Citomegalovirus cmv__y_s_filis_cong_nita

CITOMEGALOVIRUS (CMV) Y SÍFILIS CONGÉNITA

Dr. Felipe Andrés Palacio DíazPediatra U.P.BClínica Universitaria BolivarianaHospital Manuel Uribe Ángel de Envigado

CITOMEGALOVIRUS (CMV)

CMV Miembro de una familia de

8 herpes virus (HHV-5) Es el más grande Beta Herpes Virus Genoma de doble cadena

de DNA que codifica hasta 200 proteínas

Transporta RNAm Virus de crecimiento lento

(24 hrs) Envoltura lipídica Linfotropo

CMV: Generalidades

Infección limitada a humanos la infección congénita más común

Se destruye fácilmente con el lavado de manos, calor, detergentes.

Distribución mundial, sin preferencia de genero, raza o localización geográfica

Dos picos de adquisición Infancia temprana Adulto joven

XII Curso Internacional de Infectología Pediátrica. Cali 2008. Dra Paola Marcela Pérez. Citomegalovirus Congénito Diagnostico - Tratamiento

Se trasmite por contacto cercano con secreciones

Productos sanguíneos y órganos transplantados

Transmisión vertical: placenta, intraparto y leche materna

CMV: Generalidades

Semin Pediatr Infect Dis 16:44-49 © 2004

CMV: Generalidades

No tiene temporadas de aparición Seroprevalencia en diferentes

poblaciones: 35-95% Prevalencia de CMV congénito: 0,15-

2% El riesgo de transmisión es mayor en

madres primariamente infectadas que en reactivadas

Seminars in Fetal & Neonatal Medicine (2007) 12, 154e159

Infecciones primarias por CMV 1-4% de mujeres seronegativas con riesgo de transmisión al feto de 30-40%

Reactivación de CMV en el embarazo en 10-30% con riesgo de transmisión al feto de 1-3%

CMV: Generalidades


CMV: Patofisiología

3 fases de replicación: inmediata, temprana y tardía

Células de inclusión citomegálica grandes con inclusiones intranucleares (ojos de búho)

Emedicine.com

CMV: Inmunidad

Humoral y celular La envoltura, derivada de la membrana

nuclear de la célula huésped: glicoproteínas B y H Determinantes mayores de la respuesta celular

Replicación lenta Diseminación célula a célula por cercanía y

fusión. Neutralización de los anticuerpos.


CMV: Patogénesis

Transmisión del virus a través de secreciones

Infección diseminada a todos los órganos (células citomegálicas)

Inmunidad mediada por células: NK, INF y linfocitos T citotóxicos frenan la infección


Linfocitos infectados atraviesan la placenta y al feto

CMV puede destruir o hacer parte del DNA celular

No fácilmente reconocible por respuesta inmune

Replicación en fibroblastos placentarios, sincitiotrofoblastos y citotrofoblastos, entran a la

circulación fetal vía vena umbilical

CMV: Patogénesis

CMV en el líq amniótico y en líq deglutido por el feto

Colonización de orofaringe y tracto genitourinario

Transmisión durante o después del parto

Patogénesis intrauterina? Anticuerpos no proveen protección contra la transmisión de la infección

CMV: Patogénesis

CMV

Potencialmente teratogénico Predilección por SNC células

endoteliales angeítis alteraciones migracionales del cerebro.

Si el CMV se adquiere durante el parto o por la lactancia no hay efecto en el neurodesarrollo en RNAT y en RNPT se pueden presentar síntomas similares a sepsis


CMV: Clínica

Madre: 5% sintomas de mononucleosis

85-95% de RN son asintomàticos Manifestaciones únicas o en

combinación Enfermedad multiorgánica con

afección primaria en sistema monocito – macrófago

Hepatomegalia Esplenomegalia Ictericia Petequias o púrpura Neumonía Microcefalia Coriorretinitis Hipotonía

CMV: Enfermedad de Inclusión Citomegálica

Hidrocefalia Trombocitopenia Calcificaciones

cerebrales periventriculares

RCIU Convulsiones AST y Bilirrubinas

elevadas

CMV: Clínica


CMV: Clínica

CMV: Secuelas y Pronóstico

Mortalidad 30% en los casos severos 10-20% de pacientes Asx inicialmente

luego presentan secuelas 1/3 de los que tienen la enfermedad

clínica quedan sin secuelas y 80-90% tienen un adecuado neurodesarrollo

La microcefalia y alteraciones en TAC están asociados a más secuelas


CMV: Secuelas y Pronóstico

Retardo mental, Autismo Epilepsia, Parálisis cerebral Sordera neurosensorial 10-15%, puede ser

de aparición tardía (6 años) o progresiva. Si es sintomático en el periodo neonatal la

sordera se presenta en 30-65% Alteraciones visuales y estrabismo causado

por coriorretinitis, retinitis pigmentaria, cicatrices maculares, atrofia óptica. (15-30%)


CMV: Diagnóstico

Prenatal - Madre Detección temprana

40% de infección fetal en primoinfección 1% de infección fetal en reactivación

Inmunidad preconcepcional??? Reinfección o reactivación

Semin Perinatol 2007; 31:10 -18

CMV: Diagnóstico Materno

Prenatal - MadreSerología: IgG (+) : Infección en algún

momento IgG (-) IgG(+): Infección primaria Aumento de IgG en 4 veces:

Inf. primaria vs reactivación IgM (+): Infección actual o reciente. XII Curso Internacional de Infectología Pediátrica. Cali 2008. Dra Paola Marcela Pérez.

Citomegalovirus Congénito Diagnostico - Tratamiento

CMV: Test de Avidez

IgG CMV avidez: medida indirecta de la unión de la fracción estable del anticuerpo al antígeno viral Baja avidez (< 30%): Infección en últimos 3

meses Alta avidez (>60%): Infección pasada o

recurrente Semana 16 -18: Sensibilidad del 100% >Semana 20: Sensibilidad del 65%

Journal of Clinical Virology 2008;41:192-197

Pruebas virológicas en la madre: bajo valor Rápida clarificación del virus Prueba positiva: Pobre indicador de transmisión

intrauterina Virus puede ser detectado en sangre

Cultivo, PCR o antigenemia Resultados no se relacionan con riesgo o severidad

de la infección Antigenemia – PCR : sensibilidad del 14 – 47%

CMV: Diagnóstico Materno


Solo en mujeres con alta sospecha Entre la semana 21 -22

Replicación lenta (6 – 9 semanas) A más temprano mayor severidad de infección Riesgo de infección durante el procedimiento

Cultivo: Sensibilidad: 70 -80% Especificidad 100%

PCR DNA: Sensibilidad 90 -98% - Especificidad 92 -

98%

CMV: Diagnóstico Líquido Amniótico

Ruellan-Eugen 1996; lipitz 1997, Revello 1998; Guerra 2000; Enders 2001

El Gold Estándar CULTIVO VIRAL Hacer en las primeras 2 semanas de

nacido Cultivo de fibroblastos: Crece en 24 hrs Shell vial: crece en 18 – 72 hrs

Orina o saliva

CMV: Diagnóstico RN

Seminar in fetal Neonatal Medicine 2007;12:154

IgG (+) en sangre de cordón:Infección materna o transferencia de Ac Repetir 1 - 3 y 6 meses

IgG (-): Descarta infección IgG (+): Congénita/Perinatal??

IgM (+) en sangre de cordón o RN:

Sugiere Dx de infección congénita Sensibilidad del 22% comparada con cultivo

IgM (+) + Sintomatología : Dx


Seminar in fetal Neonatal Medicine 2007;12:154

Detección de PCR DNA en sangre en primeras semanas de vida: Igual sensibilidad y especificidad que cultivo

Antígeno PP65 (Antigenemia) Fosfoproteina blanco de CD8 Detección de los PMN positivos para la PP65 Niveles de antigenemia se correlacionan bien

con la carga viral y el desarrollo de enfermedad No refleja replicación viral Requiere realizar prueba cuantitativa


Monogr Virol 1998;21:262 J Gen virol 1992;73:437

Sensibilidad de antigenemia 24% (10/34) Sensibilidad PCR : 100% (44/44) PCR cuantitativa

> 100 copias/105 (39/44) Mas alta en sintomáticos 20 niños con carga viral < 1000 x 105

19 sin secuelas 3 niños con carga viral > 10000

2 secuelas

Neonatal Cytomegalovirus Blood Load and Risk of Sequelae in Symptomatic and Asymptomatic Congenitally

Infected Newborns

Pediatrics 2007;117:e77

CMV: Tratamiento Prenatal

Ganciclovir Madre VIH + 30 -34 semanas Madre VIH con PCR CMV + liquido

amniótico No efectos teratogénicos Requiere estudios controlados Inhibición de la replicación viral?

NEJM 1996;335:721Transpl Infec Dis 2005;7:71 -74

CMV: Tratamiento al RN

Administrar tratamiento continua siendo controversial no hay evidencia que lo avale en neonatos

La terapia antiviral puede suprimir la replicación viral temporalmente, pero no previene secuelas a largo plazo.

No tiene efecto en el neurodesarrollo y las malformaciones cerebrales son irreversibles

Existen mejoría en niños con colestasis y con coriorretinitis


GanciclovirGanciclovir

Nucleósido análogo sintético, similar a la guanina. Requiere fosforilación, inhibe la polimerasa viral

Enfermedad severa por CMV

Dosis:

6 -12 mg/k/día x 6 semanas

Mielo supresión

Eleva enzimas hepáticas

Eliminación renal

Resistencia por mutaciones

FoscarnetFoscarnet

Fosfato análogo inorgánico. Inhibe la DNA polímeras

2 línea

180 mg/k/día C/8-12 hrs

Por 14-21 días

90 -120 mg/k/día

Nefrotóxico, desequilibrio hidroelectrolítico

Dosis en RN?

CidofovirCidofovir

Análogo nucleótido fosfonatado. Inhibe la DNA polimerasa. Requiere fosforilación adicional

2 línea

5 mg/k una vez por semana x 2 semanas

No información en RN

Nefrotoxicidad, Neutropenia y acidosis metabólica

Eliminación renal. Persistencia en células por largo tiempo

MEDICAMENTOS

Cambios en audición entre nacimiento y Cambios en audición entre nacimiento y ≥ 1 año de edad≥ 1 año de edad

J Pediatr 2003;143:16-25

Grupo con Ganciclovir Grupo NO tratado

Empeoramiento

Mejoría o NO cambio

P < 0.01

79%

21%32%

68%

Globulina Inmune Especifica

Suero de donantes con títulos altos de anticuerpos contra CMV

Mecanismo de acción? Neutralización de infectividad viral, por

interacción con glicoproteínas de la envoltura

Estudios con efectividad demostrada en Neumonía CMV en trasplantados (50-70%)


Globulina Inmune Especifica

No buenos resultados en UCIN, en CMV postrasfusión

Interfiere con respuesta a vacunas de virus vivos

Megalotect® Dosis profilaxis CMV congénito:

100 UI/kg mensual hasta el parto Dosis para profilaxis CMV neonatal:

4ml/Kg días 0,4 y 8; luego 2ml/Kg días 12 y 16

CMV: Futuro

Vacuna Medicamentos antivirales menos

tóxicos Continuar con buena higiene y lavado

de manos Hacer más estudios para hacer

recomendaciones de tratamiento en la práctica clínica


SÍFILIS CONGÉNITA

SÍFILIS

Enfermedad de transmisión sexual trasmitida de madre a hijo, durante la gestación, el parto, o la lactancia y/o a través del contacto sanguíneo.

Causada por la espiroqueta Treponema Pallidum.

Desarrolla en: Etapas agudas. Infecciones Crónicas.

SÍFILIS

No son cultivables in Vitro Sólo el conejo reproduce el cuadro del humano

incluso Sífilis secundaria Inmunidad: Ig.G.

Ig.M. Ig.A. Celular

Degrada glucosa: Aeróbicamente C02 + pectasa y Anaeróbicamente a Piruvato + lactato

XII Curso Internacional de Infectología Pediátrica. Cali 2008. Dr Miguel Angel Osorio. Sífilis Congénita – Enfoque Actual

SÍFILIS: Historia

Famosos muertos de Sífilis: Manet Gauguin Al Capone Hernán Cortés Schubert

Se trajo al nuevo o mundo o fue al contrario?

1905 Schaudin y Hoffman descubrieron el agente etiológico

SÍFILIS GESTACIONAL:

Mujer gestante con prueba serológica de selección para sífilis (RPR o VDRL) reactiva en 1:8 o más diluciones, o en menor dilución si ella tiene una prueba treponénima reactiva.

Caso de Sífilis Congénita

Es el recién, nacido, mortinato o aborto, hijo de madre con sífilis gestacional con tratamiento inadecuado o sin tratamiento.

Un tratamiento inadecuado consiste en cualquier terapia materna con antibiótico

diferente a la penicilina, terapia administrada a la madre con menos de 4 semanas de anterioridad a la terminación de la gestación.

SÍFILIS: Magnitud del problema

OMS 12 millones infectados por sífilis cada año, 90% en países en desarrollo.

Un millón de embarazadas anualmente La mitad terminan en abortos o muerte

perinatal. 2/3 de los RN son asintomáticos al nacer. Países en desarrollo, no hay políticas claras

sobre el Dx en la embarazada y el seguimiento en el recién nacido con lúes.


SÍFILIS: Transmisión

El humano, huésped natural Contacto sexual solo exclusivo de transmisión Casi nunca accidentalmente por secreciones en

hospitales - laboratorio El R.N. es infectado en útero En el nacimiento, por contacto con lesiones activas

en el parto Mujer con sífilis temprana no tratada En Sífilis primaria y secundaria 60 a 100% de

transmisión al RN

SÍFILIS: Estadísticas

En Antioquia en 2006: 370 casos Tasa de 3,97 x 1000 nacidos vivos

Sífilis materna en Latinoamérica y el Caribe: 5-10%

270mil niños nacen en el mundo cada año con sífilis congénita

SÍFILIS: Estadísticas

SÍFILIS: Factores de riesgo

Riesgo de Exposición

Madres jóvenes no casadas

No control prenatal o inadecuado

Uso de drogas ilícitas Múltiples compañeros

sexuales Historia o contacto con

personas con E.T.S Bajas condiciones

socioeconómicas

Riesgo de Sífilis Congénita

No control prenatal Test serológico positivo No realización del #

adecuado de test No test para E.T.S Demora en el tratamiento Fallas en el tratamiento

prenatal Datos insuficientes


La mayoría de los neonatos con sífilis son asintomáticos

Sífilis congénita temprana: aparecen antes de los dos años de edad

Sífilis congénita tardía: aparecen después de los dos años de edad

SÍFILIS: Clínica

SÍFILIS: Temprana

Linfoadenopatía Compromiso del SNC Trombocitopenia Anemia hemolítica Neumonitis Síndrome nefrítico Placentitis R.C.I.U.

Osteocondritis Periostitis Rinitis hemorrágica Rash Hepatoesplenomegali

a Hidrops Ictericia

Hallazgos Clínicos

SÍFILIS: Temprana

SÍFILIS: Temprana

SÍFILIS: Lesiones Oseas

GRADO I: engrosamiento epifisiario por deposito de calcio. Línea radiodensa en la epífisis.

GRADO II: zona clara por debajo, que indica perdida de la sustancia.

GRADO III: lesión osteomielítica. S. de Wimberger.

GRADO IV: fracturas y deslizamiento epifisiario.

SÍFILIS: Tardía Dentición Dientes de Hutchinson`s

Ojos Keratitis intersticial, Coriorretinitis, Uveítis, Glaucoma

Oído Sordera

Nariz - Cara Fascies leonina, Silla de montar

S.N.C Retardo mental, Convulsiones, Parálisis nervios craneanos

Huesos y Articulaciones Articulación clutton’sTibia en sable

SÍFILIS: Tardía

SÍFILIS: Diagnóstico

Pruebas treponémicas VDRL (Venereal Disease

Research Laboratory)

RPR (Rapid plasma reagin) USR (Unheated-serum reagin) TRUST (Toluidine red

unheated-serum test)

Pruebas No treponémicas FTA-ABS y sus variantes: FTA-ABS-DS (FTA-double

staining) 19S-IgM-FTA-ABS MHA-TP (Microhemaglutinación

para T. pallidum) TPI (T pallidum immobilization)

Categorías Diagnosticas Relativas a la Confidencia del Diagnostico

Diagnostico Definitivo Confirmación de la presencia del treponema por microscopio

campo oscuro – examen histológico o test RIT positivo. Test serológico (RPR-VDRL) 4 veces o más que el de la

madre. Tomados al mismo tiempo.

Diagnostico Probable Test serológico (+) (RPR-VDRL) en presencia de secreciones

nasales, pénfigo sifilítico, hepatoesplenomegalia, lesiones óseas.

Test serológico (VDRL-RPR) (+) en LCR Anticuerpo treponémico (+) después de los 15 meses.


Categorías Diagnosticas Relativas a la Confidencia del Diagnostico

Diagnostico Posible

Test serológico (RPR VDRL FTA-ABS) positivo en ausencia de enfermedad clínica.

Diagnostico Improbable

Test serológico no reactivo antes de los seis meses.


SÍFILIS: Tratamiento

Basado en los 4 escenarios Guías del CDC Aislamiento de contacto hasta cuando

el tto se haya aplicado durante 24 h como mínimo

Escenario 1

MMWR Agosto 4 de 2006

• Examen físico anormal consistente con sífilis congénita• VDRL cuatro veces los de la madre• Anticuerpos fluorescentes positivos en campo oscuro de cualquier liquido corporal

• Análisis de LCR• Hemograma completo• Rx. de huesos largos y tórax, pruebas de función hepática, examen oftalmológico, potenciales auditivos.

• Penicilina Cristalina de 100.000 a 150.000 UI/kg/día/10 días • P. Procaínica 50.000 UI/kg/dosis IM /10 días

R.N. con Diagnostico confirmado o altamente probable de Sífilis

Escenario 2


R.N. con examen físico normal, títulos serológicos no treponémicos iguales o menor de 4 veces los títulos de la madre.

TRATAMIENTO RECOMENDADO• Penicilina Cristalina de 100.000 a 150.000 UI/kg/día/10 días ó• P. Procainica 50.000 unid./kg/día/10 días ó• P. Benzatinica 50.000 unid./kg/ IM en una sola dosis

• Madre no tratada ó tratada inadecuadamente, sin documentación del tratamiento recibido

• Madre tratada con Eritromicina u otro régimen diferente a la penicilina

• Madre recibió tratamiento menos de 4 semanas ó antes del parto

• Análisis del LCR• Hemograma completo• Rx. de huesos largos

Escenario 3

R.N. con examen físico normal, títulos no treponémicos iguales o menores de 4 veces los de la madre

TRATAMIENTO RECOMENDADO• P. Benzatinica 50.000 unid./k/d/ I:M: una sola dosis

• Madre tratada durante el embarazo• Tto. apropiado para el estado de la infección • Tto. Administrado más de 4 semanas antes del parto• Madre sin evidencia de reinfección o recaída

EVALUACIÓN RECOMENDADA• Ninguna evaluación es requerida


Escenario 4


R. N. con examen físico normal, títulos no treponémicos iguales o menores de 4 veces los títulos de la madre

Ningún tto. Es requerido.• Sin embargo si el seguimiento no se puede dar se recomienda:• P Benzatínica 50.000 unid/K/d una sola dosis

• Ninguna evaluación es requerida

• Madre tratada adecuadamente antes del embarazo• Los títulos serológicos no treponémicos de la madre permanecen bajos y estables antes, durante el embarazo y el parto

Consideraciones Generales del Tratamiento

Serología c/ 2-3 meses hasta que estos se negativicen o disminuyan por lo menos 4 veces

Se espera que VDRL disminuya a los 3 meses y desparezca a los 6 meses si el recién nacido no fue infectado o estaba infectado y fue adecuadamente tratado

Si los títulos de VDRL están estables o aumentan luego de 6 a 12 meses requieren tto parenteral por lo menos 10 días

Consideraciones Generales del Tratamiento

Los test treponémicos no deben ser usados para evaluar la respuesta al tto debido a que estos pueden permanecer elevados mucho tiempo después de terminar el tto.

Acs maternos treponémicos pueden estar presentes en el lactante hasta los 15m.

Un test treponémico (+) a los 18 meses de edad es Dx de sífilis congénita.

Criterios de curación: Prueba que se torna no reactiva

Título de la misma que disminuya, por lo menos, en dos diluciones a los tres meses;

Titulo menor de 1:8 a los 12 meses;

En neurosífilis se debe hacer VDRL (-) en LCR y que no si persista la alteración en el número de células

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