetivo: Caracecterizar morfológica e inmunohitoquimicamente el carcinoma apocrino mamamario.

Materiales y métodos: Este estudio toma 24 casos diagnosticados como carcinomas apocrinos o con rasgos apocrinos, clasificándolos como puros y mixtos, reconociendo la presencia de componentes in situ asociados, para evaluar la expresión inmunohistoquími-ca del receptor de andrógenos (AR), receptor de estrógenos (ER), receptor de progesterona (PR), gross cistyc disease proteína (GCDFP-15), BCL2,KI67 y ERB-2 tanto en las áreas infiltrantes como intraepiteliales, estudiando adicionalmente la amplificación génica del ERB-2 en el cromosoma 17 por métodos de FISH.

Resultados: Los tumores clasificados como puros correspondieron a 11 casos que expre-san la siguiente positividad inmunohistoquímica en las áreas infiltrativas: AR (100%), ER (18%), PR (18%), GCDFP (63%), BCL2 (54%), KI67 (28%) y ERB-2(28%) con una positividad de GCDFP-15(100%) en la áreas in situ. Los tumores mixtos correspon-dientes a 13 casos mostraron la siguiente positividad inmunohistoquímica: AR (58%), ER (46%), PR (46%), GCDFP-15 (50%), BCL2 (33%), KI67 (58%) y ERB-2(16%), con una positividad de GCDFP-15 (100%) en las áreas in situ. Las áreas in situ expresan GCDFP-15 en todos los casos con una reducción de la expresión en las zonas de infiltra-ción del mismo al 63 y 50% en los tumores puros y mixtos, respectivamente.Conclusiones: Los carcinomas mamarios apocrinos puros deben ser distinguidos de los mixtos mediante un examen morfológico detallado y por su perfil inmunohistoquímico (AR+, ER-, PR-/GCDFP+, BCL2+/-, KI67-, ERB2/-).

Palabras clave: Carcinoma apocrino mamario, inmunohistoquímica, receptor de andrógenos.

Raúl García-Tolosa, Isidro Machado, Lisette Ruiz, Antonio Llombart-Bosch

102 Salud Uninorte. Barranquilla (Col.) 2009; 25 (1): 101-117

Abstract

Objetive: To recognize the morphologic and inmunohistochemical aspects of cases of apocrine mamary carcinomas.

Matherials and methods: Twenty four cases of apocrine mamary carcinomas and ductal mamary carcinomas with apocrine diferetiation (mix apocine carcinomas) were studied mor-phologically and inmunohistochemically detected androgen receptor (AR), progesterone recep-tor (PR), gross cystic disease protein-15(GCDFP-15), BCL2, KI67 and CERB-2 in infiltrative and in situ areas of the same tumor and adicionally demonstrated the gene amplificacion of ERB-2 in the 17 cromosome by FISH analysis.

Results: Eleven cases of pure apocrine carcinomas were encountered, inmunohistochemically positivity was as follows: AR (100%), ER (18%), PR (18%), GCDFP(63%)BCL2 (54%), KI67 (28%), and ERB-2(28%) with positivity of GCDFP-15(100%) over in situ areas; the rest 13 cases of mix apocrine carcinomas expresed positivity as follows: AR (58%), ER(46% ), PR(46% ), GCDFP-15(50%), BCL-2(33%), KI67(58%) and ERB-2(16%). In situ areas ex-presed of GCDFP-15 in all cases (100%) with a reduccion of the expression in the infiltrating areas of the same case to 63% and 50% of pure and mix tumors respectivilly.

Conclution: Pure apocrine carcinoma most be distinguied of the mix apocrine forms of ductal and lobular carcinomas by a gently morfologic analysis of the tumor and the following combi-nation would allow for and immunohistochemical identification: AR+, ER-, PR.

Keywords: Apocrine breast carcinoma, inmunohistochemical; androgen receptor.

CarCinoma apoCrino mamario. análisis morfológiCo e inmunohistoquímiCo en sus formas infiltrantes puras y mixtas asoCiadas o no a CarCinoma in situ


INTRODUCCIÓN

El carcinoma apocrino de la mama corres-ponde a una forma poco común de cáncer mamario con una morfología propia y origi-nado en los ductos de la glándula(1). Sus ca-racterísticas histopatológicas más distintivas son las de una diferenciación celular marca-da por la presencia de células con amplios citoplasmas eosinofílicos y granulares acom-pañados de núcleos vesiculosos, nucleolos prominentes y proyección endoluminal en forma de domo en el citoplasma; se recono-ce una forma intraepitelial en este tipo de lesión que puede presentar células en cuyos núcleos se observa marcado pleomorfismo asociado a necrosis endoluminal en los duc-tos, como células con núcleos homogéneos, que presentan otros patrones asociados tales como el criboso o micropapilar propios del carcinoma ductal in situ (2,3). Se reconoce también una forma infiltrativa caracterizada por un tipo de células que se han descrito, que compromete el estroma, el cual habi-tualmente muestra reacción desmoplásica y linfocitaria en menor medida. Algunos auto-res plantean una forma infiltrativa en patrón de adenosis correlacionada con ausencia de compromiso de nódulos linfáticos y un ex-celente pronóstico (4). Las formas conven-cionales de infiltración de los carcinomas apocrinos mamarios parecen tener un mejor pronóstico que los carcinomas ductales in-vasores una vez se ha ajustado el grado del tumor y el compromiso axilar, razón por la cual ha llegado a considerarse como una en-tidad clínico patológica por separado (5,6). Algunas formas de carcinomas mamarios ductales y lobulillares pobremente diferen-ciados pueden mostrar áreas focales de di-ferenciación apocrina (7,8), así como varios carcinomas ductales coexpresan áreas evi-dentemente neuroendocrinas morfológica

e inmunohistoquímicamente con áreas de diferenciación apocrina(9,10); a este tipo de neoplasias no se les considera como carci-nomas apocrinos, sino como neoplasias de tipo ductales o lobulillares, que muestran o expresan esta diferenciación.

Existe un concepto novedoso en la clasifi-cación de las neoplasias de origen ductal soportado en estudios inmunohistoquími-cos y de biología molecular que clasifica a estos tumores en 5 grandes grupos en con-sideración a su origen y pronóstico (11), los llamados endoluminales A y B, los basaloi-des, los bien diferenciados y los Erb-2 posi-tivos; las formas endoluminales expresan positividad para receptores de estrógenos y progesterona, y negatividad para recepto-res de andrógenos ER(+) PR(+)AR(-) mien-tras que las formas basaloides son negativas para los tres tipos de receptores ER(-)PR(-)AR(-) adicionalmente expresan marcadores propios de las células mioepiteliales tales como la citoqueratina 5. El mayor número de neoplasias de morfología apocrina han mostrado negatividad para receptores de estrógeno y progesterona y positividad para el receptor de andrógenos ER(-)PR(-)AR(+) en las diferentes series de casos publicadas (7,12,13,14,15,16), que les han conferido una forma de expresión distintiva al punto que algunos autores consideran que todo aquel tumor con este tipo de expresión o estatus de receptores hormonales, como un carcino-ma apocrino, aun en ausencia de diferencia-ción morfológica se denominan carcinomas apocrinos moleculares este tipo de neopla-sia (12,17); así la expresión de receptores de andrógenos en ausencia de receptores de estrógenos y progesterona es una de las características fenotípicas más relevantes de este tipo de neoplasias a la luz de los conoci-mientos actuales.



Existe un número de antígenos tisulares que se han reconocido como propios de las células apocrinas; uno de los más estudia-dos es la GCDFP-15, que se expresa fuer-temente en este tipo de células (18). En la glándula mamaria la presencia de células apocrinas se ha atribuido a un fenómeno de metaplasia, tema que ha sido ampliamente discutido y objeto de debates. Se ha obser-vado que las células epiteliales mamarias en estructuras muy primitivas producen GCDFP-15; más aún, en la mama neonatal se observa la existencia de estructuras lo-bulares dilatadas con secreción apocrina tí-pica(18), por lo cual se ha considerado que, más que un fenómeno metaplásico, es un proceso de transformación de un epitelio metabólicamente activo. La GCDFP-15 ha demostrado ser positiva en las células apo-crinas mamarias benignas y las que forman los carcinomas in situ (13,19,20). Sin embar-go, su expresión en las formas infiltrativas es muy variable, según diferentes series de casos reportados con una expresión desde 100% para todas las variantes de carcinoma apocrino, en algunos estudios (21), hasta una expresión mucho más reducida de la misma; sobre todo para las formas infiltrati-vas más indiferenciadas de la lesión relacio-nadas con mayor tamaño del tumor y com-promiso de ganglios linfáticos (13).

La ausencia o baja expresión del factor de crecimiento epidérmico (Erb-2), al igual que de Bcl-2 y Ki67, se ha determinado como típica de las formas apocrinas de cáncer mamario; estas pruebas muestran una ma-yor expresión en las formas luminares del cáncer de mama (1,22). Luego esta baja ex-presión de los mencionados marcadores ha permitido utilizarlos con gran eficacia en la identificación de este tipo de tumores.

Recientemente se han propuesto biomar-cadores novedosos de origen apocrino diferentes tales como la 15-hidroxiprosta-glandina dehidrogenasa (15-PGDH) y la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa, presentes en lesiones apocrinas tempranas y avanzadas como alternativas para uso en la tipificación de estas lesiones y en el estu-dio y conocimiento de las mismas, proyec-tándolas a un tratamiento biomolecular de estas patologías (12,17).

Este estudio reúne un número de casos de neoplasias mamarias in situ e infiltrativas con diagnóstico o referencia a diferencia-ción apocrina de las mismas a las cuales se les realiza un análisis morfológico y clasi-ficación histopatológica referida a la apari-ción exclusiva del componente apocrino en la lesión (carcinomas apocrinos puros) o a la expresión morfológica de esta diferencia-ción entremezclada con áreas de carcino-mas ductales convencionales (tumores apo-crinos mixtos); estos casos son valorados morfológicamente con el establecimiento de sus grados histológicos y analizados inmu-nohistoquímicamente para buscar la expre-sión del receptor de andrógenos, receptor de estrógenos y progesterona, GCDFP-15, BCL2, KI67 y ERB-2 tanto en las formas puras como mixtas, tratando de establecer un análisis y comparación entre estos dos grupos de casos (puros y mixtos) y, adicio-nalmente, valorando la expresión de estos anticuerpos en las áreas in situ.

MATERIALES Y MÉTODOS

Se analizaron 19 casos del hospital Clínico de la Universidad de Valencia (Valencia, España) y el Instituto Valenciano de On-cología (IVO) (Valencia, España), que se



diagnosticaron como carcinomas mama-rios apocrinos o con diferenciación apocri-na, tomados del archivo del laboratorio de anatomía patológica y correspondientes a casos diagnosticados entre los años de 1984 hasta 2008; se tomaron 5 casos adicionales recibidos del Hospital Arnaldo Milián Cas-tro, Santa Clara/Villaclara, Cuba para un total de 24 casos. Adicionalmente se usó un caso control correspondiente a un carcino-ma apocrino de la vulva diagnosticado en el Departamento de Anatomía Patológica del Hospital Clínico de la Universidad de Valencia en el mismo período.

Los tumores mamarios fueron revalorados, comprobándose su diferenciación apocrina y reclasificando como puros todos aquellos en los cuales existía únicamente un compo-nente apocrino, y mixtos o con rasgos apo-crinos a aquellas neoplasias ductales que exhibían focalmente esta diferenciación. Se realizó, además, una graduación con apli-cación de marcadores de acuerdo al sistema Scarff Bloom Richardson e identificación de componentes intraepiteliales asociados a las áreas de infiltración. Se revisaron los protoco-los de diagnóstico, de los cuales se consiguió la información correspondiente al estado de receptores de estrógenos y progesterona y, adicionalmente, los resultados de las pruebas de erb-2 por inmunohistoquímica, además de los datos clínicos del paciente. Para aquellos casos en que no se encontró la información de resultados de receptores y erb-2 se efectuaron adicionalmente estas pruebas por métodos inmunohistoquimicos y se comprobó la am-plificación de erb- 2 por métodos de FISH en los casos cuyos marcadores correspondieron a 2 o 3 cruces.

Se realizaron adicionalmente pruebas por métodos inmunohistoquímicos para eva-

luar la expresión de GCDF–15, receptor de andrógenos (AR), Bcl-2 y Ki67; para el es-tudio de GCDF-15 se utilizó el anticuerpo de ratón BRST-2 (GCDFP-15) clone D6 de signet en dilución 1/200 sin pretratamiento; para el estudio de receptores de andrógenos se utilizó el anticuerpo antihumano mono-clonal de ratón AR clone AR441 lote 107 de DAKO, dilución 1/50 con pretratamiento en baño con EDTA Ph 8 a 95 grados centígra-dos durante 40 minutos; para el estudio del Bcl-2 se tomó el anticuerpo de ratón Data sheet clone 3 dilución 1/50 con pretrata-miento en tampón citrato Ph 6 en autoclave durante 3 minutos a 1 y media atmósfera; y para el Ki67 se utilizó anticuerpo monoclo-nal de ratón Anti human Ki 67 clone MIB de Dako a una dilución 1/50 con pretratamien-to en tampón citrato Ph 6 en autoclave du-rante 3 minutos a una 1 y media atmósferas.

Todas las pruebas anteriores al pretrata-miento mencionado fueron más adelante continuadas técnicamente con lavados en agua destilada, aplicación de inhibidor de la peroxidasa endógena comercial de DAKO durante 5 minutos; después siguieron 3 la-vados con PBS y aplicación del anticuerpo primario por una hora; posteriormente se realizaron 3 lavados con PBS y la aplicación del anticuerpo secundario por 15 minutos (Biotinilado link universal de Dako); con-tinuaron 3 lavados con PBS y la aplicación durante 15 minutos de streptavidin HRP (Dako); por último, se dieron tres lavados en PBS, aplicación de revelador de diami-nobencidina por 5 minutos, 3 lavados en agua destilada, aplicación de contraste con hematoxilina, deshidratación y montaje.

Los casos fueron valorados por tres pató-logos. Los resultados discrepantes fueron reanalizados y calificados por acuerdo; los



hallazgos de inmunohistoquímica se califi-caron como negativos o positivos de una a cuatros cruces de acuerdo a la intensidad de la tinción y según los estándares conocidos para cada anticuerpo. Los resultados se re-velan a continuación:

RESULTADOS

Los casos estudiados corresponden a 23 tu-mores mamarios infiltrativos y una lesión intraepitelial ductal de carácter apocrino correspondientes a pacientes de sexo feme-nino con edades entre 41 y 81 años. De los tumores infiltrantes observados 11 fueron clasificados como de componente apocri-no puro, 4 de ellos con elementos histoló-gicos in situ asociados; los 12 casos restan-tes corresponden a tumores infiltrativos de tipo ductal con componentes morfológicos apocrinos asociados de manera focal (tu-mores apocrinos mixtos), de los cuales 7 mostraron, además, componentes intraepi-teliales asociados; las áreas intraepiteliales observadas que se relacionan tanto con las formas puras como a las formas mixtas de carcinomas infiltrativos presentaron, igual-mente, rasgos apocrinos característicos ex-tensos con un componente en por lo menos del 80% de la lesión.

Los hallazgos para cada uno de los casos están expresados en la tabla n.˚ 1. Toman-do por separado las neoplasias infiltrativas apocrinas (tabla 2) se encontró que morfo-lógicamente el 82% corresponden a tumo-res grado II y el 18% restante de los casos, a tumores de grado histológico III. Desde el punto de vista de pruebas de inmunohisto-química se apreció que estas lesiones expre-saron en el 100% de los casos receptores de andrógenos con una expresión negativa de

receptores de estrógenos y progesterona en el mismo número de casos, apreciándose un estatus de receptores hormonales AR + ER-PR-acompañante en el 82 % de los ca-sos; la expresión positiva de estrógenos y progesterona se observó en dos de los ca-sos (18%), el marcador GCFP-15 mostró una positividad de mayor o menor intensidad en las áreas infiltrativas en un 63% de los casos, apreciándose que en las zonas in situ la proteína está expresada en el 100% de los preparados que representan estas áreas. Los tumores infiltrativos con componente in situ asociado mostraron una positividad para la proteína en el 100% de los casos y solo uno de 5 tumores infiltrativos sin com-ponente intraepitelial asociado manifestó el GCFP-15 (20%). El BCL2 se encontró ne-gativo o con una expresión baja (+) en 5 de 11 casos (45.5%) y en los restantes, con una expresión moderada (++) (54.5%). El Ki67 se observó negativo o con una expresión baja (+) en 8 de 11 casos correspondientes (72%) y una expresión moderada (++) en el 28% restante de casos. El Cerb-2 fue negativo o (+) para 8 de los 11 casos (72%) y positivo (+++) con amplificación comprobada a tra-vés de métodos de FISH en los cuatro casos restantes (28%); para ninguno de los casos se encontraron marcadores sospechosos de ++.

Los tumores considerados como mixtos o con diferenciación o rasgos apocrinos (tabla 3) mostraron un alto grado histológico en el 33% de los casos y un grado histológico II en el 66% de los mismos con una expresión del receptor de andrógeno en 7 de los 12 casos correspondientes (58%) y un estatus acom-pañante AR + ER- PR- observado en 4 de estos (33.3%). La GCFP-15 muestra expre-sión de una o más cruces en las áreas infil-trativas en 6 de los 12 casos (50%), de estas lesiones 7 tienen componente in situ asocia-



do y se observa expresión de la proteína en todas estas áreas intraepiteliales con mayor o menor intensidad (100%); de una manera importante se aprecia pérdida de la expre-sión de la proteína en las áreas infiltrantes acompañantes en 4 de los 7 casos corres-pondientes a estos tumores mixtos (57%) que representan zonas de tumores grado histológico 2 y 3 distribuidos de manera ho-mogénea. El Bcl2 se observó negativo o con una expresión baja de una cruz en 8 de los 12 casos correspondientes a esta categoría (66.6%) y una expresión de dos o más cru-ces en los restantes (33.3%). El ki67 mostró negatividad o expresión baja de una cruz en 5 de los 12 casos (41.6%) y una expresión de 2 o más cruces en los restantes (58.4%). La expresión del erb- 2 fue de 3+ en 2 de los 12 casos con amplificación demostrada por métodos de FISH correspondientes al 16.6% de los casos; los restantes mostraron negatividad por inmunohistoquimica o un marcador de una cruz.

Referente a las lesiones in situ o componen-tes in situ asociados a áreas de infiltración tanto para tumores clasificados como puros cuanto mixtos (tabla 4), si son tomadas por separado se aprecia en ellas una expresión del receptor de andrógeno por encima de una cruz en 11 de los 12 casos, específica-mente, sobre las células que conforman la lesión intraepitelial (91%), encontrándo-se un estatus acompañante de receptores hormonales AR+ ER- PR- en 10% de los 12 casos (82%); la GCDFP-15 se encuentra ex-presada en todas las áreas in situ tanto para las lesiones in situ puras como para aquellas que se acompañan de tumores infiltrantes puros o con componente apocrino. El Bcl2 se encontró negativo o con una expresión baja de una cruz en 8 de los 12 casos co-rrespondientes (66.6%) y con una expresión

moderada en el restante de los casos. Para el Ki67 se encontró una expresión negativa o de una cruz en 10 de los 12 casos (83.3%) y una expresión de dos cruces o moderada en los restantes. El erb-2 mostró positividad de 3+ en 4 de los 12 casos (33.3%), lo que comprueba la amplificación por métodos de FISH; los casos restantes fueron negati-vos o con marcadores de 1+. Para ninguno de los casos existió un resultado de 2+.

Si se establecen conclusiones de los hallazgos y si se comparan los grupos observados, se deja claro que este estudio revela que todos los carcinomas mamarios apocrinos puros expresan receptor de andrógenos y reflejan un estatus de receptores hormonales AR+ ER- PR- en el 90% de los casos, a diferencia de las formas mixtas de carcinoma mama-rio o carcinomas con rasgos apocrinos en las cuales la expresión de andrógenos está presente en menos del 60% de los casos y el estatus acompañante AR+ER-PR- es menos frecuente. La expresión de la GCDFP-15 se encuentra presente en todas las lesiones in situ observadas, tanto en el caso correspon-diente a un carcinoma in situ puro como a las áreas in situ relacionadas con tumores infiltrantes apocrinos puros o con rasgos apocrinos; esta expresión de la proteína muestra una disminución de la presencia en las áreas infiltrativas en un 40% para los tu-mores infiltrativos apocrinos puros y de un 50% para los tumores infiltrativos con com-ponente apocrino asociado y es observada en proporción similar en tumores grado II y grado III. La expresión del BCL2, Ki67 y ERB-2 es muy similar para las áreas in situ como para las áreas infiltrativas; se observa en BCL2 una presencia de casos con expre-sión moderada del marcador más frecuente en los casos referidos a carcinomas mama-rios apocrinos puros y que representa el



54.5% de estos con una expresión menor en las formas mixtas, y también en los tumo-res con componente in situ cuando se toman por separado, y que corresponde al 33% de estos casos. El Ki67 se aprecia, con intensi-dad moderada, presente en mayor propor-ción en las formas mixtas de estos tumores hasta un porcentaje del 58% mientras que las formas puras lo muestran en el 28%. La expresión en las lesiones in situ, cuando se estudian por separado y reflejan las formas puras de carcinoma in situ, y en aquellos tu-mores que tienen aun remanentes intraepi-teliales es aún menor y corresponde al 16% de los casos. El erb-2 tiene una expresión por debajo del 30% para todos los grupos de casos, se observa una disminución para el 16% de los casos en aquellos tumores con componente in situ.

El caso tomado como control técnico brindó positividad en la expresión de GCDFP-15 con negatividad para receptores de andró-genos, estrógenos y progesterona; se apre-cia positividad intensa para Ki 67 y erb-2.

DISCUSIÓN

La presencia de células apocrinas en la glándula mamaria normal, más que un fe-nómeno de metaplasia en sí, se considera un fenómeno de transformación de un epi-telio metabólicamente activo (19,25). Los es-tudios direccionados al respecto muestran en estructuras mamarias fetales la acción y presencia de este tipo de células (15,19,23): la célula apocrina como tal es objeto de transformación neoplásica a través de me-canismos conocidos hoy día y otros en vía de entendimiento; este tipo de célula origi-na entonces una variedad de lesiones tanto de tipo benigno como maligno con diversas

manifestaciones patológicas macroscópicas (11,19,21) y microscópicas, e, inclusive, con la posibilidad de asociaciones de áreas be-nignas y malignas en una misma lesión (24).

En este orden de ideas, el epitelio apocrino mamario asociado a los ductos puede ser el punto de origen de un proceso neoplásico que, desde el punto de vista morfológico, biológico y molecular, manifestará las ca-racterísticas de su célula originaria en ma-yor medida tanto en las formas benignas como en las malignas originadas en este tipo de células. Este fenómeno ha sido demos-trado y expresado en la literatura médica, primordialmente, en los cambios mamarios apocrinos asociados a condición fibroquís-tica, en las lesiones benignas de naturaleza apocrina y en el carcinoma apocrino in situ. La diferenciación apocrina que las células de una neoplasia originada en estructuras epiteliales ductales luminales manifiestan, probablemente, son producto de anomalías génicas relacionadas con una diferenciación y expresión de configuración morfológica, molecular e inmunohistoquímica que debe aparecer en una proporción menor de casos y, probablemente, como ya se dijo, más por un fenómeno de diferenciación que por tra-tarse de una lesión originada en una célula apocrina metabólicamente activa.

El carcinoma apocrino mamario puro se define como una entidad clínico-patológica (5,16) con unas características morfológicas e inmunohistoquímicas dominantes que permiten su reconocimiento y que no debe ser confundido o sobrediagnosticado con aquellas formas de tumores mamarios tanto ductales como lobulillares, que expresan en alguna medida características de este tipo de neoplasias.



El presente estudio realiza una compara-ción entre este tipo de casos a los que se ve abocado el patólogo a fin de establecer una conclusión diagnóstica, logrando dejar en claro las características más relevantes des-de el punto de vista inmunohistoquímico de las neoplasias apocrinas puras, ante el cual reafirma su naturaleza, a pesar de la pérdida de la expresión de algunos marca-dores en relación con fenómenos de infiltra-ción y probables mutaciones o alteraciones génicas relacionados con estos y las dife-rencias de aquellas neoplasias mixtas en las cuales los rasgos apocrinos se manifiestan inmunohistoquímicamente en una propor-ción menor que desdibujan el perfil inmu-nohistoquímico, cuando estas son estudia-das en conjunto y en un número importante de casos.

Es notable la expresión alta de GCDFP-15 en las zonas in situ de este tipo de lesión aun en las formas acompañantes infiltrativas mixtas, donde se aprecia una disminución muy importante de la misma expresión en las áreas infiltrativas y mucho más acen-tuada en las neoplasias consideradas como mixtas, que podría plantear una vía de ori-gen a través de una lesión intraepitelial, que posteriormente sufre una de-diferenciación, con la pérdida de los rasgos apocrinos mor-fológicos en medida importante, además de las características de expresión de proteínas propias de las células apocrinas en mayor o menor medida, de acuerdo a la evolución del caso a un proceso infiltrativo y las abe-rraciones genéticas que puedan ir suman-do las células ya alteradas; de tal manera, que un número de neoplasias de probable origen apocrino podría en un momento de-terminado sufrir fenómenos de extrema de-diferenciación que lo hace perder sus expre-siones celulares típicas y que solo podrían

ser reconocidas como tales en el momento en que sus remanentes in situ presentes re-velen su naturaleza biológica, no solo por la expresión de esta proteína, sino también por la expresión del AR.

El diagnóstico de un carcinoma apocrino debe hacerse partiendo del análisis detalla-do de la neoplasia en múltiples campos mi-croscópicos con la realización de estudios inmunohistoquímicos que revelen el perfil propio de estas lesiones; debe tenerse en cuenta la baja expresión de marcadores de proliferación celular, su usual negatividad para ERB-2 y las connotaciones clínicas que deben separarlo de las neoplasias que solo manifiestan rasgos apocrinos. Se plantea un estudio de seguimiento clínico que permita verificar esta asociación.

Conflicto de intereses: ninguno.

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Tabla 1.Tabla general de resultados

Número caso IF GN Dif Mit Ptj GRA AR ER PR Gcfp Bcl2 Ki67 ERB104568 P S 3 2 1 6 2 + 0 + +IN SITU N020395 M S 3 2 2 7 2 ++ 3+ 3+ 0. ++ + neg.IN SITU S 3+ 3+ 3+ ++ ++ +185667 M S 3 2 1 6 2 ++ + ++ +IN SITU S + + ++ +185668 M S 3 3 2 8 3 3+ + ++ ++IN SITU N157303 P S 3 2 1 6 2 3+ 0 0 0. 0. + +++IN SITU N001135M S 3 3 1 7 2 ++ 0 0 0 + 0IN SITU S 0 0 0 + + +0022075P NIN SITU S 2 2 ++ 0 0 +++ ++ + Neg.000646M S 3 3 1 7 2 0 0 0 0 + +++ Neg.IN SITU N189041 M S 3 3 2 8 3 + +. 0 +IN SITU S ++ + 0 046527 P S 3 2 1 6 2 n/v 3+ 0 0IN SITU S 3+ 3+ 0 049830 P S 3 3 3 9 3 0 0 0 0. 0. +++IN SITU N183154 P S 3 2 1 6 2 + 0 0 + ++ + +++IN SITU S + 0 0 + ++ +185289 P S 3 2 1 6 2 3+ 0 ++ +IN SITU N201761 P S 2 3 1 6 2 3+ 0 0 0 ++ ++ Neg.IN SITU N179987P S 3 3 1 7 2 4+ 0 0 3+ + ++ Neg.IN SITU N181971 * S 3 3 2 8 3 0 0 0 ++ + +++ +++IN SITU N182875M S 3 2 1 6 2 + 3+ + + + ++ +IN SITU N182666P S 2 3 1 6 2 3+ 0 0 + ++ + +++IN SITU N0B5846P S 3 2 1 6 2 4+ 0 0 3+ + + Neg.IN SITU S 4+ 0 0 3+ + + Neg.

* Tumor Apocrino de otra localización (vulva), MIT: mitosis, AR: receptores de andrógenos, ER: receptores de estrógenos, PR: receptores de progesterona, GCDFP: gross cistyc disease protein, ERB2: factor de crecimiento epidérmico.Fuente: Datos de los investigadores.



Tabla 2.Tabla de carcinomas infiltrativos apocrinos puros con y sin componente in situ.

Número gn df mit pje gra AR ER PR Gcf Bcl K67 erb104568 3 2 1 6 2 + 0 + +157303 3 2 1 6 2 3+ 0 0 0 0 + +++46527 3 2 1 6 2 n/v 3+ 0 0

CIS 3+ 3+ 0 0183154 3 2 1 6 2 + 0 0 + ++ + +++

CIS + 0 0 + ++ +185289 3 2 1 6 2 3+ 0 ++ +201761 2 3 1 6 2 3+ 0 0 0 ++ ++ 0179987 3 3 1 7 2 4+ 0 0 3+ + ++ 0182666 2 3 1 6 2 3+ 0 0 + ++ + +++5846 3 2 1 6 2 4+ 0 0 3+ + + 0CIS 4+ 0 0 3+ + + 0

4940 3 3 2 8 3 2+ 0 0 0 ++ ++ 07730 3 3 2 8 3 2+ 0 0 2+ 0 0 +++CIS 2+ 0 0 2+ 0 0 +++

MIT: mitosis, AR: receptores de andrógenos, ER: receptores de estrógenos, PR: receptores de progesterona, GCFP: gross cistyc disease protein, ERB: factor de crecimiento epidérmico.

Fuente: Datos de los investigadores.

Tabla 3.Tumores mamarios con diferenciacion apocrina (mixtos).

Número Gn dif mit ptj gra AR ER PR Gcf Bcl Ki Erb020395 3 2 2 7 2 ++ 3+ 3+ 0 ++ + 0

CIS 3+ 3+ 3+ ++ ++ +185667 3 2 1 6 2 ++ + ++ +

CIS + + ++ +185668 3 3 2 8 3 3+ + ++ ++01135 3 3 3 7 2 ++ 0 0 0 + 0 3+CIS 0 0 0 2+ + +

000646 3 3 1 7 2 0 0 0 0 + +++ 0189041 3 3 2 8 3 + + 0 +

CIS ++ + 0 049830 3 3 3 9 3 0 0 0 0 0 3+ 0182875 3 2 1 6 2 + 3+ + + + ++ +46927 3 3 2 8 3 + + + 0 + ++ 3+

CIS ++ 3+ + ++46937 2 3 2 6 2 0 3+ 3+ 3+ + ++ 0

CIS 0 3+ + ++3015 3 3 1 7 2 0 3+ + 0 0 + 02774 3 3 3 9 3 0 0 0 ++ 3+ 3+ 01718 3 2 2 7 2 3+ 3+ + 0 0 ++ 0CIS 2+ 0 0 3+ 0

MIT: mitosis, AR: receptores de andrógenos, ER: receptores de estrógenos, PR: receptores de progesterona, GCFP: gross cistyc disease protein, ERB: factor de crecimiento epidérmico.Fuente: Datos de los investigadores.



Tabla 4.Neoplasias in situ puras o con componente infiltrativo asociado.

Número AR ER PR Gcfp-15 Bcl 2 Ki 67 Erb-222075 ++ 0 0 +++ ++ + 020395 +++ +++ +++ ++ ++ + 0185667 + + ++ +01135 0 0 0 ++ + + +++

189041 ++ + 0 046527 +++ +++ 0 0183154 + 0 0 + ++ + +++5846 ++++ 0 0 +++ + + 046927 ++ + + +++ + ++ +++46937 0 +++ +++ +++ + ++ 01718 ++ 0 0 +++ 0 0 07730 ++ 0 0 ++ 0 0 +++

AR: receptor de andrógenos, ER: receptor de estrógeno, PR: receptor de progesterona, GCFP-15: gross cistyc disease protein, ERB2: factor de crecimiento epidérmico.

Fuente: Datos de los investigadores.



Caso n.º 5846.

Carcinoma apocrino puro, en A se observa corte coloreado con H&E en el cual se reconoce la morfología apo-crina celular; en B, la expresión de GCDFP-15 con positividad citoplasmática en las células neoplásicas; en C, la expresión de receptores de andrógenos; en D se observa la débil expresión de BCL2.

Caso n.º 646.

Carcinoma apocrino mixto, en A se observa coloración de H&; en B, la lesión en su componente in situ expresa GCDFP-15, contrastando con la negatividad observadas en las áreas infiltrativas en D; en C se observa el recep-tor de andrógenos.



Caso n.º 179987.

Carcinoma apocrino puro, en A y B se observan tinciones de H&E con una manifiesta morfología apocrina; en C se observa la expresión de GCDFP-15 en áreas infiltrantes; en D se aprecia la expresión de AR comparándosele con E y F donde se aparecen, respectivamente, estos marcadores en zonas intraepiteliales.



Caso n.º 22075.

Carcinoma apocrino in situ, en A y B preparados con H&E en los que se observa claramente el tipo de lesión; en C, la expresión de GCDFP-15; en D, la positividad para el receptor de andrógenos; en E, la expresión de BCL2 y en F, el Ki67.



Caso n.º 7730.

Carcinoma apocrino puro, en A se observa preparado con H&E en el que se aprecia el tipo apocrino de la lesión; en B, la expresión del receptor androgénico; en C, el receptor de estrógenos negativo con un ERB-2 positivo(3+) en D; se aprecia en E la positividad para GCDFP-15 y a su lado en F, la expresión de BCL2.

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Carcinoma apocrino mamario. Análisis morfológico e