Organische Chemie Praktikum 1 - molekuelwald.square7.chmolekuelwald.square7.ch/biblio/Organische Chemie praktikum/OCP1... · ZHAW Life Sciences and acilitFy Management Institut für

Organische Chemie Praktikum 1

Synthese von

N-Benzyl-1,3-dioxo-2-(pyridin-2-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-carboxamid,

N-(4-Methoxybenzyl)-1,3-dioxo-2-(pyridin-2-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-

carboxamid,

N-(3-Methoxybenzyl)-1,3-dioxo-2-(pyridin-2-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-

carboxamid,

1,3-Dioxo-N-[(1R)-1-phenylethyl]-2-(pyridin-2-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-

carboxamid und

1,3-Dioxo-N-[(1S)-1-phenylethyl]-2-(pyridin-2-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-

carboxamid

Verfasser: Nicole Senn, Fabienne Mitterer

Betreuer: Peter Elmiger

Dozent: Prof. Dr. Rainer Riedl

Abgabe: 14. Januar 2013

Zürcher Hochschule für Angewandte Wissenschaften, Wädenswil

Institut für Chemie und Biologische Chemie

ZHAW Life Sciences and Facility ManagementInstitut für Chemie und Biologische Chemie

Zusammenfassung

Die in der folgenden Tabelle aufgelisteten Verbindungen wurden erfolgreich über dreiStufen hergestellt. Bei HS12-G14-1 und HS12-G14-2 handelt es sich um die beiden Zwi-schenprodukte. HS12-G14-1 wurde nicht isoliert, sondern in einem separaten Reaktions-schritt synthetisiert.

Name Struktur Bezeichnung Ausbeute

1,3-Dioxo-N,2-bis(pyridin-2-

ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-

5-carboxamid

HS12-G14-1 12.9 %

1,3-Dioxo-2-(pyridin-2-

ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-

isoindol-5-carbonsäure

HS12-G14-2 85.8 %

(N-Benzyl-1,3-dioxo-2-(pyridin-

2-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-

isoindol-5-carboxamid

HS12-G14-3 15.9 %

N-(4-Methoxybenzyl)-1,3-dioxo-

2-(pyridin-2-ylmethyl)-2,3-

dihydro-1H-isoindol-5-

carboxamid

HS12-G14-4 23.4 %



dihydro-1H-isoindol-5-

carboxamid

HS12-G14-5 61.6 %

Nicole Senn, Fabienne Mitterer


(1,3-Dioxo-N-[(1R)-1-

phenylethyl]-2-(pyridin-2-



HS12-G14-6 29.1 %

1,3-Dioxo-N-[(1S)-1-




HS12-G14-7 61.3 %

Abstract

The following table illustrates the synthesized compounds, which were made over threesteps. HS12-G14-1 and HS12-G14-2 are the two intermediates. HS12-G14-1 was not iso-lated but synthesized in a di�erent reaction step.

Name Structure Label Yield

1,3-Dioxo-N,2-bis(pyridin-2-


isoindole-5-carboxylic

amide

HS12-G14-1 12.9 %

1,3-Dioxo-2-(pyridin-2-



acid

HS12-G14-2 85.8 %



N-Benzyl-1,3-dioxo-2-(pyridin-2-



amide

HS12-G14-3 15.9 %



dihydro-1H-isoindole-5-

carboxylic

amide

HS12-G14-4 23.4 %



dihydro-1H-isoindole-5-

carboxylic

amide

HS12-G14-5 61.6 %

1,3-Dioxo-N-[(1R)-1-




amide

HS12-G14-6 29.1 %

1,3-Dioxo-N-[(1S)-1-



isoindoel-5-carboxylic

amide

HS12-G14-7 61.3 %



Inhaltsverzeichnis

1 Aufgabenstellung 31.1 Zusatzaufgaben . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

2 Theoretischer Teil 42.1 Anwendungsgebiet der herzustellenden Verbindungen . . . . . . . . . . . . 42.2 Reaktionsmechanismen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

2.2.1 Imid - Herstellung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42.2.2 Amidspaltung in wässrig-saurem Millieu . . . . . . . . . . . . . . . 52.2.3 Amidkopplung mitttels TBTU . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

3 Konzeption 8

4 Durchführung und Ergebnisse 84.1 Synthese von HS12-G14-1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84.2 Synthese von HS12-G14-2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94.3 Synthese von HS12-G14-3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94.4 Synthese von HS12-G14-4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94.5 Synthese von HS12-G14-5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104.6 Synthese von HS12-G14-6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104.7 Synthese von HS12-G14-7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

5 Diskussion der Resultate 115.1 Synthesen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115.2 Erklärung der Reinheitsberechnung im LC . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115.3 Wahl der Reinigungsmethode: Zentrifugation . . . . . . . . . . . . . . . . 12

6 Ausblick 12

7 Experimenteller Teil 137.1 Allgemeine experimentelle Bedingungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137.2 Analytische Methoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

7.2.1 Dünnschichtchromatographie (DC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137.2.2 Flüssigchromatographie / Massenspektrometrie (LC-MS) . . . . . . 147.2.3 NMR-Kerspinresonanzspektroskopie . . . . . . . . . . . . . . . . . 147.2.4 Polarimetrie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147.2.5 Flüssigchromatographie (LC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

7.3 Synthesen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157.3.1 HS12-G14-1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157.3.2 HS12-G14-2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167.3.3 HS12-G14-3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177.3.4 HS12-G14-4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187.3.5 HS12-G14-5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19



7.3.6 HS12-G14-6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 207.3.7 HS12-G14-7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22



1 Aufgabenstellung

Es sollen jeweils 20 mg der drei Endverbindungen N-Benzyl-1,3-dioxo-2-(pyridin-2-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-carboxamid (HS12-G14-3), N-(4-Methoxybenzyl)-1,3-dioxo-2-(pyridin-2-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-carboxamid (HS12-G14-4) undN-(3-Methoxybenzyl)-1,3-dioxo-2-(pyridin-2-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-carboxamid(HS12-G14-5) mit einer Reinheit > 95% hergestellt werden. Dazu wird in einem erstenSchritt die Säurekomponente 1,3-Dioxo-2-(pyridin-2-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-carbonsäure (HS12-G14-2) synthetisiert, welche schliesslich mit den vorgegebenen Amin-verbindungen (3-7), unter Ausbildung einer Amidbindung, gekoppelt werden.Das Intermediat 1,3-Dioxo-N,2-bis(pyridin-2-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-carboxamid(HS12-G14-1) soll isoliert werden.

1.1 Zusatzaufgaben

Da die oben genannten Produkte schon zu frühem Zeitpunkt des Praktikums mit ausrei-chender Reinheit hergestellt werden konnten, wurden die Substanzen 1,3-Dioxo-N-[(1R)-1-phenylethyl]-2-(pyridin-2-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-carboxamid (HS12-G14-6) sowie das andere Stereoisomer 1,3-Dioxo-N-[(1S)-1-phenylethyl]-2-(pyridin-2-ylmethyl)-

Nicole Senn, Fabienne Mitterer 3


2,3-dihydro-1H-isoindol-5-carboxamid (HS12-G14-7) hergestellt. Auch hier sollten vonjeder Verbindung 20 mg isoliert und eine Reinheit > 95% erzielt werden.

2 Theoretischer Teil

2.1 Anwendungsgebiet der herzustellenden Verbindungen

Die von uns zu synthetisierenden Verbindungen gehören zu den sogenanntenMatrixmetallproteinase-13-(MMP13)-Inhibitoren, welche die Spaltung von Kollagen Typ2, das Hauptstrukturprotein im Gelenkknorpel, unterbinden. Überschüssiges MMP13 be-wirkt den Knorpelabbau bei Osteoarthritis. Diese Proteinase stellt eine wichtige Schlüs-selfunktion bei der Bekämpfung dieser Krakheit dar, und erö�net somit neue Ansätzefür weitere Therapiemöglichkeiten. [1]

2.2 Reaktionsmechanismen

2.2.1 Imid - Herstellung

Die zyklischen Imide werden direkt aus zyklischen Carbonsäureanhydriden (1) herge-stellt. Das Amin (2) greift in diesem Fall am Carbonyl-Kohlensto� des Anhydrids (1)nucleophil an und ö�net so den Ring über eine tetraedrische Zwischenstufe (8). DurchUmprotonierung (UP) entstehen das Amin und die Carbonsäure im geö�neten Ring .Das Amin in Struktur (9) greift nun den anderen Carboxyl-Kohlensto� nucleophil an,



auch hier läuft die Reaktion über eine tetraedrische Zwischenstufe (10) und es erfolgteine Umprotonierung, um schliesslich zum zyklischen Imid zu gelangen. [2, 3]

2.2.2 Amidspaltung in wässrig-saurem Millieu

Unter Umständen wird zwischen der Säuregruppe und dem 2-Picolylamin eine Peptid-bindung gebildet (HS12-G14-1), diese wird mit Salzsäure gespalten. Der Sauersto� derAmidbindung wird mittels Salzsäure protoniert (11), danach greift der Sauersto� desWassers nucleophil am C-Atom der Amidbindung an (11), nach erfolgter Umprotonie-rung (UP) (13) und Abspaltung eines H+- Ions wird die Bindung zwischen C und Ngespalten, es werden das benötigte Zwischenprodukt HS12-G14-2 und das im vorherge-henden Schritt eingesetzte Amin (2) erhalten. [3]



2.2.3 Amidkopplung mitttels TBTU

Die Amidkopplung mittels Kopplungsreagenz (TBTU,17) erfolgt über eine aktivierteEster-Stufe. Die grossen Vorteile des Kopplungsreagenzes liegen in der schnellen Gene-rierung hochreaktiver Ester, die sich in situ mit sehr kurzen Kopplungszeiten umsetzenlassen.In einem ersten Schritt wird die Säure (14) mittels Triethylamin (Base) (15) deproto-niert. Die deprotonierte Säure (16) greift das C-Atom des TBTU (17) an, es entsteht einehochreaktive, instabile Zwischenstufe (18), wobei (19) abgespalten wird. Bei (19) handeltes sich um ein gutes Nucleophil, welches das Ester-Carbonyl-C-Atom von (20) angreift,daraus entsteht eine tetraedrische Zwischenstufe (21), wovon Tetramethylharnsto� (22)abgespalten wird. Daraus entsteht der reaktive Ester (23), der anschliessend in einemnächsten Reaktionsschritt vom Amin (24) angegri�en wird und eine Umprotonierung(UP) zu (25) erfolgt. Die Ausbildung einer Amidbindung liefert im nächsten Schritt dasgewünschte Säureamid (26). [4, 3]





3 Konzeption

Durch die Reaktion eines zyklischen Carbonsäureanhydrids (1) mit einem Amin (2) kön-nen zyklische Imide hergestellt werden. Dies ist die Grundlage zur Bildung von HS12-G14-1. In einem nächsten Schritt wird mittels saurer Hydrolyse die Amidbindung gespalten,wobei HS12-G14-2 resultiert. Die Durchführung erfolgt gemäss R. Bolton et al. [5].Anschliessend kann mit Hilfe des Kopplungsreagenzes TBTU sowie Triethylamin (NEt3)die Säure (HS12-G14-2) zum aktiven Ester und unter Zugabe des Amins zum Amid um-gesetzt werden.Analoges Vorgehen, unter Verwendung verschiedener Amine (3-7), bei der Bildung vonHS12-G14-3, HS12-G14-4, HS12-G14-5, HS12-G14-6 und HS12-G14-7. Die Kopplung er-folgte nach D. Feytens et al. [6].

4 Durchführung und Ergebnisse

4.1 Synthese von HS12-G14-1

1,3-Dioxo-2-(pyridin-2-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-carbonsäure wurde in Dichlor-methan vorgelegt, Triethylamin und TBTU zugegeben und gerührt. Anschliessend wur-de 2-Picolylamin (2) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde �ltriert und das Filtrat



schliesslich extrahiert. Der Filterkuchen wurde in Methanol aufgeschlämmt und zentri-fugiert.HS12-G14-1C: 34.1 mg weisser Feststo�, Ausbeute = 12.9 %


1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonsäure und 2-Picolylamin (2) wurden in Es-sigsäure gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingedampft.Der resultierende Feststo� wurde mit Wasser/Essigsäure versetzt und anschliessend HClzugegeben. Das Lösemittel wurde vollständig entfernt, das Rohprodukt in Methanol auf-geschlämmt und mehrmals zentrifugiert.HS12-G14-2C: 2.65 g leicht gelbe Kristalle, Ausbeute = 85.8 %


1,3-Dioxo-2-(pyridin-2-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-carbonsäure wurde in Dichlor-methan vorgelegt, Triethylamin und TBTU zugegeben gerührt. Anschliessend wurdeBenzylamin (3) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde �ltriert, der Filterkuchen inMethanol aufgeschlämmt und zentrifugiert.HS12-G14-3D: 42.0 mg hellblauer Feststo�, Ausbeute = 15.9 %




1,3-Dioxo-2-(pyridin-2-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-carbonsäure wurde in Dichlor-methan vorgelegt, Triethylamin und TBTU zugegeben und gerührt. Anschliessend wurde4-Methoxybenzylamin (4) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde �ltriert, der Filter-kuchen in Methanol aufgeschlämmt und zentrifugiert.HS12-G14-4C: 40 mg weisser Feststo�, Ausbeute = 23.4 %


1,3-Dioxo-2-(pyridin-2-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-carbonsäure wurde in Dichlor-methan vorgelegt, Triethylamin und TBTU zugegeben und gerührt. Anschliessend wurde3-Methoxybenzylamin (5) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde �ltriert, der Filter-kuchen in Methanol aufgeschlämmt und zentrifugiert.HS12-G14-5C: 177 mg weisser Feststo�, Ausbeute = 61.6 %


1,3-Dioxo-2-(pyridin-2-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-carbonsäure wurde in Dichlor-methan vorgelegt, Triethylamin und TBTU zugegeben und gerührt. Anschliessend wurde(1R)-1-Phenylethanamin (6) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde extrahiert und dasRohprodukt anschliessend mittels Säulenchromatographie gereinigt.HS12-G14-6C: 38.2 mg weisser Feststo�, Ausbeute = 29.1 %




1,3-Dioxo-2-(pyridin-2-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-carbonsäure wurde in Dichlor-methan vorgelegt, Triethylamin und TBTU zugegeben und gerührt. Anschliessend wurde(1S)-1-Phenylethanamin (7) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde extrahiert und dasRohprodukt anschliessend mittels Säulenchromatographie gereinigt.HS12-G14-7C: 77.5 mg leicht gelber Feststo�, Ausbeute = 61.3 %

5 Diskussion der Resultate

5.1 Synthesen

Es konnten alle in der Aufgabenstellung erwähnten Produkte mit der verlangten Reinheitvon > 95% hergestellt werden. Da das Produkt HS12-G14-1 nicht isoliert werden konnte,wurde es auf einem Alternativweg aus HS12-G14-2 hergestellt.

5.2 Erklärung der Reinheitsberechnung im LC

Sowohl bei LC-, wie auch LC-MS-Messungen tauchte bei allen Substanzen vor dem ei-gentlichen Substanzpeak ein Doppelpeak auf, welcher eine Verunreinigung zeigte, obwohlim NMR keine Verunreinigung dieser Grösse zu erkennen war. Folgender Mechanismusliefert eine mögliche Erklärung dafür, zumal der Doppelpeak eine um 32 u erhöhte Masseim Vergleich zur hergestellten Substanz zeigt, was der Molmasse von Methanol entspricht.



Unter den sauren Bedingungen des Laufmittels reagiert der Carboxylsauersto� vom Imid(a) mit einem Proton. Das Methanol (c), welches Hauptbestandteil des Laufmittels ist,reagiert nun mit der Struktur (b) unter einem nucleophilen Angri� des Sauersto�s vomMethanol. Durch Umprotonierung (UP) der erhaltenen Struktur (d), kann nun durchAbspalten eines Protons der Ring in Struktur (e) geö�net werden. Man erhält zu einemgewissen Anteil die Struktur (f), welche um die molare Masse des Methanols schwerer ist,als jene der hergestellten Verbindung. Eine mögliche Erklärung, warum nur ein Angri� desMethanols statt�ndet und nicht das an beiden Carboxylkohlensto�en veresterte Produktentsteht, ist, dass das primäre Amin, welches in diesem Fall die Abgangsgruppe wäre,weniger stabil ist als das in (f) gebildete Amid.

5.3 Wahl der Reinigungsmethode: Zentrifugation

Die Rohprodukte konnten nicht mittels Säulenchormatographie gereinigt werden. DieSubstanzen lösten sich weder in sehr polaren (Methanol), mittelpolaren (Dichlormethan)noch in unpolaren Lösemitteln. Somit konnten diese auch nicht in Kieselgel aufgenommenund anschliessend chromatographiert werden. Aufgrund des Löslichkeitsproblems konnteauch keine Umkristallisation durchgeführt werden. Die Reinigung mittels Zentrifugationwar sehr e�zient und es konnte eine Reinheit > 95% (NMR, LC) erzielt werden. Der ein-zige negative Aspekt dieser Reinigungsmethode waren die tiefen Ausbeuten. Vermutlichlösen sich die Produkte doch teilweise in Methanol, folglich veringern sich die Ausbeutennach zwei- bis dreimaligem Wiederholen des Zentrifugierens beachtlich.

6 Ausblick

Es könnten Kopplungen mit weiteren Aminen durchgeführt werden. In den zwei letz-ten Versuchen (HS12-G14-6 und HS12-G14-7) wurde gezeigt, dass eine Methylgruppeneben der Aminogruppe, welche die Amidbindung eingeht, die Reaktion nicht negativ



beein�usst, und dass das gewünschte Produkt selektiv hergestellt werden kann. Folglichwäre es nun interessant zu untersuchen, welche Substituenten anstelle der Methylgruppeverwendet werden könnten, ohne dass die Reaktion gehindert würde. Beispielsweise wäre1-Methoxy-1-phenylmethanamin (g) eine denkliche Aminverbindung.

Anstelle des zur Reinigung (Aufschlämmen und anschliessende Zentrifugation) verwende-ten Methanols könnten weitere Lösemittel gestestet werden. Dadurch würde der Verlustan Substanz aufgrund der Löslichkeit verringert werden und so die Ausbeute an reinemProdukt gesteigert werden.

7 Experimenteller Teil

7.1 Allgemeine experimentelle Bedingungen

Lösemittel

Das in die Reaktion eingesetze Lösemittel (Dichlormethan) wurden vor der Verwendungüber Natriumsulfat getrocknet und ab�ltriert. Die eingesetzen Chemikalien waren alle mitmindestens 95% Reinheit deklariert und wurden direkt, ohne Vorreinigung, eingesetzt.

Geräte und Apparatur

Beim Arbeiten unter Schutzgasatmosphäre wurde als Inertgas Sticksto� verwendet.

7.2 Analytische Methoden

7.2.1 Dünnschichtchromatographie (DC)

Stationäre Phase: Kieselgelplatten Merck F254, Lot HX268435

Probevorbereitung: Eine Spatelspitze Substanz wurde in ca. 1 ml Lösemittelgemisch voll-ständig gelöst und mittels Mikrokapillare 2 µl auf die DC-Platte aufgetragen.Laufmittel: Essigester : Cyclohexan = 2 : 1

UV-Lampe: Camag Ser.No. 890157, 254 nm



7.2.2 Flüssigchromatographie / Massenspektrometrie (LC-MS)

LC-Gerät: Aglient 1100 Series

Säule: Reversed Phase, Uptisphere Strategy C18-2, Hersteller Interchim(4.6 mm x 250mm, Partikelgrösse 5 µm)

Wellenlänge: 254 nm oder 280 nm, DAD Detektor

Massenspektrometer: Agilent MSD Trap XCT positive / negative mode switching, ioni-zation mode APCI

Mobile Phase :

Laufmittel A: Wasser / Methanol (95:5), 0.2% Essigsäure

Laufmittel B: Methanol / Wasser (95:5), 0.2% Essigsäure

Methode: default_Uptisphere

Säulentemperatur: 40°C

Gradient:Zeit [min] Fluss [ml/min] %A %B

0.00 1 100 010.00 1 0 10018.00 1 0 10018.10 1 100 020.00 1 100 0

Probevorbereitung: Lösen der Probe in Methanol (puriss) und wenn nötig Lösevermittlerzugeben und Filtration.

7.2.3 NMR-Kerspinresonanzspektroskopie

Gerät: Bruker Avance DPX 300 (300 MHz); Die chemischen Verschiebungen sind in d-Werten (ppm) bezüglich Tertramethylsilan als interner Standard (d = 0 ppm) angegeben.Kopplungskonstanten J sind in Hz angegeben. Die Spektren wurden bei Raumtemperaturaufgenommen.

Probevorbereitung: 5 - 15 mg Substanz wurden in circa 0.5 ml deuteriertem Lösemittel(DMSO) vollständig gelöst und analysiert. Die Auswertung der Spektren wurde mit Hilfevon Literaur M. Hesse et al. [7], E. Pretsch et al. [8] und unter Verwendung der SoftwareMestReNova durchgeführt.

7.2.4 Polarimetrie

Perkin Elmer Polarimeter 341

Schichtdicke: 10 cm

Natriumdamp�ampe: 589 nm

Temperatur: 80°CBerechnung des Drehwerts nach folgender Formel: [α]θD = α

c∗d



7.2.5 Flüssigchromatographie (LC)

Gerät: Agilent Technologies 1100/1200 SeriesSäule: Modulo-Cart QS Strategy 5 C18-2, Hersteller Interchim (4.6 mm x 250 mm, Par-tikelgrösse 5 µm)Mobile Phase:

Laufmittel A: Wasser Milipore (+ 5% Methanol + 0.2% Essigsäure)

Laufmittel B: Methanol (+ 5% Wasser Millipore + 0.2% Essigsäure)Gradient:Zeit [min] Fluss [ml/min] %A %B

0 1 100 010 1 0 10018 1 0 10018.1 1 100 020 1 100 0

7.3 Synthesen

Alle Ausbeuten wurden auf den limitierenden Faktor, die eingesetzte Menge an HS12-G14-2C bezogen.

7.3.1 HS12-G14-1

(201.1 mg, 0.712 mmol) 1,3-Dioxo-2-(pyridin-2-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-5- car-bonsäure (HS12-G14-2C) wurden in 3.5 ml getrocknetem Dichlormethan vorgelegt undunter Rühren (230.3 mg, 2.28 mmol) Triethylamin und (250.1 mg, 0.780 mmol) TBTUzugegeben. Die Suspension wurde während 10 min bei RT gerührt. Anschliessend wur-den (124.3 mg, 1.14 mmol) 2-Picolylamin (2) zugetropft. Es wurde darauf geachtet, dassder pH des Reaktionsgemisches konstant bei pH 8 war. Da nach 2 h 30 min Rührzeitkeine Kristalle aus�elen, wurde die Reaktion abgebrochen und das Reaktionsgemisch mit10%iger Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2CO3-Lsg. (10%) und die wässrigen Phasen mit Dichlormethan nachgewaschen. Die vereintenorganischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, �ltriert und am Rotationsver-dampfer eingedampft. Das Produkt wurde über Nacht im Vakuumtrockenschrank bei39°C getrocknet � HS12-G14-1C, (1,3-Dioxo-N,2-bis(pyridin-2-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-carboxamid).



HS12-G14-1C: 34.1 mg weisser Feststo�, Ausbeute = 12.9 %

1H-NMR:

(300MHz, DMSO): 9.52(t, 1H, NH), 8.56-8.50(m, 1H, C(13)H oder C(25)H), 8.42(m,2H, C(13)H oder C(25)H und C(6)H), 8.38(d, J=7.87, 1H, C(8)H), 8.04(d, J=8.17,1H, C(9)H), 7.78(m, 2H, C(15,27)H), 7.43(d, J=7.75, 1H, C(28)H), 7.38(d, J=7.75, 1HC(16)H), 7.28(m, 2H, C(14)H und C(26)H), 4.95(s, 2H, C(10)H2), 4.63(d, 2H, C(22)H2)

13C-NMR:

(75MHz, DMSO): 167.23(Cquart, Carboxyl-C), 167.15(Cquart, Carboxyl-C),164.67(Cquart, Carboxyl-C), 158.23(Cquart), 154.93(Cquart), 149.06(CH, aromatisch),148.89(CH, aromatisch), 139.63(Cquart), 136.90(CH, aromatisch), 136.75(CH, aroma-tisch), 133.82(CH, aromatisch), 133.80(Cquart), 132.02(Cquart), 123.47(CH, aromatisch),122.56(CH, aromatisch), 122.18(CH, aromatisch), 121.68(CH, aromatisch), 121.31(CH,aromatisch), 121.06(CH, aromatisch), 44.90(CH2), 42.30(CH2)

LC: > 99 Fl% (Sehr schlecht löslich, folglich nur wenig konzentrierte Probe, daher Ab-weichungen möglich); Retentionszeit: 11.08 min

LC-MS: Molmasse: 373 g/mol

DC: Essigester : Cyclohexan = 2 : 1, Rf-Wert: 0.07

7.3.2 HS12-G14-2

(2.12 g, 10.96 mmol) 1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonsäure (1) und (2.40 g,22.34 mmol) 2-Picolylamin (2) wurden in 50 ml Eisessig vollständig gelöst und währenddrei Stunden unter Rück�uss gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsver-dampfer eingedampft. Der resultierende Feststo� wurde schrittweise in total 60 ml Was-ser/Essigsäure = 1:4 bei 75°C vollständig gelöst. Bei dieser Temperatur wurden 5 ml HCl(3 mol/l) in einer Portion zugegeben und während 10 min unter Rück�uss gerührt. Dadas Produkt nicht auskristallisierte, wurde das Lösemittel am Rotationsverdampfer voll-ständig abdestilliert � HS12-G14-2B. HS12-G14-2B wurde in Methanol aufgeschlämmt,während 3 min im Ultraschall behandelt und schliesslich während 5 min zentrifugiertund abdekantiert. Dieser Vorgang wurde drei Mal wiederholt � HS12-G14-2C. Das Zwi-schenprodukt HS12-G14-1 wurde nicht isoliert, sondern separat synthetisiert (siehe Kap.7.3.1, HS12-G14-6, S. 15).



HS12-G14-2C: 2.65 g leicht gelbe Kristalle, Ausbeute = 85.8 %

1H-NMR:

(300MHz, DMSO): 13.6(s, 1H, OH), 8.59-8.54(m, 1H, C(13)H), 8.40(dd, J=7.74, 1.41, 1H,C(8)H), 8.29-8.26(m, 1H, C(6)H), 8.05(dd, J=7.64, 1H, 0.55, C(9)H), 8.01(td, J=7.71,1.31, 1H, C(15)H), 7.65(d, J=7.92, 1H, C(16)H), 7.50(td, J=6.19, 1.37, 1H, C(14)H),5.04(s, 2H, C(10)H2)

13C-NMR:

(75 MHz, DMSO): 166.90(Cquart, Carboxyl-C), 166.87(Cquart, Carboxyl-C),165.74(Cquart, Carboxyl-C), 153.67(Cquart), 146.88(CH, aromatisch), 139.76(CH, aro-matisch), 136.39(Cquart), 135.42(CH, aromatisch), 135.07(Cquart), 132.20(Cquart),123.69(CH, aromatisch), 123.60(CH, aromatisch), 123.22(CH, aromatisch), 122.70(CH,aromatisch), 41.29(CH2)

LC: > 99 Fl% (sehr schlecht löslich nur wenig konzentrierte Probe, daher Abweichungenmöglich); Retentionszeit: 12.87 min


7.3.3 HS12-G14-3

(201.1 mg, 0.709 mmol) 1,3-Dioxo-2-(pyridin-2-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-5- car-bonsäure (HS12-G14-2C) wurden in 3.3 ml getrocknetem Dichlormethan vorgelegt undunter Rühren (253 mg, 2.50 mmol) Triethylamin und (257.7 mg, 0.803 mmol) TBTU zu-gegeben. Die Suspension wurde während 10 min bei RT gerührt. Anschliessend wurden(107.0 mg, 1 mmol) Benzylamin (3) zugetropft. Es wurde darauf geachtet, dass der pH desReaktionsgemisches konstant bei pH 8 war. Nach etwa 5 Minuten Rührzeit �el ein weisserFeststo� aus und es mussten zusätzliche 3.0 ml Dichlormethan zugegeben werden. Nach1 h 45 min wurde die Reaktion abgebrochen und das Reaktionsgemisch ab�lftriert �HS12-G14-3B. HS12-G14-3B wurde in Methanol aufgeschlämmt, während 3 min im Ul-traschall behandelt und schliesslich während 5 min zentrifugiert und abdekantiert. DieserVorgang wurde drei Mal wiederholt � HS12-G14-3D, (N-Benzyl-1,3-dioxo-2-(pyridin-2-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-carboxamid).HS12-G14-3D: 42.0 mg hellblauer Feststo�, Ausbeute = 15.9 %



1H-NMR:

(300MHz, DMSO) 9.45(t, 1H, NH), 8.46-8.33(m, 3H, C(13, 8, 6)H), 8.03(d, J=7.79, 1H,C(9)H), 7.78(td, J=7.54, 1.09, 1H, C(15)H), 7.43(d, J=7.78, 1H, C(16)H), 7.39-7.31(m,4H, C(24, 25, 27, 28)H), 7.31-7.23(m, 2H, C(14,26)H), 4.94(s, 2H, C(10)H2), 4.53(d, 2H,C(22)H2)

13C-NMR:

(75MHz, DMSO): 167.22(Cquart, Carboxyl-C), 167.15(Cquart, Carboxyl-C),164.42(Cquart, Carboxyl-C), 154.94(Cquart), 149.07(CH), 139.72(Cquart), 139.11(Cquart),136.86(CH, aromatisch), 133.82(CH, aromatisch), 133.73(Cquart), 132.02(Cquart),128.32(2x CH, aromatisch), 127.35(2x CH, aromatisch), 126.87(CH, aromatisch), 123.45(CH,aromatisch), 122.54(CH, aromatisch), 121.58(CH, aromatisch), 121.32(CH, aromatisch),42.91(CH2), 42.29(CH2)

LC: 92.9 Fl%; Retentionszeit: 13.09 min



7.3.4 HS12-G14-4

(202.0 mg, 0.716 mmol) 1,3-Dioxo-2-(pyridin-2-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-5- car-bonsäure (HS12-G14-2C) wurden in 3.5 ml getrocknetem Dichlormethan vorgelegt undunter Rühren (235 mg, 2.32 mmol) Triethylamin und (251.5 mg, 0.783 mmol) TBTU zu-gegeben. Die Suspension wurde während 10 min bei RT gerührt. Anschliessend wurden(127.0 mg, 0.926 mmol) 4-Methoxybenzylamin (4) zugetropft. Es wurde darauf geachtet,dass der pH des Reaktionsgemisches konstant bei pH 8 war. Nach etwa 1 h 30 min Rühr-zeit �el ein weisser Feststo� aus und es mussten zusätzliche 3.0 ml Dichlormethan zugege-ben werden. Nach 2 h wurde die Reaktion abgebrochen und das Reaktionsgemisch ab�lf-triert� HS12-G14-4B. HS12-G14-4B wurde in Methanol aufgeschlämmt, während 3 minim Ultraschall behandelt und schliesslich während 5 min zentrifugiert und abdekantiert.Dieser Vorgang wurde drei Mal wiederholt � HS12-G14-4C, (N-(4-Methoxybenzyl)-1,3-dioxo-2-(pyridin-2-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-carboxamid).



HS12-G14-4C: 40.0 mg weisser Feststo�, Ausbeute = 23.4 %

1H-NMR:

(300MHz, DMSO): 9.37(t, 1H, NH), 8.45-8.41(m, 1H, C(13)H), 8.39-8.37(m, 1H, C(6)H),8.35(dd, J=7.72, 1.47, 1H, C(8)H), 8.02(d, J=7.74, 1H, C(9)H), 7.78(td, J=7.78, 1.78,1H, C(15)H), 7.43(d, J=7.90,1H, C(16)H), 7.32-7.24(m, 3H, C(14,28,24)H), 6.90(m, 2H,C(25,27)H), 4.94(s, 2H, C(10)H2), 4.45(d, 2H, C(22)H2), 3.73(s, 3H, C(30)H3)

13C-NMR:

(75MHz, DMSO): 167.24(Cquart, Carboxyl-C), 167.14(Cquart, Carboxyl-C),164.28(Cquart, Carboxy-C), 158.29(Cquart), 154.96(Cquart), 149.05(CH, aromatisch),139.81(Cquart), 136.90(CH, aromatisch), 133.81(CH, aromatisch), 133.67(Cquart, aro-matisch), 131.98(Cquart, aromatisch), 131.04(Cquart, aromatisch), 128.72(2xCH, aro-matisch), 123.43(CH, aromatisch), 122.54(CH, aromatisch), 121.57(CH, aromatisch),121.30(CH, aromatisch), 113.72(2xCH, aromatisch), 55.05(CH3), 42.39(CH2), 42.29(CH2)

LC: > 99 Fl%; Retentionszeit: 12.97 min



7.3.5 HS12-G14-5

(202.0 mg, 0.716 mmol) 1,3-Dioxo-2-(pyridin-2-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-5- car-bonsäure (HS12-G14-2C) wurden in 3.5 ml getrocknetem Dichlormethan vorgelegt undunter Rühren (224.2 mg, 2.21 mmol) 3-Methoxybenzylamin (5) und (250.3 mg, 0.780mmol) TBTU zugegeben. Die Suspension wurde während 10 min bei RT gerührt. Ansch-liessend wurden (115.1 mg, 0.839 mmol) 3-Methoxybenzylamin (5) zugetropft. Es wurdedarauf geachtet, dass der pH des Reaktionsgemisches konstant bei pH 8 war. Da nach2 h 30 min Rührzeit keine Kristalle aus�elen, wurde die Reaktion abgebrochen und dasReaktionsgemisch mit 10%iger Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die organische Phasewurde mit Na2CO3-Lsg. (10%) und die wässrigen Phasen mit Dichlormethan nachgewa-schen. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, �ltriert undam Rotationsverdampfer eingedampft. HS12-G14-5B wurde in Methanol aufgeschlämmt,



während 3 min im Ultraschall behandelt und schliesslich während 5 min zentrifugiertund abdekantiert. Dieser Vorgang wurde drei Mal wiederholt. Das Produkt wurde überNacht im Trockenschrank bei 39°C getrocknet � HS12-G14-5C, (N-(3-Methoxybenzyl)-1,3-dioxo-2-(pyridin-2-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-carboxamid).HS12-G14-5C: 177 mg weisser Feststo�, Ausbeute = 61.6 %

1H-NMR:

(300MHz, DMSO): 9.43(t, 1H, NH), 8.45-8.41(m, 1H, C(13)H), 8.40(s, 1H, C(6)H),8.36(dd, J=7.80, 1.37, 1H, C(8)H), 8.03(d, J=7.85, 1H, C(9)H), 7.78(td, J=7.81, 1.84,1H, C(15)H), 7.43(d, J=7.80, 1H, C(16)H), 7.30-7.23(m, 2H, C(14, 26)H), 6.95-6.90(m,2H, C(24, 27)H), 6.86-6.81(m, 1H, C(28)H), 4.94(s, 2H, C(10)H2), 4.50(d, 2H, C(22)H2),3.74(s, 3H, C(30)H3)

13C-NMR:

(75MHz, DMSO): 167.22(Cquart, Carboxyl-C), 167.15(Cquart, Carboxyl-C),164.45(Cquart, Carboxyl-C), 159.29(Cquart), 154.94(Cquart), 149.08(CH, aromatisch),140.70(Cquart), 139.73(Cquart), 136.89(CH, aromatisch), 133.82(CH, aromatisch),133.73(Cquart), 132.00(Cquart), 129.39(CH, aromatisch), 123.46(CH, aromatisch),122.56(CH, aromatisch), 121.59(CH, aromatisch), 121.31(CH, aromatisch), 119.47(CH,aromatisch), 113.05(CH, aromatisch), 112.22(CH, aromatisch), 54.97(CH3), 42.85(CH2),42.30(CH2)




7.3.6 HS12-G14-6

(202.3 mg, 0.717 mmol) 1,3-Dioxo-2-(pyridin-2-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-5- car-bonsäure (HS12-G14-2C) wurden in 3.5 ml getrocknetem Dichlormethan vorgelegt undunter Rühren (223.0 mg, 2.20 mmol) Triethylamin und (251.7 mg, 0.784 mmol) TBTUzugegeben. Die Suspension wurde während 10 min bei RT gerührt. Anschliessend wur-den (106.2 mg, 0.876 mmol) (1R)-1-Phenylethanamin (6) zugetropft. Es wurde darauf



geachtet, dass der pH des Reaktionsgemisches konstant bei pH 8 war. Da nach 2 hRührzeit keine Kristalle aus�elen, wurde die Reaktion abgebrochen und das Reaktions-gemisch mit 10%iger Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wurdemit Na2CO3-Lsg. (10%) und die wässrigen Phasen mit Dichlormethan nachgewaschen.Die vereinten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, �ltriert und amRotationsverdampfer eingedampft. Der Feststo� wurde in wenig Essigester vollständiggelöst und mittels Säulenchromatographie gereinigt (15 g Silicagel, Laufmittel: Cyclohe-xan/Essigester = 1:2). Die Fraktionen, welche Produkt enthielten, wurden vereint und amRotationsverdampfer das Lösemittel abdestilliert (Schaumbildung). Das Produkt wurdeüber Nacht im Trockenschrank bei 39°C getrocknet� HS12-G14-6C, (1,3-Dioxo-N-[(1S)-1-phenylethyl]-2-(pyridin-2-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-carboxamid).Das 1H-NMR zeigt, dass das Produkt noch Essigester und Cyclohexan enthält, welchesam Hochvakuum entfernt werden müsste.HS12-G14-6C: 38.2 mg weisser Feststo�, Ausbeute = 29.1 %

1H-NMR:

(300MHz, DMSO): 9.23(d, 1H, NH), 8.44-8.41(m, 2H, C(6, 13)H), 8.34(dd, J=7.74, 1.48,1H, C(8)H), 8.02(d, J=7.77, 1H, C(9)H), 7.78(td, J=7.69, 1.94, 1H, C(15)H), 7.45-7.21(m,7H, C(14, 16, 25, 26, 27, 28, 29)H), 5.25(q, 1H, C(22)H), 4.95(s, 2H, C(10)H2), 1.52(d,3H, C(23)H3)

13C-NMR:

(75MHz, DMSO): 167.29(Cquart, Carboxyl-C), 167.16(Cquart, Carboxyl-C),163.69(Cquart, Carboxyl-C), 154.92(Cquart), 149.06(CH, aromatisch), 144.48(Cquart),139.86(Cquart), 136.88(CH, aromatisch), 133.99(CH, aromatisch), 133.67(Cquart),131.90(Cquart), 128.27(2xCH, aromatisch), 126.70(CH, aromatisch), 126.06(2xCH, aro-matisch), 123.37(CH, aromatisch), 122.54(CH, aromatisch), 121.74(CH, aromatisch),121.31(CH, aromatisch), 48.93(CH), 42.30(CH2), 122.11(CH3)



Drehwert: α = −0.158, c=0.0037 g/ml, d=1dm [α]θD = −42.7°cm2g−1



7.3.7 HS12-G14-7

(200.9 mg, 0.712 mmol) 1,3-Dioxo-2-(pyridin-2-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-5- car-bonsäure (HS12-G14-2C) wurden in 3.5 ml getrocknetem Dichlormethan vorgelegt undunter Rühren (275.0 mg, 2.72 mmol) Triethylamin und (251.7 mg, 0.784 mmol) TBTUzugegeben. Die Suspension wurde während 10 min bei RT gerührt. Anschliessend wurden(119.2 mg, 0.984 mmol) (1S)-1-Phenylethanamin (7) zugetropft. Es wurde darauf geach-tet, dass der pH des Reaktionsgemisches konstant bei pH 8 war. Da nach 2 h Rührzeitkeine Kristalle aus�elen, wurde die Reaktion abgebrochen und das Reaktionsgemisch mit10%iger Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2CO3-Lsg. (10%) und die wässrigen Phasen mit Dichlormethan nachgewaschen. Die vereintenorganischen Phasen wurden überNa2SO4getrocknet, �ltriert und am Rotationsverdamp-fer eingedampft. Der Feststo� wurde in wenig Essigester vollständig gelöst und mittelsSäulenchromatographie gereinigt (10 g Silicagel, Laufmittel: Cyclohexan/Essigester =1:2). Die Fraktionen, welche Produkt enthielten, wurden vereint und am Rotationsver-dampfer das Lösemittel abdestilliert (Schaumbildung). Das Produkt wurde über Nacht imTrockenschrank bei 39°C getrocknet� HS12-G14-6C, (1,3-Dioxo-N-[(1S)-1-phenylethyl]-2-(pyridin-2-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-carboxamid).Das 1H-NMR zeigt, dass das Produkt noch Essigester und Cyclohexan enthält, welchesam Hochvakuum entfernt werden müsste.HS12-G14-7C: 77.5 mg leicht gelber Feststo�, Ausbeute = 61.3 %

1H-NMR:

(300MHz, DMSO): 9.23(d, 1H, NH), 8.44-8.41(m, 2H, C(6,13)H), 8.34(dd, J=7.85, 1.52,1H, C(8)H), 8.02(dd, J=7.80, 0.62, 1H, C(9)H), 7.78(td, J=7.70, 1.82, 1H, C(15)H), 7.45-7.21(m, 7H, C(14, 16, 25, 26, 27, 28, 29)H), 5.20(q, 1H, C(22)H), 4.95(s, 2H, C(10)H2),1.52(d, 3H, C(23)H3)

13C-NMR:

(75 MHz, DMSO): 167.30(Cquart, Carboxyl-C), 167.18(Cquart, Carboxyl-C),163.69(Cquart, Carboxyl-C), 154.94(Cquart), 149.06(Cquart), 144.47(CH, aromatisch),139.86(Cquart), 136.88(CH, aromatisch), 133.99(CH, aromatisch), 133.67(Cquart, aro-matisch), 131.90(Cquart), 128.28(2xCH, aromatisch), 126.71(CH, aromatisch),126.04(2xCH, aromatisch), 123.37(CH, aromatisch), 122.56(CH, aromatisch), 121.73(CH,aromatisch), 121.30(CH, aromatisch), 48.91(CH), 42.30(CH2), 22.14(CH3)



LC: > 99%; Retentionszeit: 13.36 min


Drehwert: α = 0.156°, c=0.0036 g/ml, d=1dm, [α]θD = 43.3°cm2g−1

Literaturvereichnis

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[2] Chiriac C. I. Nechifor M., Tanasa F. Revue Roumaine de Chimie, 52:883�886, 2007.

[3] Clayden J. Greeves N., Warren S. Organic Chemistry. Oxford University Press, 2012.

[4] Balalaie S. Mahdidoust M. M., Eshaghi-Najafabadi R. Jouranel of Iran chemical

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[7] Hesse M. Meier H., Zeeh B. Spektroskopische Methoden der organischen Chemie.Thieme-Verlag, 2012.

[8] Pretsch E. Bühlmann B., Badertscher P. Spektroskopische Daten zur Strukturaufklä-

rung organischer Verbindungen. Springer-Verlag, 2010.

Abkürzungsverzeichnis

UP = Umprotonierung

TBTU = O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N´,N´-tetramethyluronium tetra�uoroborat

NEt3 = Triethylamin

LC = Flüssigchromatographie

LC - MS = Flüssigchromatographie - Massenspektrometrie

NMR = KernresonanzspektroskopieRT = Raumtemperatur (ca. 23°C)

TBME = tertiär Butylmethylether

DMSO = Dimethylsulfoxid

Fl% = Flächenprozent

HS12-G14-1 = 1,3-Dioxo-N,2-bis(pyridin-2-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-5- carboxa-mid



HS12-G14-2 = 1,3-Dioxo-2-(pyridin-2-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-isoindole-5- carbonsäure

HS12-G14-3 = N-Benzyl-1,3-dioxo-2-(pyridin-2-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-5- car-boxamid

HS12-G14-4 = N-(4-Methoxybenzyl)-1,3-dioxo-2-(pyridin-2-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-carboxamid

HS12-G14-5 = N-(3-Methoxybenzyl)-1,3-dioxo-2-(pyridin-2-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-carboxamid

HS12-G14-6 = 1,3-Dioxo-N-[(1R)-1-phenylethyl]-2-(pyridin-2-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-carboxamid

HS12-G14-7 = 1,3-Dioxo-N-[(1S)-1-phenylethyl]-2-(pyridin-2-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-carboxamid

HS12-G14-(Zahl)C/D = Reinprodukte

HS12-G14-(Zahl)B = Rohprodukt

Anhang

Liste aller Versuche

Bezeichnung Reaktion Aufarbeitung Analytik Bemerkungen

HS12-G14-1 Vorversuch: 1,3-

Dioxo-1,3-dihydro-2-

benzofuran-5-

carbonsäure (106.2

mg), 2-Picolylamin

(167.8 mg), 3 ml

Eisessig rühren unter

Rück�uss.

Keine Aufarbeitung.

Eindampfen des

Lösemittels.

DC Wenn zu viel

Lösemittel

verwendet wird, fällt

das Produkt nicht

aus.

Chemikalienübersicht

Chemikalie Sicherheit H-Sätze P-Sätze1,3-Dioxo-1,3-

dihydro-2-

benzofuran-5-

carbonsäure

317-318-334-335

261-280-305+351+338-

342+311

2-Picolylamin 314280-305 + 351+ 338-310

Benzylamin 302-312-314280-

305+351+338-310



Chemikalie Sicherheit H-Sätze P-Sätze

3-Methoxy-benzylamin

302-315-319-335

261-305+351+338

4-Methoxy-benzylamin

302-314280-

305+351+338-310

(1R)-Phenyl-ethanamin

302+312-314280-305+351+338+310

(1S)-Phenyl-ethanamin

302+312-314280-305+351+338+310

Essigsäure 226-314280-305+351+338+310

Salzsäure 314-335261-280-

305+351+338-310

TBTU228-315-319-

335210-261-

305+351+338

Triethylamin225-302-312-314-332

210-280-305+351+338-

310

Dichlormethan 351 281

TBME 225-315 210

Methanol225-301-11-331-370

210-260-280-301+310-311

Cyclohexan225-304-315-336-410

210-261-273-301+310-331-

501Essigsäure-ethylester 225-319-336

210-261-305-351-338



NMR-Spektren

NMR von HS12-G14-1







NMR von HS12-G14-2







NMR von HS12-G14-3







NMRvon HS12-G14-4







NMR von HS12-G14-5







NMR von HS12-G14-6







NMR von HS12-G14-7







LC-Spektren

HS12-G14-1

=====================================================================Acq. Operator : LANZ Seq. Line : 3Acq. Instrument : HPLC Location : Vial 3Injection Date : 12.12.2012 17:32:39 Inj : 1 Inj Volume : 5 µlAcq. Method : C:\Chem32\1\DATA\LANZ\DEF_LC 2012-12-12 17-31-42\UB08_2-4.MLast changed : 06.12.2012 17:22:16 by zupaAnalysis Method : C:\CHEM32\1\DATA\LANZ\DEF_LC 2012-12-12 17-31-42\HS12-G14-1C.D\DA.M (UB08_2-4. M)Last changed : 17.12.2012 10:27:54 by LANZ (modified after loading)

min2 4 6 8 10 12 14 16 18

mAU

-15

-10

-5

0

5

10

15

20

*MWD1 B, Sig=254,16 Ref=off (C:\CHEM32\1\DATA\LANZ\DEF_LC 2012-12-12 17-31-42\HS12-G14-1C.D) - MWD1 B, Sig=254,16 Ref=o

Are

a: 5

2.62

2

11

.07

7

===================================================================== Area Percent Report ===================================================================== Sorted By : SignalMultiplier : 1.0000Dilution : 1.0000Use Multiplier & Dilution Factor with ISTDs Signal 1: MWD1 B, Sig=254,16 Ref=off Signal has been modified after loading from rawdata file! Peak RetTime Type Width Area Height Area # [min] [min] [mAU*s] [mAU] %----|-------|----|-------|----------|----------|--------| 1 11.077 MM 0.0706 52.62199 12.41419 100.0000 Totals : 52.62199 12.41419 ===================================================================== *** End of Report ***

Data File C:\CHEM32\1\DATA\LANZ\DEF_LC 2012-12-12 17-31-42\BLANK1.DSample Name: HS12-G14-1C

HPLC 17.12.2012 10:28:35 LANZ Page 1 of 1



HS12-G14-2


min2 4 6 8 10 12 14 16 18

mAU

-15

-10

-5

0

5

10

15

20

25


Are

a: 1

79.9

95

12

.87

0

===================================================================== Area Percent Report ===================================================================== Sorted By : SignalMultiplier : 1.0000Dilution : 1.0000Use Multiplier & Dilution Factor with ISTDs Signal 1: MWD1 B, Sig=254,16 Ref=off Signal has been modified after loading from rawdata file! Peak RetTime Type Width Area Height Area # [min] [min] [mAU*s] [mAU] %----|-------|----|-------|----------|----------|--------| 1 12.870 MM 0.0968 179.99506 31.00481 100.0000 Totals : 179.99506 31.00481 ===================================================================== *** End of Report ***


HPLC 17.12.2012 10:27:03 LANZ Page 1 of 1



HS12-G14-3

=====================================================================Acq. Operator : LANZ Seq. Line : 8Acq. Instrument : HPLC Location : Vial 7Injection Date : 12.12.2012 19:58:43 Inj : 1 Inj Volume : 5 µlAcq. Method : C:\Chem32\1\DATA\LANZ\DEF_LC 2012-12-12 17-31-42\UB08_2-4.MLast changed : 06.12.2012 17:22:16 by zupaAnalysis Method : C:\CHEM32\1\DATA\ELP\HS12-G14-3D.D\DA.M (UB08_2-4.M)Last changed : 18.12.2012 16:29:49 by ELP (modified after loading)

min2 4 6 8 10 12 14 16 18

mAU

0

10

20

30

40

50

60

70

80

*MWD1 B, Sig=254,16 Ref=off (C:\CHEM32\1\DATA\LANZ\DEF_LC 2012-12-12 17-31-42\HS12-G14-3D.D) - MWD1 B, Sig=254,16 Ref=o

Are

a: 2

.557

8

10

.58

8

Are

a: 2

.119

06

11

.09

5

Are

a: 1

0.71

35 1

1.7

34

Are

a: 1

1.89

2 1

1.8

94

Are

a: 1

.774

32 1

2.5

68

Are

a: 2

.450

01

12

.76

3

Are

a: 3

25.0

05

13

.08

7 A

rea:

17.

5546

14

.52

6

===================================================================== Area Percent Report ===================================================================== Sorted By : SignalMultiplier : 1.0000Dilution : 1.0000Use Multiplier & Dilution Factor with ISTDs Signal 1: MWD1 B, Sig=254,16 Ref=off Signal has been modified after loading from rawdata file! Peak RetTime Type Width Area Height Area # [min] [min] [mAU*s] [mAU] %----|-------|----|-------|----------|----------|--------| 1 10.588 MM 0.0931 2.55780 4.57944e-1 0.6838 2 11.095 MM 0.0824 2.11906 4.28614e-1 0.5665 3 11.734 MM 0.0660 10.71348 2.70574 2.8641 4 11.894 MM 0.0697 11.89202 2.84458 3.1791 5 12.568 MM 0.0751 1.77432 3.93890e-1 0.4743 6 12.763 MM 0.0702 2.45001 5.81549e-1 0.6550 7 13.087 MM 0.0646 325.00461 83.88441 86.8843 8 14.526 MM 0.0626 17.55456 4.67413 4.6929

Data File C:\CHEM32\1\DATA\LANZ\DEF_LC 2012-12-12 17-31-42\BLANK2.DSample Name: HS12-G14-3D

HPLC 18.12.2012 16:31:05 ELP Page 1 of 2



HS12-G14-4


min2 4 6 8 10 12 14 16 18

mAU

0

20

40

60

80


11

.63

2 1

1.7

95

12

.97

2

===================================================================== Area Percent Report ===================================================================== Sorted By : SignalMultiplier : 1.0000Dilution : 1.0000Use Multiplier & Dilution Factor with ISTDs Signal 1: MWD1 B, Sig=254,16 Ref=off Signal has been modified after loading from rawdata file! Peak RetTime Type Width Area Height Area # [min] [min] [mAU*s] [mAU] %----|-------|----|-------|----------|----------|--------| 1 11.632 VV 0.0645 14.27450 3.36412 3.4455 2 11.795 VB 0.0648 14.87951 3.41999 3.5916 3 12.972 BV 0.0597 385.13556 98.30740 92.9629 Totals : 414.28957 105.09150 =====================================================================


HPLC 17.12.2012 10:35:53 LANZ Page 1 of 1



HS12-G14-5

=====================================================================Acq. Operator : LANZ Seq. Line : 11Acq. Instrument : HPLC Location : Vial 9Injection Date : 12.12.2012 21:01:20 Inj : 1 Inj Volume : 5 µlAcq. Method : C:\Chem32\1\DATA\LANZ\DEF_LC 2012-12-12 17-31-42\UB08_2-4.MLast changed : 06.12.2012 17:22:16 by zupaAnalysis Method : C:\CHEM32\1\DATA\ELP\HS12-G14-3D.D\DA.M (UB08_2-4.M)Last changed : 18.12.2012 16:34:09 by ELP (modified after loading)

min2 4 6 8 10 12 14 16 18

mAU

-5

0

5

10

15

20

25

30


Are

a: 4

.270

25

11

.74

3

Are

a: 4

.701

67

11

.90

6

13

.04

8

===================================================================== Area Percent Report ===================================================================== Sorted By : SignalMultiplier : 1.0000Dilution : 1.0000Use Multiplier & Dilution Factor with ISTDs Signal 1: MWD1 B, Sig=254,16 Ref=off Signal has been modified after loading from rawdata file! Peak RetTime Type Width Area Height Area # [min] [min] [mAU*s] [mAU] %----|-------|----|-------|----------|----------|--------| 1 11.743 MM 0.0672 4.27025 1.05944 3.2023 2 11.906 MM 0.0691 4.70167 1.13465 3.5258 3 13.048 BB 0.0597 124.37770 31.72685 93.2719 Totals : 133.34962 33.92094 ===================================================================== *** End of Report ***


HPLC 18.12.2012 16:34:42 ELP Page 1 of 1



HS12-G14-6


min2 4 6 8 10 12 14 16 18

mAU

0

50

100

150

200

250


12

.19

2 1

2.3

44

13

.35

5

===================================================================== Area Percent Report ===================================================================== Sorted By : SignalMultiplier : 1.0000Dilution : 1.0000Use Multiplier & Dilution Factor with ISTDs Signal 1: MWD1 B, Sig=254,16 Ref=off Signal has been modified after loading from rawdata file! Peak RetTime Type Width Area Height Area # [min] [min] [mAU*s] [mAU] %----|-------|----|-------|----------|----------|--------| 1 12.192 VV 0.0654 48.94937 11.10837 3.9844 2 12.344 VV 0.0654 54.91969 12.46273 4.4704 3 13.355 VV 0.0619 1124.64844 273.73932 91.5452 Totals : 1228.51750 297.31041 =====================================================================


HPLC 17.12.2012 10:30:54 LANZ Page 1 of 1



HS12-G14-7


min2 4 6 8 10 12 14 16 18

mAU

0

50

100

150

200

250

300

350


12

.19

4 1

2.3

45

13

.35

6

===================================================================== Area Percent Report ===================================================================== Sorted By : SignalMultiplier : 1.0000Dilution : 1.0000Use Multiplier & Dilution Factor with ISTDs Signal 1: MWD1 B, Sig=254,16 Ref=off Signal has been modified after loading from rawdata file! Peak RetTime Type Width Area Height Area # [min] [min] [mAU*s] [mAU] %----|-------|----|-------|----------|----------|--------| 1 12.194 VV 0.0643 70.39341 16.64740 4.1640 2 12.345 VB 0.0682 82.29916 18.04012 4.8682 3 13.356 VB 0.0589 1537.83862 390.80688 90.9678 Totals : 1690.53120 425.49441 =====================================================================


HPLC 17.12.2012 10:40:22 LANZ Page 1 of 1



LC-MS-Spektren

HS12-G14-1

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1

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Time [min]0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

8x10Intens.

HS12-G14-1C.D: TIC +All MS HS12-G14-1C.D: UV Chromatogram, 252-256 nm

282.0

373.01. +MS, 10.2-11.1min #(288-330)

0.0

0.5

1.0

1.5

7x10Intens.

100 200 300 400 500 m/z

# RT [min] Range [min]1 10.3 10.2 - 11.1

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HS12-G14-3

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1

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Time [min]0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

9x10Intens.

HS12-G14_3D.D: TIC +All MS HS12-G14_3D.D: UV Chromatogram, 252-256 nm

372.01. +MS, 11.7-12.6min #(375-415)

0

2

4

6

7x10Intens.

100 200 300 400 500 m/z

# RT [min] Range [min]1 11.9 11.7 - 12.6

��,�� !�&�!��3��5��6!��7



HS12-G14-4

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1

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Time [min]0

2

4

6

8

8x10Intens.

HS12-G14_4C.D: TIC +All MS HS12-G14_4C.D: UV Chromatogram, 252-256 nm

282.0

402.01. +MS, 11.6-12.8min #(365-419)

0

2

4

7x10Intens.

100 200 300 400 500 m/z

# RT [min] Range [min]1 11.8 11.6 - 12.8

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HS12-G14-5

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��

1

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Time [min]0

2

4

6

88x10

Intens.

HS12-G14-5C.D: TIC +All MS HS12-G14-5C.D: UV Chromatogram, 252-256 nm

402.01. +MS, 11.7-12.7min #(382-430)

0

1

2

3

4

5

7x10Intens.

100 200 300 400 500 m/z

# RT [min] Range [min]1 11.9 11.7 - 12.7

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