Block 02 - uni-ulm.de · Praktikum „Organische Chemie“ Biochemie (Bachelor) SS 2018 . Institut für Organische Chemie II und Neue Materialien ... present could not be removed

Praktikum

„Organische Chemie“

Biochemie (Bachelor)

SS 2018

Institut für Organische Chemie II und Neue Materialien

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Praktikum Organische (Bachelor) Universität Ulm - SS 2017

2

OC-Praktikumsskript

Inhaltsverzeichnis

Block 01: Einführungskurs in das Praktikum „Organische Chemie für Biochemiker“ über apparative und präparative Grundoperationen - Übersicht 3 (Ausführliche Anleitung siehe separates Skript zum Einführungskurs) Block 02: Nucleophile Substitution am Beispiel der Methylierung von Aminen 4 Block 03: Addition an Doppelbindungen / Eliminierung 9 Block 04: Elektrophile Substitution am Aromaten 13 Block 05: Acetalspaltung / (Acetalbildung) 17 Block 06: Aktivierte Carbonsäurederivate (Ester / Amide) 20 Block 07: Reaktionen CH-acider Carbonylverbindungen 25 Block 08: Oxidation mit dem Chinon-/Hydrochinonsystem 28 (Zusatzversuch: Oxidation von Luminol unter Lichtemission)


3 BLOCK 01: EINFÜHRUNG IN DIE PRÄPARATIVEN GRUNDOPERATIONEN Arbeitsplatzübernahme: Kontrolle der Geräte, Sortierung entsprechend der Inventar-Liste; Sauberkeit, Glasbruch (Risse, Sterne); Vollständigkeit, Auffüllen (Glaslager-Hiwi), Abzeichnen der Inventarkarte und Abgabe an den Assistenten, Eintragung von erzeugtem Glasbruch / Ersatzgeräte; Glasbruch-Kostenregelung. Infrastruktur der Praktikumsräume: Großlabor 4305/3201/3206/3208 Zuordnung der Arbeitsplätze und Digestorien, Abschließen der Arbeitsplätze; Gase-Sicherheitsschränke für Argon-Schutzgas, Zuordnung der Rotationsverdampfer mit Vakuum-Membranpumpe, Vakuum-line in den Digestorien mit Membranpumpe, Bedienung der Digestorien: Frontscheiben, Lüftung, Licht, Kühlwasser-Kreislauf, Druckluft, Vakuum-Line, Wasserstrahlvakuum; Standorte der Waagen, Refraktometer, Schmelzpunktbestimmungsgeräte; Kühlschränke [auch in 4307], Trockenschränke, PC-Arbeitsplätze, Bücher-/Prospekte-Regal IR- und Chromatographielabor 4303 (Zutritt nur ab dem 6. Sem. bzw. mit dem Assistenten) Dauerbetriebsraum 4307 (Nachtlabor, automatische Löscheinrichtung mit IR- und UV-Sensoren), Verwendung spezieller Magnetheizrührer; Vakuum-Trocknungsofen; Kühl- und Gefrierschränke Glaslager 4304 (Zutritt nur mit dem Assi bzw. Glaslager-Hiwi), Technikraum 4310 (Demin-Wasser, Flocken-Eis-Maschine, Praktikumsspülmaschine), Seminarraum OC 4309 (nach Benutzung Tafel putzen; Tische/Stühle korrekt aufstellen). NMR-Raum 4302: Zuständigkeit Abt. Org. Chemie I Besprechung mit dem Assistenten: Sicherheitseinrichtungen, Standorte der Feuerlöscher (auch ausserhalb des Praktikums), Branddecken, Sandschütten; Augenduschen, Notduschen, Adsorbenzien für verschüttete Flüssigkeiten, Rotisolv, 1-Hilfekasten (Eintrag der Verletzung im Verbandbuch: Dokumentation), Gasmasken und Filter, Notaus-Schalter für Laborstrom, Telefon-Standorte (Notfall-Nummern am Telefon, Ortsangabe: O26/4309 bzw. N24/3201/3206/3208) Chemikalien- und Abfall-Lagerung: Offene Regale mit Anorganika, Sicherheitsschränke für Gefahrstoffe und Lösungsmittel (Entnahme und Zurückstellen unter Aufsicht des Assistenten bzw. Chemikalien-Hiwis), Lagerschränke für Säuren und Laugen sowie Trockenmittel, Sicherheits-Unterbauschränke unter Digestorien für Lösungsmittel, Spülol-/Aceton-Spritzflaschen, evtl. Reaktionsansätze und Lösungsmittelabfallkanister (5 L); reaktive Reaktionsansätze können über Nacht im Dauerbetriebsraum eingestellt werden (Digestorien, Ansatz mit Namen kennzeichnen). Temperaturempfindliche Chemikalien sowie Umkristallisationsansätze dürfen in gesicherten Behältnissen im Kühlschrank aufbewahrt werden. Über Nacht dürfen keine Chemikalien, Lösungsmittel, Versuchsansätze und Chemikalien-Abfälle am Arbeitsplatz oder im Digestorium aufbewahrt werden. Verhalten im Gefahrfall, Brandschutzordnung und Alarmplan beachten; Alarm-Sirene, Fluchtfenster / Fluchtbalkone, Treppenhaus: keinen Aufzug benutzen, Alarmknopf für Feuerwehr, Notaus für Laborstrom (kompletter Südflügel), fahrbarer Großlöscher; Verletzte bergen - falls gefahrlos möglich; Sammelstelle: Eingang Süd bei Mensa; Praktischer Teil: siehe Skript Einführungskurs

- Aufbau einer Reaktionsapparatur und Durchführung einer Oxidationsreaktion - Umsetzung von Methanol mit KMnO4 zu Ameisensäure - Umkristallisation von Anthranilsäure - Destillation bei Normaldruck und im Vakuum - Extraktion von Coffein aus Tee; Vakuumsublimation - DSC und Säulenchromatographie - Farbstofftrennung


4 BLOCK 02: NUCLEOPHILE SUBSTITUTION BEISPIEL: METHYLIERUNG VON AMINEN Speziell: Quaternisierung von bicyclischen tertiären Diaminoverbindungen Biochemischer Bezug: Biosynthese von Cholin, einem quaternären Ammoniumsalz, durch N-Methylierung mit Adenosylmethionin Literatur: S.H. Pine, J. Cheney, B. Catto and J.D. Petersen; J. Org. Chem.; Vol. 39, No. 2, 1974, 130 – 133. 02.1a Benzylierung von Chinuclidin (1-Azabicyclo[2.2.2]octan) zu N-Benzyl-

chinuclidiniumchlorid (1-Benzyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octanchlorid) Freisetzung der Base aus dem Salz:

NH+-

Cl- HCl

N

Chinuclidin - Hydrochlorid (147.6 g/mol)

Chinuclidin(111.2 g/mol)

Benzylierungsreaktion mit Benzylchlorid in Aceton

N

CH2

Cl

+ AcetonRT

NCH2

+

-Cl

Benzylchlorid(126.6 g/mol)

Chinuclidin(111.2 g/mol)

N-Benzyl-chinuclidiniumchlorid (237.8 g/mol)


5 02.1b Überführung des N-Benzyl-chinuclidiniumchlorids aus 02.1a in das

Tetrafluoroborat

AgBF4

-AgClNC

H2

+

-Cl

NCH2

+

-BF4

N-Benzyl-chinuclidiniumchlorid (237.8 g/mol)

N-Benzyl-chinuclidiniumtetraborat (289.1 g/mol)

Silbertetra- fluoroborat(194.7 g/mol)

02. 3a Benzylierung von 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan) zu

1,4-Dibenzyl-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]octan-dichlorid

N N

CH2

Cl

+ Ethanol80°C

N NCH2

CH2

+

2 h

+2

-Cl


1,4-Diaza-bicyclo[2,2,2]octan (DABCO) (112.2 g/mol)

1,4-Dibenzyl-1,4-diazonia-bicyclo[2,2,2]octan-dichlorid (365.4 g/mol)

-Cl


6 02.2a Benzylierung von 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) zu

1-Benzyl-1-azonia-4-azabicyclo[2.2.2]octanchlorid („Monosalz“)

N N

CH2

Cl

+ AcetonRT

N NCH2

+

-Cl

2 h


1,4-Diaza-bicyclo[2,2,2]octan (DABCO) (112.2 g/mol)

1-Benzyl-1-azonia-4-azabicyclo[2,2,2]octanchlorid (239.8 g/mol)

Englische Originalvorschrift: 1-Benzyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane Chloride and Fluoroborate (2).1,4-Diazabi-cyclo[2,2,2]octane (5.6 g, 0.05 mol) and 7.5 g of benzyl chloride were allowed to react in 150 mL of acetone. The reaction was slightly exothermic. After 2 hr the precipitate was collected to give 10 g of crude product. Recrystallization from absolute ethanol-ethyl acetate gave 8 g broad mp ca. 147°. Amounts of water present could not be removed by numerous drying procedures. Verwendete Chemikalien:

- Triethylendiamin (1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan, DABCO) C6H12N2 Mr = 112,18 g/mol Smp.: 156 – 159 °C R: 34 S: 26 - 36/37/39 – 45 Reizend, corrosive Aldrich: 100 g 17,20 €, Merck: 250g 46,50 € (-30%)

- Benzylchlorid (Chlormethylbenzol) C7H7Cl Mr = 126.6 g/mol Sdp.: 179.3 °C R: 22-23-37/38-40-41 S: 36/37-38-45 Reizend, Giftig Merck: 1 L 12.20 €

⇒ ⇒ ⇒ ⇒ ⇒ ⇒ Immer erst die ganze Vorschrift lesen! Durchführung der Reaktion: In einem 250 mL-Zweihals-Rundkolben mit Magnetrührstab, aufgesetztem Rückflusskühler mit Trockenrohr und Innenthermometer/Quickfit NS14 werden 5,6 g (…… mmol) Triethylendiamin (DABCO) und 7,5 g (…….. mmol) Benzylchlorid in 150 mL Aceton 2 h gerührt (schwach exotherme Reaktion!). [Hinweis: Für die Zugabe des Benzylchlorids sollte das entsprechende Volumen berechnet und eine 10 ml-Fortuna-Glaskolbenpipette verwendet werden; die Zugabe erfolgt über den Seitentubus mit dem Innenthermometer; wegen der geringen Menge ist hier kein Tropftrichter nötig. Der aufgesetzte Rückflusskühler stellt eine reine Vorsichtsmassnahme dar. Protokollieren Sie den Temperaturverlauf und andere Beobachtungen, z.B. Farbveränderungen, nach der Zugabe ]

Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und mit wenig Aceton gewaschen (Rohausbeute 10 g = …..% d.Th.). Die Umkristallisation aus absolutem Ethanol / Ethylacetat ( = Lösen in Ethanol in milder Wärme und fällen mit Ethylacetat) ergibt 8 g (ca. 80%) des Produkts mit einem breiten Schmelzbereich um 147°C. Bestimmen Sie die Rohausbeute und die Ausbeute nach dem Umkristallisieren sowie den Schmelzpunkt Ihres Produkts.


7 02.2b Überführung von 1-Benzyl-1-azonia-4-azabicyclo[2.2.2]octanchlorid

aus 02.2a in das Tetrafluoroborat („Monosalz“)

N NCH2

+

-Cl

NaBF4

-NaClN NC

H2

+

-BF4

1-Benzyl-1-azonia-4-azabicyclo[2,2,2]octanchlorid (239.8 g/mol)

Natrium-tetrafluoroborat (109.8 g/mol)

1-Benzyl-1-azonia-4-azabicyclo[2,2,2]octan- tetrafluoroborat (291.1 g/mol)

Englische Originalvorschrift: The chloride salt (1.0 g) was mixed with 3.2 g of sodium tetrafluoroborat in 25 ml of water. The solution was evaporated to dryness, and final traces of water were removed under vacuum. The solid was stirred with chloroform and the soluble material was recovered to give 1.2 g of crystalline material. Recrystallization from chloroform- ethyl acetate gave 0.9 g: mp 148.0-149.0°; nmr (CDCl3) δ 3.25 (m, 12, CH2), 4.50 (s, 2, C6H5CH2), 7.4 (s, 5, C6H5). Anal. Calcd for C13H19N2BF4: C, 53.82; H, 6.60; N, 9.66. Found: C, 53,59; H, 6.28; N, 9.67. Verwendete Chemikalien:

- Natriumtetrafluoroborat Na BF4 Mr = 109.78 g/mol R: 34 S: 26 - 36/37/39 – 45 Acros: 500 g 21,80 €

⇒ ⇒ ⇒ ⇒ ⇒ ⇒ Immer erst die ganze Vorschrift lesen!

Durchführung der Reaktion: 1,0 g (….. mmol) des in 02.2a erhaltenen Chlorid-Salzes werden zusammen mit 3,2 g (….. mmol) Natriumtetrafluoroborat in 25 mL H2O gelöst und magnetisch gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer bis zur Trockne abgezogen; dazu wird für ca. 5 min. bei einer Wasserbadtemperatur von 50°C volles Vakuum angelegt. Durch Versetzen mit 25 ml Chloroform und wieder Abrotieren werden die Wasser-spuren „abgeschleppt“. Der trockene Rückstand wird anschließend in Chloroform intensiv gerührt, dann der Festkörper-Extrakt abfiltriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Das kristalline Rohprodukt (1,2 g = …….%) wird bei RT in Chloroform gelöst und mit Ethylacetat wieder ausgefällt. Man erhält 0,9 g ( … %) farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 148-149°C. Bestimmen Sie die Rohausbeute und die Ausbeute nach dem Umkristallisieren sowie den Schmelzpunkt Ihres Produkts.


8 Fragen zu den Präparaten im Block 02: 1 a) Vergleichen Sie die Nucleophilie des Stickstoffs in den Edukten Chinuclidin und DABCO. 1 b) Wie ändert sich die Nucleophilie am 2. Stickstoffatom von DABCO, nachdem der 1. Stickstoff durch den Benzylrest quaternisiert wurde? 1 c) Vergleichen Sie die Reaktionsbedingungen (Rk.-Dauer, Temp., Lösungsmittel) für die 3 Quater-nisierungsreaktionen. Liegt eine Korrelation mit der oben festgestellten unterschiedlichen Nucleophilie vor? 2 a) Vergleichen Sie die Schmelzpunkte aller Edukte (freie Amine) und der entsprechenden Chloridsalze. Welche prinzipielle Grundeigenschaft ist erkennbar? Gilt dies auch für Chinuclidin und sein Hydrochlorid? Welche Konsequenz ergibt sich daraus für die Stabilität (Lagerfähigkeit)? 2 b) Vergleichen Sie die Löslichkeiten aller Edukte (freie Amine) und der entsprechenden Chloridsalze in wässrigen / organischen Systemen. Welche prinzipielle Grundeigenschaft ist erkennbar? Gilt dies auch für Chinuclidin und sein Hydrochlorid? 3 a) Vergleichen Sie die Schmelzpunkte der dargestellten Chlorid-Salze mit den entsprechenden Tetrafluoroborat-Salzen. Ursache? Kennen Sie andere Anionen, in denen die Ladung weniger „hart“ sondern mehr oder weniger „abgeschirmt“ vorliegt? [SbF6

-, PF6-, ClO4

-, Tetraphenylborat, ..] 3 b) Vergleichen Sie die Löslichkeiten der dargestellten Chlorid-Salze mit den entsprechenden Tetrafluoroborat-Salzen in wässrigen / organischen Systemen. Ursache? 4.) Normalerweise werden tert. Amine als weitgehend inerte (nicht-nucleophile) Basen für Deprotonisierungsprozesse eingesetzt. In unseren Beispielen liegt hingegen eine ausgeprägte Reaktivität vor. Warum sind Triethylamin und insbesondere die HÜNIG-Base Diisopropylethylamin deutlich weniger nucleophil gegenüber Substitutionsreaktion? 5 ) Welche organischen Lösungsmittel lassen sich für die extraktive Trennung aus wässrigen Systemen einsetzen? Geben Sie Beispiele an.


9 BLOCK 03: ADDITION AN DOPPELBINDUNGEN / ELIMINIERUNG Speziell: Addition von Brom an Fumarsäure oder Maleinsäure in Wasser bzw. Ether

zu meso-Dibrombernsteinsäure bzw. racemischer Dibrombernsteinsäure. Anschließend Eliminierung zu Brommaleinsäure bzw. Bromfumarsäure.

Wichtiger Hinweis: Brom reagiert mit Wasser unter Bildung von Bromwasserstoff. HBr katalysiert die Isomerisierung der Maleinsäure zur thermodynamisch stabileren Fumarsäure. Bei Bromierung im Lösungsmittel Wasser entsteht deshalb auch aus Maleinsäure, wie aus Fumarsäure, stets die meso-Dibrombernsteinsäure (R,S-Dibrombernsteinsäure). Bei Bromierung in absolut wasserfreiem Diethyl-ether lässt sich jedoch die Bildung von racemischer Dibrombernsteinsäure (Gemisch aus 1R,2R- und 1S,2S-Dibrombernsteinsäure im Verhältnis 1:1) beobachten. Racemische Dibrombernsteinsäure und meso-Dibrombernsteinsäure lassen sich anhand der unterschiedlichen Schmelzpunkte leicht identifizieren. Die stereoisomeren Produkte bilden sich aus einem Bromoniumion als Zwischenverbindung. Der Mechanismus ist im Organikum (23. Auflage, 2009, S. 297) anschaulich dargestellt. Biochemischer Bezug: Cyclisierung von Squalen; trans-Addition von Wasser an Fumarsäure, Addition/Eliminierung im Citronensäure-Cyclus 03.1a Addition von Brom an Fumarsäure in Wasser zu (R,S)-Dibrom-

bernsteinsäure (meso-Dibrombernsteinsäure)

HHOOC

H COOH

Br2

Br

HOOC HBr

H COOH

+

Fumarsäure(116.1 g/mol)

Brom(159.8 g/mol)

(R,S)-Dibrombernsteinsäure (275.9 g/mol)

H2O

Rückfluss

Verwendete Chemikalien:

- Fumarsäure C4H4O4 Mr = 116.1 g/mol Schmp.: 287 °C R: 36 S: 26 Reizend Merck: 1 kg 13.40 €

- Brom: Br2 Mr = 159.8 g/mol Sdp.: 58 °C R: 26-35-50 S: 7/9-26-45-61 Sehr giftig; Korrosiv; Umweltgefährlich Merck: 1 L 99.75 €


10 Durchführung: In einem 100mL – Zwei/Dreihalskolben mit Magnetrührer und Intensivkühler wird eine Suspension aus 50 mmol Fumarsäure in 20 mL Wasser im Ölbad zum Sieden erhitzt (falls nötig Feststoffbrocken zerkleinern). Man legt in einem Tropftrichter mit Druckausgleich 55 mmol Brom vor und tropft in der Siedehitze das Brom in dem Maße zu, wie es verbraucht wird (Dauer ca. 1 Std.). Zum Schluss soll ein geringer Bromüberschuss vorhanden sein. Noch während der Bromzugabe beginnt die Abscheidung eines kristallinen Niederschlags. Aufarbeitung: Durch Abkühlen unter Rühren auf + 10°C (Eisbad) wird die Abscheidung des Reaktionsproduktes vervollständigt. Man saugt ab, wäscht mehrmals (sehr gründlich!) mit 10 mL-Portionen Eiswasser bis das Produkt farblos ist. Nach dem Trocknen des Produktes auf Filterpapier (oder auf einer Tonplatte oder im Exsikkator) bestimmt man die Ausbeute und den Schmelzpunkt des Rohprodukts. [Zum Umkristallisieren prüft man mit einer jeweils kleinen Menge im Reagenzglas folgende Lösungsmittel: Wasser, Ethanol, 2-Propanol, 2 N HCl.] Das Rohprodukt wird aus HCl umkristallisiert und muss daher besonders gründlich getrocknet werden, am besten über Nacht im (Vakuum)-Exsikkator über Orangegel. Bestimmen Sie die Ausbeute und den Schmelzpunkt; Literaturschmelzpunkt des Reinprodukts: 256 – 257°C. Organikum, 23. Auflage (2009): Fumarsäure in doppeltem Volumen siedendem Wasser suspendieren, Brom ohne Lösungsmittel in der Siedehitze zutropfen. Das Additionsprodukt fällt beim Abkühlen aus und wird mit Wasser bromfrei gewaschen. Ausbeute 80%, Schmp. 256°C. 03.2a Addition von Brom an Maleinsäure in Wasser zu (R,S)-Dibrom-

bernsteinsäure (meso-Dibrombernsteinsäure) 03.3a Addition von Brom an Maleinsäure in Ether zu racemischer

Dibrombernsteinsäure (1R,2R- und 1S,2S-Dibrombernsteinsäure im Verhältnis 1:1)

H

HHOOC

HOOCBr2

Br

H COOHBr

H COOHBr

HHOOCBr

HHOOC

+

Maleinsäure(116.1 g/mol)

Brom(159.8 g/mol)

(2R,3R; 2S,3S)-Dibrombernsteinsäure (275.9 g/mol)

+Diethylether


11 03.1b HBr-Eliminierung:

Brommaleinsäure aus meso- Dibrombernsteinsäure

H

Br COOH

COOH

H

Br

COOH H COOHH2O

Rückfluss

(R,S)-Dibrombernsteinsäure (275.9 g/mol)

H

Br-HBr Br

Brommaleinsäure (195.0 g/mol)

COOH COOH


- R,S – Dibrombernsteinsäure C4H4BrO4 Mr = 275.9 g/mol Schmp.: 255 °C R: 34 S: 26-36/37/39-45 Ätzend Merck: 50 g 19.50 €

Durchführung: (analog Eicher / Tietze1)): Hinweis: Die Ansatzgröße kann auch verdoppelt werden (gleiche Reaktionsdauer) In einem 50 mL Rundkolben mit Rückflusskühler werden 10.0 mmol meso-Dibrombernsteinsäure in 25 mL Wasser suspendiert, magnetisch gerührt und 3 h unter Rückfluss kräftig erhitzt. Aufarbeitung: Nach dem Abkühlen extrahiert man die klare Lösung zweimal mit 25 mL Ether, sättigt die wässerige Phase mit Natriumchlorid und extrahiert erneut mit 25 mL Ether. [Zwei Praktikanten pro Gruppe sollten anstelle von Ether den Ersatzstoff Methyl-tert.-butylether MTBE verwenden und die Ergebnisse untereinander vergleichen!]. Die vereinigten Etherextrakte werden 1/2 h über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand erstarrt kristallin. Ausbeute und Schmelzpunkt des Rohprodukts sind zu bestimmen. Das Produkt lässt sich aus sehr wenig heißem Essigsäureethylester umkristallisieren. Ausbeute: 1,50 g (77%), farblose Kristalle, Schmp. 133°C. 03.3b HBr-Eliminierung: Bromfumarsäure aus racemischer R,R- / S,S-Dibrombernsteinsäure

H

Br

COOH

HOOCH

Br

COOH H COOH

HOOCHOOC

H2O

Rückfluss

H

Br-HBr

Br

Bromfumarsäure (195.0 g/mol)

R,R-/S,S-Dibrombernsteinsäure (275.9 g/mol)


12 Fragen zu den Präparaten im Block 03: 1. Welche stereochemische Beziehung liegt zwischen Fumarsäure und Maleinsäure vor? [Isomerietyp, Benennung/Nomenklatur, allg. Prioritäten-Zuordnung] 2. Beim Erhitzen über 160°C bildet eine der beiden Säuren ein Anhydrid; begründen Sie! 3. Begründen Sie anhand der Reaktionsmechanismen die Stereoselektivität der Bromaddition an C/C-Doppelbindungen (Bsp. Maleinsäure/Fumarsäure) a) für die Reaktion in Wasser b) für die Reaktion in Ether unter Lichtausschluss 4. Welche Stereochemie erwarten Sie für die Produkte, wenn Fumarsäure bzw. Maleinsäure mit Brom in Ether ohne Lichtausschluss umgesetzt wird. Formulieren Sie hierzu den Mechanismus der Radikalreaktionen. 5. Welche Regioselektivität ist bei der Addition von H-Het (z.B. HBr) an alkylsubstituierte Verbindungen mit einer Doppelbingung zu erwarten; wie heißt die entsprechende klassische Regel hierzu? Unter welchen Bedingungen (funktionelle Gruppen) gibt es begründbare Ausnahmen zu dieser Regel? 6. Welche Regioselektivität erwarten Sie bei der Addition von Brom an ein konjugiertes Doppelbindungssystem unter kinetischer bzw. thermodynamischer Kontrolle. Formulieren Sie den Mechanismus der Umwandlung des kin. Produkts in das thermodynamisch stabilere Produkt. 7. Welche Produkte erhalten Sie bei der Reaktion von Toluol mit Brom? Differenzieren Sie unter Beachtung der Reaktionsbedingungen. 8. Für Eliminierungsreaktionen werden üblicherweise hohe Temperaturen und eine Hilfsbase benötigt. a) Welche Nebenreaktion werden bei niedrigen Temperaturen durch den Einsatz von nicht-nucleophilen Basen verhindert. b) Welche sterischen und konstitutionellen Voraussetzungen müssen in diesen Basen gegeben sein; nennen Sie Beispiele. [Chinolin; DIPEA; …] 9. Die HBr-Eliminierung aus Dibrombernsteinsäure erfolgt auch ohne Basenzusatz in der Siedehitze mit Wasser. a) Was lässt sich daraus für die Eigenschaft der CH-Bindung aussagen; begründen Sie ihre Antwort. b) Warum wird unter diesen Bedingungen nicht auch ein zweites Mol HBr unter Bildung von Acetylendicarbonsäure abgespalten? [Liegt hier in der Bromfumarsäure oder der Brommaleinsäure auch die Möglichkeit einer antiperiplanaren Anordnung für die Eliminierung vor?] 10. Die Eliminierung von 2 mol HBr aus meso-Dibrombernsteinsäure zu Acetylendicarbonsäure erfolgt durch Kochen mit KOH in Ethanol über 90 Min. unter Rückfluss. a) Wie viele Äquivalente der Base sind für diese Reaktion notwendig? b) Warum wird nach der Reaktion mit Schwefelsäure angesäuert, um das Produkt mit Ether extrahieren zu können? c) Warum erfolgt mit dem Lösungsmittel Ethanol keine Veresterungsreaktion? d) Skizzieren Sie die Bindungsverhältnisse/Raumstruktur von Acetylendicarbonsäure und geben Sie die Hybridisierung der beteiligten Orbitale an. 11. Die Eliminierung von 2 Mol HBr aus 1,2-Dibromcyclohexan kann theoretisch zu 3 Eliminierungsprodukten führen; welches Produkt wird als einziges beobachtet; warum bilden sich die anderen Strukturisomeren nicht? 12. Mit N-Benzylchinuclidiniumchlorid lässt sich durch Einwirkung der starken Base n-BuLi eine ringöffnende Eliminierung durchführen, wobei das Ammoniumion als Abgangsgruppe fungiert (Hofmann-Abbau: Abspaltung von Trialkylamin aus quartären Ammoniumbasen). Wo greift die Base an; formulieren Sie den Mechanismus dieser E1cb-Reaktion.


13 BLOCK 04: ELEKTROPHILE SUBSTITUTION AM AROMATEN Reaktionstyp: Elektrophile Substitution am Heteroaromaten. 3-Indolcarbaldehyd

NH N

H

OH

H N(CH3)2

O

POCl3 / DMF

DMF = N,N-Dimethylformamid =

Versuchsbeschreibung (Zeitangaben möglichst kurz halten!)

Durchführung: 5,9 g (0.05 Mol) Indol werden in 25 mL wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (entspricht ca. 5-molarem Überschuss) gelöst und im Eisbad auf ca. 0°C abgekühlt. Dann werden unter gutem Rühren 7,7 g (4,7 mL, 0,05 Mol) Phosphorylchlorid so zugetropft, dass die Temperatur 10°C nicht übersteigt (das Zutropfen dauert ca. 1-2 Std.). Während der Zugabe des POCl3 wandelt sich das Reaktionsgemisch in einen beigefarbenen Brei um. Man entfernt das Eisbad und lässt innerhalb von 1 Std. die Temperatur auf ca. 30°C ansteigen. Anschließend erwärmt man 1 h auf 35°C. (Sollte die Temperatur während dieser Zeit höher steigen, so ist das Heizbad zu entfernen und das Reaktionsgemisch durch Kühlung bei 35 °C zu halten.) mögliche Unterbrechungsstelle, besser wäre ein Unterbrechung nach der Hydrolyse. Heizbad entfernen, leeren Topf unterstellen; Kühlung aus, langsam magnetisch rühren. Man rührt 20 Min nach und setzt dem Reaktionsgemisch ca. 150 - 200 mL Eiswasser zu. Dabei entsteht eine klare Lösung. Man stellt durch Zugabe von 10 % KOH-Lösung alkalisch, saugt das ausgefallene Produkt ab und wäscht mit H2O nach. Das Rohprodukt wird aus ca. 100 mL Ethanol umkristallisiert. Man erhält Indol-3-carbaldehyd in gelblichen Kristallen (Schmp. 202-204°C, Ausbeute 68%). Durch Einengen der Mutterlauge wird eine weitere Produktmenge von etwas niedrigerem Schmelzpunkt (187-190 C) erhalten, die durch Umkristallisation weiter gereinigt werden kann. Aufarbeitung nach dieser Methode ergibt eine Gesamtausbeute von 82%.DC (Kieselgel; Diethylether): Rf = 0.4. Beachten Sie für die DC die Hinweise bei Präparat 5 a! Hinweis: Das Aufarbeiten der Mutterlauge mit mehrfachem Umkristallisieren der „qualitativ schlechteren“ 2. und 3. Fraktionen gehört zur Synthese eines Präparats.


14 Auch sollte man sich angewöhnen, selbst kleinste Substanzmengen des Präparats (fest oder gelöst), die während der Aufarbeitung noch an der Glaswand oder in der Nutsche etc. hängen, nicht zu vernachlässigen.

Betriebsanweisung nach Tietze/Eicher zu Präparat 4: 3-Indolcarbaldehyd Die in Großbuchstaben angegebenen Abkürzungen werden im Sicherheitsskript erläutert. Beachten Sie, dass gleiche Buchstaben in den Rubriken Schutzmaßnahmen, Störfälle / Unfälle und Erste-Hilfe-Maßnahmen eine unterschiedliche Bedeutung haben! Dennoch wird eine derart unsinnige Anweisung von den Unfallkassen und Juristen als rechtswirksam akzeptiert. Verwenden Sie die nachfolgende Darstellung eher als didaktisches Negativbeispiel, wie man eine Betriebsanweisung nicht machen sollte Dennoch sind Sie gehalten, den Inhalt der Betriebsanweisung zu beachten!


15

Operationsschema nach Tietze/Eicher zu Präparat 4: 3-Indolcarbaldehyd

Literatur: - Eicher/Tietze: „Organisch-Chemisches Grundpraktikum“ - Organikum


16 Fragen und Hinweise zu den Präparaten in Block 04:

1. Wie heißt die Reaktion? (Typ / Namen / funktionelle Gruppe) 2. Beschreibe die Einzelschritte des Reaktionsmechanismus! Warum ist bei der

Reaktion ein Hydrolyseschritt notwendig?

3. Warum kann der Formylrest nicht direkt über eine Friedel-Crafts-Acylierung in den Aromaten eingeführt werden?

4. Diskutiere die Ursache der Substitution in 3-Stellung. Warum erfolgt die Reaktion

nicht in 2-Stellung?

5. Vergleiche die elektronischen Eigenschaften von Benzol mit Naphthalin, Anthracen und anderen Heteroaromaten. Diskutiere die Reaktionsfähigkeit und den Substitutionsort von Heteroaromaten (Pyridin, Pyrrol, Furan, Thiophen) bei der elektrophilen aromatischen Substitution.

6. Diskutiere die sauren/basischen Eigenschaften von Heterocyclen für

Pyridin/Pyrrol und Furan.

Im Praktikum nicht mehr durchgeführte Präparate, die jedoch bezüglich ihrer Reaktionsmechanismen relevant und bekannt sein sollten:

1. Friedel-Crafts-Acylierung: 4-Methylacetophenon aus Toluol und Acetanhydrid mit AlCl3.

2. Nucleophile Aromatensubstitution: 2,4-Dinitrophenylhydrazin aus 2,4-Dinitrochlorbenzol und Hydrazin in Methanol.

3. Diazotierung/Phenolverkochung/Balz-Schiemann-Reaktion (Fluor!)/ Sandmeyer-Reaktion.

>Mengenangaben Assistenten: bzgl.: Indolcarbaldehyd Durchführung durch die Hälfte der Praktikanten = 25-26 Ansätze! Chemikalien/Material pro Ansatz gesamt (25 Ansätze) Hinweis Indol (M=117.15) 5.86 g (0.05 mol) 146 g DMF 25 mL 625 mL

Phosphorylchlorid (M=153.33; δ=1.68) 7.67 g /4.56 mL (0.05 mol) 191 g/114 mL KOH (10 proz.) zum Alkalisieren 1 kg Vorrat Ethanol ca. 150 mL ca. 4 L zum Umkristallisieren ► Anmerkungen zum Versuch Durchführung - Es entsteht unter Umständen kein beigefarbener Brei, sondern die

Lösung bleibt klar. Davon nicht beirren lassen und weitermachen.


17 BLOCK 05: ACETALSPALTUNG / (ACETALBILDUNG) Speziell: Acetalspaltung am Beispiel der sauren Spaltung von Saccharose (Alternative oder Zusatzversuche: Acetalisierung von 3-Nitrobenzaldehyd mit Ethandiol bzw. Herstellung eines Diacetonids aus Glucose mit Aceton) Biochemischer Bezug: Aldosen, Ketosen, Glucose-Derivate in biochemischen Systemen, glycosidische Bindung, Halbacetale, Vollacetale, Amylose, Stärke, Cellulose, (Chitin), Amygdalin (cyanogene Glycoside, Gentiobiose) 05.1 D – Glucose aus Saccharose

OO

OOH

OH

OHOH

OH

OH

OH

OH

HCl/H2O

O

OH

OHOH

OHOH

+

OH

OH

OOH

OHOH

Saccharose(342.3 g/mol)

D-Fructose(180.2 g/mol)

D-Glucose(180.2 g/mol)


- Saccharose C12H22O11 Mr = 342.30 g/mol Smp.: 169 - 170°C

R: S: Merck: 1 kg 20.40 €; Aldi+Lidl Puderzucker ist deutlich preiswerter Durchführung: Die Mischung von 150 mL Ethanol und 12 mL halbkonzentrierter Salzsäure (6 N) wird auf 45 – 50 °C erwärmt. Bei dieser Temperatur werden Portionsweise insgesamt 50 g Saccharose (Puderzucker, Staubzucker) unter Rühren zugegeben. Nach dem vollständigen Lösen lässt man den Ansatz langsamem Abkühlen. Die D-Glucose scheidet sich dabei als zähes Harz ab, während die D-Fructose in Lösung bleibt. Anschließend wird vorsichtig dekantiert (eventuell kann hier das Harz mit wenig Ethanol nachgewaschen werden). In das Harz werden zum Animpfen ca. 100 mg wasserfreie Glucose eingetragen und durch häufiges Reiben mit dem Glasstab die Kristallisation beschleunigt, welches eventuell mehrtägiges Stehen erfordert. Aufarbeitung: Das fein kristalline Produkt wird abgenutscht und in Wasser/Ethanol umkristallisiert. Dazu wird in 5 mL heißem H2O gelöst (Badtemp. ca. 70-80°C) und in der Wärme Ethanol bis zur Trübung zugefügt (25-30 mL). Zur Beschleunigung der Kristallisation wird wieder angeimpft. Anschließend wird abgesaugt, mit Ethanol nachgewaschen und im Exsikkator getrocknet. Ausbeute: 10 – 12 g. Schmp.: 146 °C


18 Berücksichtigen Sie bei der Ausbeutebestimmung, ob hier wasserfreie Glucose entsteht oder das Monohydrat (womit wurde angeimpft?). Beachten Sie die Schmelzpunkte der beiden Formen, z.B. aus Katalogangaben, und bedenken Sie, dass die Hydratform beim Schmelzvorgang eventuell ihr Kristall-wasser verlieren kann und dann als wasserfreie Glucose erst bei einer höheren Temperatur schmilzt (Aufheizgeschwindigkeit bei der Schmelzpunktbestimmung beachten; Tauchschmelzpunkt-Verfahren). Informieren Sie sich über die gezielte Kristallisation der α-D-Glucose als Monohydrat bzw. in der wasserfreien Form, sowie auch die Bildung der ß-D-Glucose (Temperatur und Lösungsmitteleinfluss!). 05.2a Säurekatalysierte Acetalisierung von 3-Nitrobenzaldehyd mit

Ethandiol zum entsprechenden 1,3-Dioxolan

O

NO2

OH

OH

OO

NO2

+ + H2O4-Toluolsulfonsäure

Cyclohexan

3-Nitrobenzaldehyd (151.1 g/mol)

Ethandiol(62.1 g/mol) 3-Nitrobenzaldehyd-1,3,dioxolan

(195.2 g/mol)


19 Fragen zu den Präparaten im Block 05: (vgl. Vollhardt, Organische Chemie) 1. Die beiden Anomere α- und ß-D-Glucopyranose sollten bei der Halbacetalbildung aus Glucose zu gleichen Anteilen entstehen, weil sie Enantiomere sind. Ist das richtig oder falsch? Begründen Sie Ihre Antwort. 2. Was besagt der Begriff „Anomere“ stereochemisch? 3. Erläutern Sie den Vorgang der „Mutarotation (Drehwertänderung)“ ausgehend von reiner α– bzw. ß-D-Glucose phänomenologisch und stereochemisch. Warum wird dieser Vorgang im Unterschied zu Vollacetalen sowohl sauer als auch basisch katalysiert (Begründung ausgehend von der Aldehydform!)? Welcher dynamische Prozess findet im Gleichgewichtszustand einer Reaktion statt? 4. Aus Glucose ist auch eine weniger stabile Molekülkonstitution bei der Halbacetalbildung möglich. Formulieren Sie diese Struktur (verschiedene Konfigurationen!) und geben Sie den Namen an. 5. Zeichnen sie zu den Haworth-Projektionen von α- und ß-D-Glucopyranose sowie von ß-D-Glucofuranose die zugehörigen Sessel- bzw. Briefumschlagkonformationen. Welche Stellungen (a,e) werden von den Substituenten eingenommen und warum ist daher ß-D-Glucofuranose weniger stabil. 6. Warum lässt sich ein Vollacetal, wie es in Saccharose vorliegt, nicht basisch spalten? 7. Was geschieht bei der Rohrzuckerinversion phänomenologisch (chemisch induziert, wie in Versuch 05.1, oder biochemisch durch Zugabe von Invertase); Welche 4 Produkte entstehen im Gleichgewicht in Lösung (Namen und Anteile)? 8. Wie wird bei Präparat 05.2a das Gleichgewicht der Reaktion beeinflusst? Gibt es noch andere Möglichkeiten? 9. Was ist ein Wasserabscheider und wie funktioniert er? Wozu dient bei dieser Reaktionsdurchführung das zugesetzte Cyclohexan; welche anderen Lösungsmittel könnte man hier einsetzen? Funktioniert das Gerät auch mit Chloroform oder Dichlormethan? 10. Formulieren Sie die Bildung des Bisulfit-Addukts mit 3-Nitrobenzaldehyd (Edukt von Präparat 05.1) und erläutern Sie, warum sich das Addukt durch Extraktion aus der Etherlösung entfernen lässt.


20 BLOCK 06: AKTIVIERTE CARBONSÄUREDERIVATE (ESTER / AMIDE) Speziell: 3 parallel durchzuführende Veresterungsverfahren je Gruppe 06.1-3 [Säurekatalysierte Veresterung zu Salicylsäuremethylester; azeotrope Veresterung am Wasserabscheider zu Essigsäureisopentylester (Fruchtester); Acylierung von Salicylsäure zu ASPIRIN = Acetylsalicylsäure]. Sowie Darstellung des Amids Hippursäure (06.4b) aus der Vorstufe Benzoylchlorid (06.4a) und Glycin Biochemischer Bezug: Ester, Fette, Öle; Amide, Peptide; Entgiftung und Ausscheidung von aromatischen Verbindungen Darstellung von Carbonsäureestern Literatur: H. Follmann, W.Grahn, Chemie für Biologen, Teubner, Stuttgart 1997 Reaktionsgleichung:

RO

OHR` OH R

O

O R`OH2+ +

Alle spezifischen Reaktionsgleichungen sind selbst zu erstellen! Bitte Formeln, Molekulargewichte und Eigenschaften der Edukte selbst bestimmen (Bücher, Kataloge), danach die benötigten Mengen berechnen (Dichte bei Flüssigkeiten beachten). Ansatzmengen vom Assistenten kontrollieren lassen! 06.1 Salicylsäuremethylester ("Wintergrünöl") aus Salicylsäure und Methanol 1. Reaktionstyp: Alkoholyse von Carbonsäuren unter Zusatz einer konz. Mineralsäure zur Bindung des gebildeten Wassers (reine Kochzeit 5 h - evtl. Verkürzen auf 3-4 h -, Aufarbeitung 1 h) Eine Lösung von .... g (50 mmol) Salicylsäure, .... mL (0.5 mol) Methanol und 2 mL konz. Schwefelsäure wird in einem Rundkolben 5 h unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das überschüssige Methanol unter Normaldruck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 30 mL Diethylether versetzt und die organische Phase mit 2x10 mL Wasser, 2x10 mL ges. NaHCO3-Lösung (Vorsicht CO2-Entwicklung) und erneut mit 2x10 mL Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Man bestimme die Ausbeute an farblosem, charakteristisch riechendem, sehr schwerem Öl (Sdp. 223 °C, D. 1,85!). Geruchsprobe!


21 06.2 Essigsäureisopentylester aus Essigsäure und Isopentanol 2. Reaktionstyp: azeotrope Veresterung am Wasserabscheider (reine Kochzeit 1 h, Aufarbeitung 1 h) Eine Lösung von ..... mL (175 mmol) Eisessig, ..... mL (46 mmol) Isopentanol (Isoamylalkohol; 3-Methyl-1-butanol) und 0,3 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 30 mL Toluol wird in einem Rundkolben mit Wasserabscheider 1 h unter Rückfuß gekocht*). Nach dem Abkühlen wird die organische Phase mit 20 mL Wasser. 2x20 mL ges. NaHC03-Lösung (Vorsicht: C02-Entwicklung) und erneut mit 2x20 mL Wasser gewaschen. Nach Trocknung der org. Phase mit Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer erhält man den Ester als farbloses Öl. Geruchsprobe sollte Birnen-, Bananenaroma vermitteln! Bestimmen Sie die Ausbeute. (Fp. 25 °C, Sdp. 142 °C, D. 0,87) *) Protokollieren Sie in einem Diagramm die abgetrennte Wassermenge über der Zeit; berechnen Sie vorher die zu erwartende Wassermenge und berücksichtigen Sie, dass die Toluolsulfonsäure auch Wasser enthält. Interpretieren Sie das Schaubild bezüglich der Effektivität einer Verlängerung der Reaktionszeit. 06.3 Acetylsalicylsäure (ASPIRIN) aus Salicylsäure (= 2-Hydroxybenzoesäure)

und Essigsäureanhydrid 3. Reaktionstyp: Alkoholyse eines reaktiven Carbonsäure-Derivats (Anhydrid);

(Acylierung eines Phenols) (Reine Kochzeit 0,5 h, Aufarbeitung 1 h) In einen kleinen Rundkolben gibt man 5 mL Essigsäureanhydrid, ..... g wasserfreie Salicylsäure (25 mmol) und anschließend 5 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure. Man setzt ein Trockenrohr auf, mischt den Inhalt des Kolbens (Magnetrührer) und erwärmt 30 min auf 50-60 °C. Die auf Raumtemperatur abgekühlte Reaktionsmischung gießt man auf ca. 75 mL Wasser und rührt kräftig bis zur Hydrolyse des überschüssigen Säureanhydrids, kühlt dann im Eisbad und isoliert das ausgefallene Produkt. Die Umkristallisation erfolgt aus 50 %-iger Essigsäure. Bestimmen Sie Ausbeute und Schmelzpunkt . Fp. 135 °C (Zersetzung) ACHTUNG: Bitte das selbst hergestellte ASPIRIN nicht einnehmen! Verunreinigungen können allergen wirken.


22 Fragen zu den Präparaten 06.1-3:

1) Wieso muss das Wasser während der Reaktion entfernt werden? Wie kann man die Gleichgewichtseinstellung der Reaktionstypen 1 und 2 auf andere Arten beeinflussen?

2) Handelt es sich bei der Herstellungsmethode für das Aspirin auch um eine Gleichgewichtsreaktion?

3) Warum reagiert Salicylsäure beim Reaktionstyp 1 bevorzugt mit Methanol und nicht intermolekular mit der in Salicylsäure vorhandenen OH-Gruppe?

4) Warum wird beim Reaktionstyp 3 durch Acetanhydrid die phenolische OH-Gruppe und nicht die OH-Gruppe in der Carbonsäurefunktion acyliert?

5) Wie unterscheiden sich die Reaktivitäten von Carbonsäure, Carbonsäurechlorid,

Carbonsäureamid und Carbonsäureanhydrid bei der Umsetzung mit Alkoholen? 06.4a Vorstufe zur Amidbildung: Benzoylchlorid als aktiviertes Säurederivat

Benzoesäure(122.1 g/mol)

ClO

- HCl

Benzoylchlorid (140.6 g/mol)

Thionylchlorid(119.0 g/mol)

OOH

+ SOCl2- SO2

Bei Zeitmangel kann auch auf die Synthese dieser Vorstufe verzichtet werden und vorrätiges Benzoylchlorid direkt eingesetzt werden. Verwendete Chemikalien:

- Benzoesäure C7H6O2 Mr = 122.12 g/mol Schmp.: 121 – 123 °C R: 22-36 S: 24 Gesundheitsschädlich, Reizend

- Thionylchlorid Cl2OS Mr = 118.97 g/mol Sdp.: 76 °C R: 14-20/22-29-35 S: 26-36/37/39-45 Gesundheitsschädlich, Ätzend Merck: 100 mL 11.90 €

⇒ ⇒ ⇒ ⇒ ⇒ ⇒ Immer erst die ganze Vorschrift lesen!


23 Durchführung (Ansatzgröße anpassen!): 1 mol Benzoesäure wird mit 1.5mol Thionylchlorid unter Rückfluss und Feuchtigkeitsausschluss gekocht, bis die Gasentwicklung beendet ist. Dabei werden die entstehenden Gase über 1-2 nachgeschaltete Rundkolben mit Gaseinleitungsrohr geleitet, die mit einem kleinen Überschuss an Natronlauge beschickt sind. (Bedarf an NaOH berechnen; es sind 3 Äquivalente Säure zu neutralisieren! Warum wird nur übergeleitet und nicht direkt in die Flüssigkeit eingeleitet?). Dann destilliert man den Überschuss an Thionylchlorid im Vakuum ab. Zur Vermeidung von Korrosionschäden sollte hierzu nicht die Vakuum-Membranpume sondern eine Wasserstrahlpumpe mit einer gut gekühlten Vorlage verwendet werden. Das abdestillierte Thionylchlorid wird vor der Entsorgung vorsichtig in Natronlauge gegossen und dadurch hydrolysiert und neutralisiert. Das verbleibende Säurechlorid kann direkt für die Acylierungsreaktion eingesetzt werden. Ausbeute: 80 % 06.4b Darstellung von Hippursäure aus Benzoylchlorid + Glycin

Hippursäure(179.2 g/mol)

ClO

+ NH2

CH2

O

O- HCl N

H

OCH2

O

OH

Benzoylchlorid (140.6 g/mol)

Glycin(75.1 g/mol)


- Benzoylchlorid: C7H5ClO Mr = 140.6 g/mol Sdp.: 197.2 °C R: 34 S: 26-.45 Ätzend Merck: 50 mL 14.84 €

- Glycin

C2H5NO2 Mr = 75.07 g/mol Smp.: 232 – 236 °C Merck: 100 g 8.30 €

Durchführung der Reaktion (nach HMS): In einem 100 mL 3-Halskolben mit Magnetrührfisch und 2 Tropftrichtern werden zur Lösung von 65 mmol Glycin in 30 mL Wasser innerhalb von 30 min unter kräftigen Rühren 60 mmol Benzoylchlorid und 65 mmol NaOH, gelöst in 15 mL Wasser aus den beiden Tropftrichtern getrennt zugetropft.1) Die Reaktionstemperatur soll dabei 30 °C nicht überschreiten (Kühlbad), die Reaktionslösung soll ständig schwach alkalisch bleiben (Kontrolle mit Glasstab und Indikatorpapier).2) Nach beendeter Zugabe wird noch 30 min gerührt.


24 Isolierung und Reinigung: Der Reaktionsansatz wird in einem 100 mL Becherglas unter Rühren mit einem Glasstab in 10 mL konz. Salzsäure eingegossen (Vorsicht: exotherm!).3) Man lässt erkalten, saugt den ausgefallenen Niederschlag auf einem Büchnertrichter ab und wäscht mit 25 mL kaltem Wasser nach. Das Produkt wird auf dem Trichter durch Durchsaugen von Luft und Andrücken mit einem Spatel weitgehend getrocknet, anschließend wird im Exsikkator über Kieselgel bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Das Rohprodukt (Schmp./Ausbeute?) wird aus heißem Wasser umkristallisiert und nach dem Absaugen wieder im Exsikkator über Kieselgel getrocknet (Literatur-Schmp. 190-193°C). Aufreinigungsvariante [Durchzuführen von 2-4 Personen der Gruppe]: Der nach dem Ansäuern mit HCl erhaltene Kristallbrei aus Hippursäure und Benzoesäure wird abgenutscht. Die Kristallmasse wird mit Ether gründlich durchgeschüttelt um Benzoesäure zu lösen, dann wird die zurückbleibende Hippursäure nochmals abgesaugt, mit Ether gewaschen und aus heißem Wasser umkristallisiert (Schmp. 187°C). Bestimmen Sie die Ausbeute und den Schmelzpunkt ihres Produkts. Vergleichen Sie die Reinheit der nach den verschiedenen Reinigungsvarianten erhaltenen Produkte anhand der Schmelzpunkte oder mittels DC. Fragen zum Präparat 06.4b (Beachten Sie bei den Fragen 1-3 den Bezug zum Text): 1) Wie nennt man diese Methode der Umsetzung von Carbonsäurechloriden mit

Aminen?

2) Warum muss hier ein schwach alkalischer pH–Wert eingehalten werden?

3) Warum ist dies erforderlich, formulieren Sie den Reaktionsablauf (1. NaOH, 2.

HCl konz.) unter Beachtung der Stöchiometrie?

4) Das eingesetzte Glycin besitzt eine basische Aminogruppe; wie ändert sich die

Basizität dieser Funktion nach der Acylierung. Begründen Sie!

5) Hippursäure wurde erstmals beim Pferd im Urin nachgewiesen; welcher

biochemische Zweck liegt dieser Umsetzung mit einer Aminosäure zugrunde?


25 BLOCK 07: REAKTIONEN CH-ACIDER CARBONYLVERBINDUNGEN Biochemischer Bezug: Biochemische Esterkondensationen; Bildung von Ketonkörpern bei Diabetes; Biosynthese der Fettsäuren; irreversible Reaktionen durch Decarboxylierung. 07.1 Knoevenagel – Reaktion: Zimtsäure

H

O

+ CH2

CO2H

CO2H

Pyridin/Piperidin- H2O- CO2

CO2H

Benzaldehyd(106.1 g/mol)

Malonsäure(104.1 g/mol)

Zimtsäure(148.2 g/mol)


- Benzaldehyd C7H6O, Bittermandelöl 106.13 g/mol Sdp.: 179 °C D.: 1,045 g/mL R: 22 S: 24 Xn

Merck: 500 mL 12,60 €

- Malonsäure C3H4O4, 1,3-Propandisäure 104.06 g/mol Schmp: 136 °C R: 22-36 S: 22-24 Xn Merck: 250 g 25,-- €

- Pyridin

C5H5N 79.10 g/mol Sdp: 115 °C D.: R: 11-20/21/22 S: 26-28.1 F, Xn Merck: 500 mL 55,50 €

- Piperidin

C5H11N 85,15 g/mol Sdp: 106 °C D.: 0,86 g/mL R: 11-23/24-34 S: 16-26-27-45 F, T (giftig!) Merck: 500 mL 92,-- €


26 Durchführung nach Knoevenagel-Doebner: In einen 100 mL – Zweihalskolben mit aufgesetztem Rückflusskühler trägt man unter Rühren Portionsweise …… g (60 mmol) pulverisierte Malonsäure in ca. 10 mL Pyridin ein (schwach exotherme Reaktion!) und erwärmt auf eine Badtemperatur von max. 120 - 130 °C, bis vollständige Lösung eintritt. Nach dem Abkühlen gibt man ……. g = …… mL (50 mmol) Benzaldehyd und ……. g = …… mL (50 mmol) Piperidin zu und erhitzt 2 h unter Rückfluss (Badtemperatur: 120 – 130 °C). Die Reaktionsmischung wird gekühlt und unter mechanischem Rühren in 50 mL Eiswasser / 12.5 mL konz. Salzsäure gegossen. Zur Vervollständigung der Kristallisation belässt man noch 30 Min. im Eisbad, saugt ab, wäscht mit 100 mL kaltem Wasser nach und kristallisiert aus Ethanol / Wasser (2:1) um.

Beobachten Sie die Gasentwicklung im Verlauf der Reaktion! Was bewirkt das ansäuern bei den vorhandenen Reaktionskomponenten (warum fällt das Produkt hier relativ sauber und quantitativ aus)?

Literaturangaben lt. Organikum, 21. Aufl., 2001, S. 527-529: Ausbeute: 85 %, Schmp. 136°C aus H2O / Ethanol (3:1)

Beachten Sie hier die von der Versuchsvorschrift abweichende Angabe zum Mischungsverhältnis bei der Umkristallisation; Verwenden Sie für einen Vergleich innerhalb der Assistentengruppe auch dieses Lösungsmittelverhältnis.


27 Fragen zum Block 07: 1. Vergleichen Sie die sauren/basischen Eigenschaften (pKs-Werte, pH-Werte der wässr. Lösungen) von Ammoniak, Pyrrolidin, Piperidin, Pyridin und Pyrrol und begründen Sie das Ergebnis. 2. Ermitteln Sie die pKs-Werte von CH-aciden Verbindungen, z. B. Malonsäure, Malonsäure-mono- und –di-ethylester, Malonsäuredinitril (Trivialname: Malonitril oder Malodinitril), Cyanessigsäureethylester, Acetessigester …., und begründen Sie die Unterschiede. [Falls pKs-Werte nicht zugänglich sind, bitte C-H-Acidität abschätzen!] 3. Bei der Darstellung von Zimtsäure wird Malonsäure in Pyridin mit Piperidin und mit Benzaldehyd umgesetzt. Welche Funktion haben die zugesetzten Hilfsreagenzien? 4. Formulieren Sie die CO2-Abspaltung in einem cyclischen Übergangszustand. Warum erhält man die resultierende Zimtsäure in einer trans-Konfiguration? 5. Welches Produkt erhalten Sie, wenn statt Malonsäure der entsprechende Diethylester eingesetzt wird? Was entsteht beim Einsatz von Malonsäuremonoethylester? 6. Welches Produkt erhalten Sie, wenn 3-Nitrobenzaldehyd mit Acetanhydrid in Gegenwart von Natriumacetat bei 180°C umgesetzt wird? Mechanismus und Stereochemie des Produkts? 7. Erläutern Sie den Mechanismus der Esterkondensation mit Ethylacetat als Edukt; welche weiteren Reagenzien sind hier erforderlich? Wie heißt das Produkt; Name der Stoffklasse? 8. Was ist eine Mannich-Reaktion? Formulieren Sie die Bildung des Alkaloids Gramin aus Indol, Formaldehyd und Dimethylamin. Begründen Sie auch den Substitutionsort. 9. Formulieren Sie eine Dieckmann-Kondensation ausgehend von (2 Äquivalenten!!) Bernsteinsäurediethylester. Benennen Sie das Produkt. 10. Welcher Mechanismus liegt bei einer Michael-Addition vor. Nennen Sie Beispiele für Michael-Akzeptoren. Welche Basen sind geeignet und genügen hier katalytische Mengen?


28 BLOCK 8: OXIDATION MIT DEM CHINON-/HYDROCHINONSYSTEM Speziell: Oxidationsreaktion am Beispiel der Dehydrierung von Tetralin (1,2,3,4-

Tetrahydro-naphthalin) zu Naphthalin mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (DDQ); Optional:Oxidation von 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-hydrochinon mit PbO2 zu DDQ; partielle Oxidation von Hydrochinon zu 1,4-Benzochinon unter Bildung von Chinhydron, und - vice versa – partielle Reduktion von 1,4-Benzochinon zu Hydrochinon unter Bildung von Chinhydron. Oxidation von Luminol unter Lichtemmission

Biochemischer Bezug: Oxidation mit Ubichinon (Atmungskette) und dem FMN / FMNH2-System [sowie Luciferin/Luciferase (Glühwürmchen)] 8.1a Oxidation von Tetralin zu Naphthalin

Literatur: Brando, E.A.; Brook, A.G.; Lindstead, R.P.; J. Chem. Soc.; 1954, 3569

O

O

Cl

Cl CN

CNOH

OH

Cl

Cl CN

CN+ 2

Toluol

2.5-3h , 80 °C+ 2

Tetralin 2,3-Dichloro-5,6- Naphthalin 2,3-Dichloro-5,6-

dicyano-1,4-benzoquinone dicyano-1,4- hydroquinone (132.1 g/mol) (227.0 g/mol) (128.1 g/mol) (229.0 g/mol) Englische Orginalvorschrift: Dehydrogenations by quinines; General Procedure: Solutions, approx. 1 M with respect to donor and 1.05 M with respect to the quinone, were heated under reflux, generally in nitrogen. All the solutions were initially homogeneous at the b.p. At the end of the appropriate period (see Table), the reaction mixture was diluted with about five volumes of light petroleum (b.p. 40-60 °C) and the precipitate of quinol and unchanged quinone was filtered off and extracted with boiling light petroleum. The combined petroleum solutions were passed through a short (8´´ x ½ ´´) alumina column, and the column was washed with additional petroleum until no more hydrocarbon could be eluted. The petroleum eluates were dried and evaporated, and the residue was weighted, giving the total hydrocarbon recovery.


29 Tetralin and Dichlordicyanoquinone: Tetralin, purified by refluxing with sodium in nitrogen and fractionation, had b.p. 207-208 °C, nD

20 1.5463. – Tetralin (0.65 g), the quinone (1.14 g), and benzene (5 ml) were refluxed for 45 min., during which the initially red solution became colourless. More quinone (1.14 g) in benzene (2 ml) was added and the solution was refluxed for a further 75 min. After dilution with light petroleum, the solution was filtered, passed through alumina, and evaporated, giving naphthalene (0.42 g., 70%), m.p. and mixed m.p. 79-80 °C. The petroleum-insoluble residue was crystallised from aqueous ethanol, giving colourless dichlorodicyanoquinol (0.7 g., 61%), decomp. 263 °C.

Nur das Naphthalin isolieren. Statt der Säulenchromatographie kann auch eine Filtration über eine mit Al2O3 beschickte Glasfritte durchgeführt werden.

Verwendete Chemikalien: 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon (DDQ) C8Cl2N2O2 M = 227.01 g/mol

Smp.: 213-216 °C Eo ca. 1000 mV R 25-29 S 22-24/25-37-45 T Merck 25 g 37.50 € Tetralin (1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin)

C10H12 M = 132.2 g/mol Smp.: -36 °C Sdp.: 207 °C R 19-36/38-51/53 S 26-28.1-61 Xi , N Naphthalin: C10H8 M = 128.16 g/mol Smp.: 79 – 82 °C Sdp.: 218 °C R 40-50/53 S 36/37-61 Xn , N Toluol Methylbenzol C7H8 M = 92.14 g/mol Smp.: -95 °C Sdp.: 110.6 °C Dichte: 0.87 g/cm3 R 11-20 S 16-25-29-33 F , Xn Merck 1 L 18.30 € Versuchsvorschrift: Kombinieren sie die allgemeine englische Vorschrift für die Dehydrierung und die spezielle Vorschrift für die Oxidation von Tetralin mit DDQ. Bei Bedarf kann die Ansatzgröße verdoppelt werden. Beachten Sie, dass statt Benzol als Lösungsmittel Toluol eingesetzt werden soll. Die Reaktionstemperatur soll zwischen 80 °C und Kochen unter Rückfluss (ca. 110°C) in der Assistentengruppe variiert werden. „light petroleum“ (= Leuchtpetroleum oder auch Leichtbenzin) ist mit Petroleumbenzin (Petrolether, Siedebereich 40-60 °C) identisch.


30 Alumina = Aluminiumoxid (Varianten: sauer, neutral, basisch; Typen I, II, III mit unterschiedlichem Wassergehalt); in unserem Fall verwenden wir Al2O3 aktiv, basisch oder neutral. Rechnen Sie den Volumenbedarf an Al2O3 aus der gegebenen Säulendimension (Zoll!) auf die von Ihnen verwendete Chromatographie-Säule oder Glasfritte um. Die Angabe „mixed m.p.“ bedeutet Mischschmelzpunkt; dabei wird das erhaltene Produkt mit der identischen, reinen Referenzsubstanz gemischt und der Schmelzpunkt bestimmt. Sofern die beiden Materialien nicht identisch sind, resultiert durch die beigemischte „Verunreinigung“ eine Schmelzpunkterniedrigung. Damit kann unter Umständen ein Produkt mit dem zufälligerweise gleichen Schmelzpunkt als Artefakt nachgewiesen werden. Bestimmen Sie die Ausbeuten und Schmelzpunkte des Produkts und des isolierten Dichlordicyan-hydrochinons. Naphthalin lässt sich durch seine große Sublimations-fähigkeit an seinem charakteristischen Geruch leicht erkennen (Mottenpulver!). 8.1b Oxidation von 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-hydrochinon mit PbO2 zu DDQ P. W. D. Mitchell, Canadian Journal of Chemistry, 41, (1963), 550

O

O

Cl

Cl CN

CNOH

OH

Cl

Cl CN

CN

Toluol

PbO2

Ethanol /5%ige Salzsäure

Celite 2,3-Dichloro-5,6- Blei(IV)oxid 2,3-Dichloro-5,6-

dicyano-1,4- dicyano-1,4- hydroquinone benzoquinone

(229.0 g/mol) (239.2 g/mol) (227.0 g/mol)

8.2 Partielle Oxidation von Hydrochinon zu 1,4-Benzochinon unter

Bildung von Chinhydron Chinhydron (Universität Ulm, Experiment des Monats 12. 2000); http://www.chemie.uni-ulm.de/experiment/index.html Chinhydron entsteht durch Oxidation von Hydrochinon. Es handelt sich hierbei um eine organische Koordinationsverbindung. Bei der hier beschriebenen Synthese entsteht das Chinhydron - passend zu Weihnachten - in Form langer, dunkelgrün glänzender Nadeln.


31 Die Bezeichnung Chinhydron wurde 1844 von FRIEDRICH WÖHLER durch Zusammenziehung aus Chinon und Hydrochinon gebildet.

OH

OH

O

O

2 Fe3+

- 2 Fe 2+

+ Hydrochinon

OH

OH O

O

- 2 H+

Hydrochinon Chinon Chinhydron (110.1 g/mol) (108.1 g/mol) (218.2 g/mol) Chemikalien: Hydrochinon C6H6O2 M = 110.11 g/mol Smp.: 172 °C Sdp.: 287 °C Dichte: 1.358 g/cm3 R 22-40-41-43-50-68 S 26-36/37/39-61 Xn , N Merck 250 g 10.50 € Chinhydron C12H10O4 (strukturiert: C6H4O2 * C6H6O2) M = 218.21 g/mol Smp.: 168–171 °C Dichte: 1.40 g/cm3 R 22-50 S 24/25-61 Xn , N Merck 100 g 47.00 € Eisen(III)chlorid FeCl3 M = 162.21 g/mol Smp.: 305 °C Dichte: 2.9 g/cm3 R 22-38-41 S 26-39 Xn Merck 500 g 15.50 € Durchführung: (die Ansatzgröße kann auch verdoppelt werden!) In einem Reagenzglas werden 3 ml 0,3 – molare Eisen(III)chlorid-Lösung mit 3 ml 0,3-molarer Hydrochinon-Lösung gemischt. Nach kurzer Zeit entstehen braune Nadeln aus Chinhydron. Sie zeigen einen dunkelgrünen Glanz. Die Nadeln können abgesaugt und mit wenig Wasser gewaschen werden. Formulieren Sie die Gleichung für diese Redoxreaktion. Erklärung: Fe3+-Ionen oxidieren die Hälfte des Hydrochinons zu p-Benzochinon. Benzochinon bildet mit dem nicht oxidierten Hydrochinon eine Additionsverbindung: Chinhydron. Benzochinon ist keine aromatische Verbindung. Durch die doppelt gebundenen Sauerstoffatome, die eine sehr hohe Elektronegativität besitzen, wird Elektronendichte aus dem p-System in Richtung zum Sauerstoff verschoben. Hydrochinon besitzt dagegen ein aromatisches p-System mit einer deutlich höheren Elektronendichte. Lagern sich Hydrochinon und Benzochinon zusammen, können Elektronen reversibel übertragen werden. Es bildet sich ein Charge-Transfer-Komplex.


32 8.3 Reduktion von p-Benzochinon mit Natriumdisulfit zu Hydrochinon über

den charge – transfer – Komplex Chinhydron als Zwischenprodukt (http://www.uni-regensburg.de/Fakultaeten/nat_Fak_IV/Organische_Chemie/ Didaktik/Keusch/p17_red_benz.htm)

O

OOH

OH O

O

+ HSO3- + H2O + HSO4

-2

Chinon Natriumdisulfit Chinhydron (108.1 g/mol) (190.10 g/mol) (218.2 g/mol) Chemikalien: Chinon C6H4O2 M = 108.10 g/mol Smp.: 112 – 114 °C Sdp.: 180 °C R 23/25-36/37/38-50 S 26-28.1-45-61 T , N Natriumdisulfit Na2S2O5 Smp.: 150 °C M = 190.10 g/mol R 22-31-37-41 S 26-39 Chinhydron siehe Versuch 10.2 Vorbereitung der Chemikalien-Lösungen (je Assistentengruppe bei doppelten Ansätzen): 0.2 M wässerige Benzochinon-Lösung (432 mg / 20 mL H2O) 0.2 M wässerige Na2S2O5-Lösung (760 mg / 20 mL H2O) Versuchsdurchführung: Ansatzgröße verdoppeln!! Zu 1 mL Benzochinon-Lösung fügt man unter Durchmischen Natriumdisulfit-Lösung (ca. 5 Tropfen) bis die Fällung von Chinhydron eintritt. Bei weiterem Durchmischen werden nach und nach 20 Tropfen Disulfit-Lösung zugegeben, bis die Lösung farblos wird. Deutung des Versuchsergebnisses:


33 Auch die Reduktion von p-Benzochinon mit Disulfit verläuft über den charge-transfer-Komplex Chinhydron 8.4 Versuch zur Chemolumineszenz: Oxidation von Luminol unter

Lichtemission

Bei Verbrennungen von organischen (Öl, Gas, Holz, etc.) und anorg. Stoffen (Metalle wie Magnesium, Eisen; Schwarzpulver, etc.) wird die entstehende Energie in Form von Wärme und Licht abgestrahlt. Bei org.-chemischen Reaktionen in Lösung (also bei niedrigen Temperaturen) wird Licht dagegen sehr selten abgestrahlt. Bekanntes "klates" Leuchten produziert der Leuchtkäfer ("Glühwürmchen"), wobei Luziferin mit Hilfe des Enzyms Luziferase unter Lichtaussendung oxidiert wird. Chemisch kann man das kalte Leuchten mit Luminol ausführen:

In alkalischer Lösung zeigt das Anion des Luminols bei Oxidation mit H2O2 (Wasserstoffperoxid) / K3[Fe(CN)]6 (rotes Blutlaugensalz) Chemoluminiszenz.

Benötigte Chemikalien:

Lösung A: 20 ml 3%-ige wässrige K3[Fe(CN)]6-Lösung 20 ml 3%-ige H2O2

160 ml Wasser Lösung B: Spatelspitze Luminol in 10 ml 10%-ige NaOH + 90 ml Wasser

Durchführung:

Lösung A und B in einem großen Becherglas in dunklem Raum zusammengießen.

NH2

NHNH

O

O

Luminol(5-Amino- 2,3- dihydro-1,4- phthalazindion)

NH2

N

O

N

O

NH2

COOH

COOH

N2+


34

„Auf dass sich die zu beobachtende, energiegeladene

Chemolumineszenz

als End- und Höhepunkt des Praktikums

auf die innere Erleuchtung aller Teilnehmer

übertragen möge!“ *)

*) Nach erfolgter Erleuchtung sollten die nachfolgenden Fragen zum Präparateblock 10 sehr viel leichter zu beantworten sein …..


35 Fragen zu den Präparaten im Block 8: 1. Chinone werden in der Organischen Chemie als Oxidationsmittel eingesetzt.

a.) Welche elektronischen Effekte liegen dieser Eigenschaft zugrunde? Vergleichen Sie hierzu das Edukt mit dem reduzierten Produkt.

b.) Wie unterscheiden sich 1,4-Benzochinon, Chloranil (Tetrachlor-p-benzochinon), 2,5-Dimethylamino-1,4-benzochinon und DDQ qualitativ bezüglich ihres Oxidations-vermögens? Begründen Sie kurz Ihre Antwort!

c.) Welche Produkte entstehen aus den in b.) genannten Chinonen? (Substanzklasse?) d.) Können außer den p-Chinonen auch o- und m-Chinone eingesetzt werden? Wie

heißen die reduzierten Produkte aus den vorgenannten Chinonen (auch Trivialnamen angeben!)?

2. Die Dehydrierung von Tetralin (1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin) zu Naphthalin verläuft formal in zwei Stufen. a.) Was ist hier die treibende Kraft für die Gesamtreaktion? b.) Welches ist die erste formale Zwischenstufe; wie wird sie benannt? c.) Die zweite Stufe verläuft analog; welche der beiden Stufen ist der

geschwindigkeitsbestimmende Schritt der Reaktion? Begründen Sie! d.) Warum erfolgt aus dem Lösungsmittel Toluol keine Dehydrierung in der Seitenkette

des Aromaten wie im Falle des Tetralins? e.) Könnte man Dibenzyl (= 2 verknüpfte Benzylreste) mit DDQ umsetzen? Wenn ja,

geben Sie den Namen und die wahrscheinliche Konfiguration des Produkts an. 3. Für die Reinigung des Oxidationsprodukts aus Tetralin erfolgt eine Chromatographie

(Filtration) über Aluminiumoxid. Erläutern Sie diesen Reinigungsprozess an unserem praktisch durchgeführten Versuch (welche Komponenten werden konkret abgetrennt, welche werden eluiert, Funktion des Aluminiumoxids und Wahl des Laufmittels).

4. C/C-Doppelbindungen lassen sich durch Oxidationsreaktionen in vicinale Diole überführen. a.) Formulieren Sie den Mechanismus der Oxidation von Cyclohexen mit KMnO4 und anschließender Hydrolyse. Begründen Sie, warum das Produkt in einer stereo-spezifischen Konfiguration vorliegt. Dieselbe Reaktion mit Periodat (IO4

-) zeigt diese Stereospezifität nicht; was ist die Ursache hierfür? b.) Setzen Sie Cyclohexen mit m-Chlorperbenzoesäure zu einem Epoxid um und führen Sie anschließend eine sauer bzw. basisch katalysierte Hydrolyse durch. Formulieren Sie für alle Reaktionen den Mechanismus und begründen Sie die hier zu erwartende Stereospezifität im Produkt.

5. Was bedeuten folgende Begriffe: Stoppered Erlenmeyer flask Büchner funnel Separating funnel Precipitation oder Precipitate Light petroleum Yield Mixed m.p. Hydrochloric acid

6. Ubichinon zeigt neben dem chinoiden Zentrum eine ungesättigte aliphatische Seitenkette; welcher Monomerbaustein liegt in dieser Seitenkette vor, wie nennt man verknüpfte Systeme aus diesem Monomerbaustein und welche Funktion kommt dieser Seitenkette im Organismus zu? Im FMN /FMHH2-System liegt ebenfalls eine Seitenkette vor; wie heißen die Bestandteile dieser Seitenkette und welche Funktion erfüllt diese Seitenkette im Organismus?

- The End -

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Block 02 - uni-ulm.de · Praktikum „Organische Chemie“ Biochemie (Bachelor) SS 2018 . Institut für Organische Chemie II und Neue Materialien ... present could not be removed