LP 10

LP 10. TRANSMITEREA CARACTERELOR

MONOFACTORIALE ANORMALE

(PARTEA a II-a)

A. MANIFEST(RI VARIABILE ALE GENELOR DOMINANTE

Spre deosebire de genele recesive anormale (a) care se manifest totdeauna la fel n form homozigot (aa = bolnav) i nu se manifest la purttori heterozigoi (aN = sntos), genele dominante prezint manifestri variabile, dei ele ar trebui s se manifeste identic la toate persoanele purttoare. Astfel, n cazul bolilor dominante, homozigoii AA prezint de regul o boal foarte grav deseori letal, n timp ce heterozigoii An fac o form uoar. Mai mult, la numeroase boli dominante, heterozigoii An, prezint n aceeai familie sau n familii diferite, forme de boal de gravitate diferit. In general aceste manifestri variabile se explic prin complexitatea interaciunilor dintre diferitele gene sau dintre acestea i factorii de mediu. Variaiile n expresia genelor dominante se pot descrie explicnd cele trei moduri de manifestare:

1. PENETRANTA: este o noiune cantitativ care se definete prin frecvena manifestrii genei mutante (A) la numrul total de purttori An. Cu alte cuvinte unii An prezint boala, iar alii sunt aparent sntoi, gena A comportndu-se ca o gen recesiv.

Penetrana poate avea grade diferite:

puternic (complet): toi heterozigoii An sunt afectai,n aceast situaie se realizeaz transmiterea dominant regulat;

medie, slab (incomplet): numai o parte din heterozigoii An sunt afectai, o alt parte sunt aparent sntoi dar pot avea copii heterozigoi bolnavi.

Exemplu:An (aparent sntos) x nn(sntos) ( An (bolnav)

Deci, n cazul bolilor cu penetran incomplet, "doi prini sntoi pot avea copii bolnavi"; se realizeaz astfel o discontinuitate n transmiterea bolii din generaie n generaie. Acest tip de transmitere dominant se numete "transmitere dominant neregulat".

2. EXPRESIVITATEA: este o noiune cantitativ care se refer la manifestarea cu diferite grade de intensitate (gravitate) a bolii dominante la mai muli indivizi n aceeai familie sau n familii diferite. Expresivitatea se poate manifesta diferit:

gravitate diferit a bolii la diferii indivizi. Ex: polidactilia se poate manifesta diferit la diferite persoane - la mini sau/i la picioare, unilateral sau bilateral'

prezena formelor complete/ incomplete (fruste) de boal n cazul bolilor dominante cu efect multiplu (pleiotrop). Ex: sindromul Marfan complet - talie nalt, arahnodactilie, subluxaie de cristalin (tulburri de vedere) i dilataii valvulare i vasculare; n aceeai familie pot exista i cazuri incomplete (fruste, oligosimptomatice) ale sindromului Marfan care s prezinte numai talie nalt sau numai subluxaie de cristalin;

vrsta diferit a manifestrii bolii: exist boli cu manifestre mai tardiv, la diferite vrste. Ex: coreea Huntington, miopatia etc.

predominana unui caracter autosomal la un sex. Ex: boli predominante la brbai: guta, calviia; boli dominante la femei: aplazia emailului dentar, cderea precoce a dinilor. Se explic prin condiii diferite de mediu intern (hormonal) care influeneaz activitatea genelor autosomale;

limitarea unui caracter la un sex; Ex: boli limitate la sexul masculin: hipospadiasul; boli limitate la sexul feminin: fibromatoza uterin, invaginarea mamelonului. Se explic prin existena unor condiii anatomice care permit manifestarea genei anormale exclusiv la un sex.

3. SPECIFICITATEA: este o noiune calitativ care se refer la modul i localizarea aciunii genei anormale. (n unele boli dominante afeciunea poate mbrca forme diferite de manifestare. Ex: boala Rendu-Osler (angiomatoza hemoragic ereditar) se poate manifesta diferit n funcie de localizarea angioamelor cu aceeai familie sau n familii diferite cu: epistaxis, hematurie, metroragie etc.

B. APARI(IA UNOR COPII BOLNAVI DIN P(RIN(I S(N(TO(I

Apariia unor copii bolnavi din prini sntoi determin adesea o adevrat dram familial fiind o situaie frecvent ce implic sfat genetic n practica obinuit a geneticii medicale. Cauzele acestui eveniment nedorit pot fi foarte diverse i explic riscul diferit de recuren n diferite familii.

1. Boli recesive autosomale sau gonosomale cu prini sntoi, dar purttori (risc 25 % sau 50 %). Se ntlnete ntmpltor, dar mai frecvent n legturile consanguine.

2. Boli dominante cu penetran incomplet (dominan neregulat) n care unul din prini este heterozigot nemanifest (risc variabil 20 - 30 %).

3. Boli recesive cu heterogenitate genetic (gene diferite, nlnuite, determin acelai aspect fenotipic). Ex: surditatea congenital (surdomutitatea), retinit pigmentar etc.

AB/AB

aB/aB

Ab/Ab

normal

surd

surd

aB/aB

xAb/Ab

(aB/Ab

surd

surd

normal

aB/Ab

xaB/Ab

(aB/aB; Ab/Ab; aB/Ab

normal

normal

surd surd normal

Riscul este de 50 % iar transmiterea mimeaz o transmitere dominant neregulat.

4. Anomalii poligenice n care prinii sunt sntoi, dar copilul motenete un numr de gene de risc ce depete pragul. Riscul variabil este de 4 - 10 % .

5. Mutaie nou. Riscul este variabil de la neglijabil pn la foarte mare n funcie de existena aciunii factorului mutagen.

6. Factorii de mediu teratogeni (medicamente, substane chimice, infecii) pot determina anomalii (malformaii) neereditare dar cu manifestare congenital. Riscul poate fi neglijabil n cazul n care se elimin agenii teratogeni.

C. ROLUL CONSANGUINIT((II (N TRANSMITEREA RECESIV(

Consanguinitatea (cstorie ntre rude de snge) crete riscul ntlnirii a doi prini sntoi dar purttori ai unei gene recesive anormale i duce la apariia unor copii bolnavi de boli recesive. Acest lucru se explic deoarece ntr-o familie n care exist o persoan cu o anomalie recesiv, frecvena heterozigoilor pentru aceast gen anormal este mult mai mare dect n populaia general datorit fondului genetic comun al persoanelor nrudite.

In bolile recesive este important a se calcula:

COEFICIENTUL DE (NRUDIRE:

reprezint probabilitatea a doi indivizi de a prezenta o anumit( gen( mo(tenit( de la un strmo comun:

coeficientul de (nrudire se noteaz( cu r; el se calculeaz( folosind urm(toarea formul(:

EMBED Equation.2

r = coeficient de (nrudire;

n1 = num(rul de genera(ii situate (ntre unul dintre cei doi indivizi (i str(mo(ul comun;n2 = num(rul de genera(ii situate (ntre al doilea individ (i str(mo(ul comun. exemple de coeficiente de (nrudire:

- rude de gr. I - prini/copii; frate (sor)/frate (sor) - au r = 1/2

- rude de gr. II - bunici, mtui, unchi - au r = 1/4

- rude de gr. III - veri primari - au r = 1/8.

COEFICIENTUL DE CONSANGUINITATE:

Coeficientul de consanguinitate se calculeaz( pentru indivizii rezulta(i (n urma c(s(toriei a dou( persoane (nrudite.

Coeficientul de consanguinitate al unui individ este probabilitatea acestuia de a prezenta pentru un locus dat din genomul s(u dou( gene alele identice mo(tenite de la un str(mo( comun.

Coeficientul de consanguinitate se noteaz( cu F

Coeficientul de consanguinitate se poate calcula prin dou( formule:

(n cazul (n care membrii cuplului consanguin prezint( un singur cuplu de str(mo(i comuni:

F = coeficient de consanguinitate;

r = coeficient de (nrudire.

(n cazul (n care membrii cuplului consanguin prezint( mai multe cupluri de str(mo(i comuni:

F = coeficient de consanguinitate;

n = num(rul de indivizi prezen(i (ntr-o bucl( care (ncepe la nivelul unui str(mo( comun, merge pe linie descendent( p(n( la copilul rezultat (n urma unei c(s(torii consanguine, trec(nd pe la unul dintre membrii acestui cuplu consanguin (i se (ntoarce pe linie ascendent( p(n( la acela(i str(mo( comun, trec(nd pe la al doilea membru al cuplului consanguin.

NOT(:

n se calculeaz( pentru to(i str(mo(ii comuni

De obicei cu ct o boal recesiv este mai rar cu att consanguinitatea la prini este mai frecvent.

Exemplu:

1/2 a

1.

2.

I.

1/2 Na

1/4 Na

1. 2. 3.4.II.

aN 1/50 aN

aN 1/8 Na

1. 2.

3.

III.

1.

2.

IV.

1. In familie toi sunt sntoi dar individul III2 realizeaz o cstorie consanguin cu III3, verioara sa primar.

2. Din cstoria consanguin III2 x III3 ar putea iei un copil bolnav cu o boal recesiv numai dac ambii prini ar fi purttori ai unei gene anormale (ex: fenilcetonurie). Acelai lucru s-ar ntmpla i n cazul n care III2 s-ar cstori neconsanguin cu persoana III1. S comparm:

3. Risc III2 (aN) = 1/50 - frecvena heterozigoilor n populaia general = probabilitatea ca o persoan la ntmplare din populaie s fie heterozigot pentru fenilcetonurie.

4. Risc III3 (aN) = 1/8 - persoan nrudit cu III2.

5. Risc III1 (aN) = 1/50 - persoan din populaia general nenrudit cu III2.

6. Risc IV2 (aa) = Risc III2 (aN) x Risc III3 (aN) x 1/4 = 1/50 x 1/8 x 1/4 = 1/1600

7. Risc IV1 (aa) = Risc III2 (aN) x Risc III1 (aN) x 1/4 = 1/50 x 1/50 x 1/4 = 1/10000

CONCLUZII:1. In aceast familie n care nu se citeaz bolnavi dar se realizeaz o cstorie consanguin ntre veri primari (III2 x III3) riscul naterii unui copil cu fenilcetonurie este de peste 6 ori mai mare dect n cazul unei cstorii ntmpltoare (III2 x III1).

2. In realitate muli indivizi sntoi sunt purttori de gene recesive anormale, dar boala nu se manifest pn cnd partenerul nu posed aceeai gen anormal. Acest lucru se realizeaz mult mai uor n cstoria consanguin dect n cstoria ntmpltoare.

D. APLICAII PRACTICE

- Aprecia(i riscul de reapari(ie a surdit((ii la copii unui cuplu s(n(tos care are un copil surdo-mut, (in(nd cont de diferitele posibilit((i etiologice;

- Calcula(i riscul de apari(ie a unui copil bolnav de o boal( recesiv autosomal( (n cazul urm(toarelor c(s(torii consanguine:

veri primari, unul dintre ei este bolnav;

veri primari, unul dintre ei este purt(tor al unei gene anormale recesive;

veri primari, unul dintre ei are un frate cu o boal( recesiv-autosomal(;

veri de gradul doi.

E. VERIFICAREA CUNO(TIN(ELOR

Defini(i: - EXPRESIVITATE; - SPECIFICITATE; - DOMINAN(( NEREGULAT(;

- CONSANGUINITATE; - PENETRAN(( INCOMPLET(; COEF. DE (NRUDIRE

S

S

_911090242.unknown

_911090925.unknown

_911091157.unknown

_911090269.unknown

_911090241.unknown