Pilnutinė RAAS blokada, gydant širdies nepakankamumą

Dr. E.Ereminienė

KMUK Kardiologijos klinika

2008

Širdies nepakankamumas – “klinikinis sindromas, išsivystęs dėl struktūrinio ar funkcinio širdies

pažeidimo, sutrikus skilvelio prisipildymui ar kraujo išstūmimui”

TAI SVARBU !• Europos populiacijoje simptominio ŠN paplitimas

svyruoja nuo 0,4 iki 2 proc.;• Vidutinis ŠN sergančiųjų ligonių amžius – 74 metai; nuo

amžiaus priklausomas mirštamumas nuo ŠN didėja;• ESC šalių populiacija viršija 900 mln – ŠN sergančiųjų

galėtų būti apie 10 mln.;• 50% ligonių, kuriems diagnozuotas ŠN, mirs per 4 m;• 50% ligonių, kuriems diagnozuotas sunkus ŠN mirs

vienerių metų laikotarpiu.

Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic HF, 2005

Širdies nepakankamumo patogenezė

Colucci WS, Braunwald E. Pathophysiology of Heart Failure. Heart Disease 2005;509-535

RAAS ( Renino-angiotenzino-aldosterono sistema)

Angiotenzinogenas

Angiotenzinas I

Angiotenzinas II

Chimazės AKF 80%

Angiotenzino II

receptoriai ( ATI ir ATII)

SNS aktyvacijaAldosterono sekrecija

Bradikininas

Reninas

Colucci WS, Braunwald E. Pathophysiology of Heart Failure. Heart Disease 2005;509-535

Neaktyvūs peptidai

Angiotenzino II receptorių medijuotas biologinis atsakas

AT I receptorių poveikis AT II receptorių poveikis

•Vazodilatacija;

•Antiproliferacinis poveikis

•Vazokonstrikcija;

•Miocitų augimas;

•Miocitų apoptozė;

•Na/H2O susilaikymas;

•Simpatinė aktyvacija

•Lygiųjų raumenų proliferacija;

•Fibroblastų proliferacija

Bristow MR. Drugs in the treatment of Heart Failure. Heart Disease 2005;587

Cirkuliuojančios ir audinių RAAS aktyvumas progresuojant ŠN

RAAS aktyvumas

Ūmi fazė Kompensacinė stadija

Simptominis ŠN

Cirkuliuojanti RAAS

Audinių RAAS

Renino-angiotenzino-aldosterono sistemos inhibitoriai

Angiotenzinogenas

Angiotenzinas I

Reninas

Angiotenzinas II

Angiotenzino II receptoriai(AT I )

AKF

Beta adreno-blokatoriai

AKFinhibitoriai Chimazė

Angiotenzinoreceptoriųblokatoriai

AldosteronasAldosterono receptorių blokatoriai

Renino inhibitoriai

AKF inhibitoriai

Audinių AKF inhibitorių veikimas

-50

-40

-30

-20

-10

0

10

20

30

40

50

-49

-7 -10

-34

36

47

-32

**

**

**

**

DoDozėzė: 5-30 mg/d: 5-30 mg/dTrukmėTrukmė: 4 m: 4 mėnėn

Kvinaprilio įtaka hemodinamikai, sergant ŠNBANAS studija

*P.05 vs. baseline.

Banas JS. Angiology. 1989;40(4, part 2):396-404.

%%

ŠSDŠSD

Minutinis Minutinis tūristūris

Vid AKSVid AKS DPR DPR spaudimasspaudimas

KPR KPR spaudimasspaudimas

Sistolinio Sistolinio tūrio tūrio

indeksasindeksasSisteminisSisteminis krg krg

rezistentiškumasrezistentiškumas

‡‡

-10-505

101520253035

-10

-5

0

5

10

15

20

25

Galinio diastolinio tūrio indekso kitimasGalinio diastolinio tūrio indekso kitimas

66 1212 00 66 1212

MMėnesiaiėnesiai MMėnesiaiėnesiai

‡‡

****

††

00

‡‡

Quinapril HClQuinapril HClPlaceboPlacebo

**

mL

/mm

L/ m

22

Galinio sistolinio tūrio indekso kitimasGalinio sistolinio tūrio indekso kitimas

mL

/mm

L/ m

22

DoDozėzė: 10-40 mg/d (mean: 34 mg): 10-40 mg/d (mean: 34 mg)

AKFI įtaka KS remodeliavimuisi:Gaudron studija

*P<.05 vs. month 0; †P<.05 vs. month 6; ‡P<.05 vs. placebo. Gaudron P, et al. Am J Cardiol. 2000;86:139-144.

-10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Mean ChangeMean Changein Exercisein ExerciseTime (sec)Time (sec)

at 3 Monthsat 3 Months

Quinapril Hydrochloride DoseQuinapril Hydrochloride Dose

PlaceboPlacebo(n=56)(n=56)

5 mg bid5 mg bid(n=57)(n=57)

10 mg bid10 mg bid(n=56)(n=56)

20 mg bid20 mg bid(n=56)(n=56)

PP <.01<.01

PP <.05<.05

**

††

AKFI gerina fizinio krūvio toleranciją

*P<.05; †P<.01 vs. placebo.

Riegger GAJ. Eur Heart J. 1991;12:705-711.

AKF inhibitorių įtaka mirtingumui, sergant ŠN

• randomizuotos studijos, trukmė >1m;• AKFI vs placebo;• 12.763 ligoniai

Flather et al., Lancet 2000

Indikacijos AKFI skyrimui, sergant ŠN

• Pirmo pasirinkimo vaistas ligoniams, kurių KS sistolinė funkcija sumažėjusi (IF<45%), nepriklausomai, ar yra simptomai, ar ne (IA).

• Jei nėra skysčių susilaikymo požymių, gydymą pradėti nuo AKFI, jei yra – skirti AKFI kartu su diuretikais (IB);

• AKFI dozė turi būti titruojama iki veiksmingos tikslinės dozės, o ne vien pagal klinikinės būklės pagerėjimą;

• Skirti AKFI po ūmaus MI, net jei ŠN požymiai buvo praeinantys.

Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic HF, 2005

Dažniausiai ŠN gydymui vartojami AKFI

Vaistas Tikslinė dozė (mg) Max paros dozė

Kaptoprilis 6,25 x 3 50 x 3

Enalaprilis 2,5 x 1 10 x 2

Lizinoprilis 2,5 x 1 20 x 1

Ramiprilis 2,5 x 1 5 x 2

Kvinaprilis 5 x 1 20 x 2

Trandaloprilis 1x 1 4 x 1

Fosinoprilis 5-10 x 1 40 x 1

Perindoprilis 2,5 x 1 10 x 1

AKFI pašalinis poveikis• Sausas kosulys ( iki 5%);• Hipotenzija;• IFN;• Hiperkalemija;• Angioedema;• Sinkopė

Kontraindikacijos AKFI skyrimui• Abipusė inkstų arterijų stenozė;• Angioedema anamnezėj.

P.S. Jei kreatininas ≤250 mikromol/l, sist AKS ≥ 90mmHgst, AKFI skirti galima; Jei K >5,5 mmol/l, AKFI neskirtini

IF monitoravimas, skiriant AKFI

• 1) Prieš pradedant gydymą, 1-2 sav po dozės padidinimo, kas 3-6 mėn;

• 2)Paskyrus kitus, IF veikiančius medikamentus ( ARB, aldosterono inhibitorius);

• 3) ligoniams, kuriems anamnezėj buvęs IFN, elektrolitų pokyčiai, būtinas dažnesnis sekimas.

• Gydant AKFI, kreatininas gali padidėti 10-15% nuo pradinių dydžių.

Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic HF, 2005

Ligonių, sergančių ŠN, gydomų AKFI, 2 metų mirtingumas

Murphy JG, Mayo Clinical Cardiology; 2007

Angiotenzino receptorių blokatoriai

ARB veikimo mechanizmas

Angiotenzinas I

Angiotenzinas II

AT 1 AT 2

Angiotenzino receptorių blokatoriai

• Ar ARB yra efektyvesni už placebo?

• Ar ARB yra efektyvesni už AKFI?

• Ar dviguba RAAS blokada ( ARB ir AKFI) yra efektyvesnė, palyginus su monoterapija AKFI?

Ar ARB yra efektyvesni už placebo?Valsartano poveikis, sergantiems ŠN – VAL HeFT sudija)

Maggioni et al. JACC 2002

Hemodinamikos rodiklių kitimas, gydant ARB

KS IF kitimas

KS GDD kitimas

Maggioni et al. JACC 2002

ARB pašalinis poveikis

Maggioni et al. JACC 2002

Kandesartano įtaka mirštamumui, esant blogai KS IF

Young et al Circ 2004

• Ar ARB yra efektyvesni už placebo?

• Ar ARB yra efektyvesni už AKFI?

• Ar dviguba RAAS blokada ( ARB ir AKFI) yra efektyvesnė, palyginus su monoterapija AKFI?

Valsartano, kaptoprilio ir jų derinio poveikis mirštamumui ir galutiniams įvykiams po MI

Mirštamumas Galutiniai įvykiai

VALIANT studija, Pfeffer et al. N Engl J Med; 2003

RAAS sistemos aktyvacija, ligai progresuojant

Laikas ( metai)

Ruud MA van de Wal; Dirk J. Eur Heart J 2005,26:2361-2367

Dvigubos RAAS blokados poveikis mirštamumui, hospitalizacijų skaičiui – CHARM added studija

Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic HF, 2005

Valsartanas sumažina PV išsivystymo riziką ligoniams, sergantiems ŠN (Val HeFT studija)

Maggioni AP. Et al. Am Heart J; 2005

ARB skyrimo rekomendacijos( 2005 Europos ŠN gairės)

• ARB yra alternatyva simptominiams ligoniams, kurie netoleruoja AKFI, nes sumažina mirštamumą ir mirtingumą (I B);

• ARB ir AKFI turi panašų poveikį, sergant ŠN (I B);• Po ūminio MI, komplikuoto KS disfunkcija, ARB turi

panašų poveikį kaip ir AKFI ( I B);• ARB gali būti skiriami ligoniams kartu su AKFI, išliekant

simptomams, kad sumažinti mirštamumą ( II B) ir hospitalizacijų dėl ŠN skaičių (I A)

Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic HF, 2005

CHARM-PRESERVED studija ( IF>40 proc)ARB poveikis hospitalizacijų skaičiui

Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic HF, 2005

Dažniausiai ŠN gydymui vartojami ARB

Vaistas Pradinė dozė (mg) Max paros dozė

Valsartanas 40 80-160 x 2

Kandesartanas 4 16-32

Losartanas 25 50-100

Telmisartanas 20 80

Irbesartanas 75 150

Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic HF, 2005

Aldosterono antagonistai

Aldosterono antagonistų vieta, blokuojant RAAS, sergant ŠN

• Aldosterono antagonistai rekomeduojami kartu su AKFI ir BAB, esant III-IV NYHA funkcinei klasei, kad sumažinti mirštamumą ir pagerinti išgyvenamumą ( I B)

• Aldosterono antagonistai rekomeduojami kartu su AKFI ir BAB po MI su KS disfunkcijos požymiais ar CD, kad sumažinti mirtingumą ( I B)

Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic HF, 2005

                                                                                                             <>

RALES studijos duomenys – spironolaktono poveikis, sergant ŠN

EPHESUS: bendras mirštamumas, skiriant eplerenoną, sergantiems ŠN

Pitt et al NEJM 2003

EPHESUS:staigi mirtis, skiriant eplerenoną, sergantiems ŠN

Pitt et al NEJM 2003

Aldosterono antagonistų skyrimo rekomendacijos, sergant ŠN

• Pradėti gydymą 12,5-25 mg spironolaktono, 25 mg eplerenono;

• Po 4-6 d. Tikrinti kalio, kreatinino kiekį,

jei K kiekis 5-5,5 mmol/l, sumažinti dozę 50%;

jei >5,5 mmol/l, vaisto skyrimą nutraukti;

• Jei po 1 mėn išlieka simptomai ir yra normokalemija, vaisto dozę didinti iki 50 mg/d

Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic HF, 2005

Sistolinis ŠNIr/ar KS disfunkcija

BAB ir AKFI

AKFI intolerancija

AKFI keitimas įARB

Sunkus ŠN (NYHA III/IV klasė)–

pridėti Spironolaktoną

Sunkus ŠN (NYHA III/IV klasė)

Pridėti Spironolaktonąar ARB

Po-MIir ŠN

Po-MI ir ŠN+AKFI intolerancija

Pridėti eplerenoną ARBir

pridėtieplerenoną

RAAS blokada, sergant ŠNMedikamentinio gydymo schema

Naujovės – renino inhibitoriai RAAS blokadoje

• ALISKIREN – peroralinis tiesioginis renino inhibitorius

ALOFT studija – 302 ligoniai, NYHA II-IV, trukmė 3 mėn;

išvados – sumažėjo plazmos BNP kiekis, aldosterono kiekis, echoKG tyrimo metu nustatyta sumažėję KS prisipildymo spaudimai.

Stebėtas teigiamas neurohumoralinis veikimas, hemodinaminis efektas

McMurray ESC Congress 2007