49

BAB 1PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Obat yang menyebabkan suatu keadaan meningkatnya aliran urine disebut

diuretik. Obat-obat ini merupakan penghambat transport ion yang menurunkan

reabsorpsi Na+ pada bagian-bagian nefron yang berbeda. Akibatnya, Na+ dan ion

lain Cl- memasuki urine dalam jumlah banyak dibandingkan dengan keadaan

normal bersama-sama air, yang mengangkut secara pasif untuk mempertahankan

keseimbangan osmotik. Diuretik berfungsi untuk meningkatkan volume urine dan

sering mengubah pH urine serta komposisi ion di dalam urine dan darah.

Pemakaian diuretik sebagai terapi edema telah dimulai sejak abad ke-16

HgCl2 diperkenalkan oleh Paracelcus sebagai diuretik. Tahun 1930 Swartz

menemukan bahwa sulfanilamide sebagai antimikrobial dapat juga digunakan

untuk mengobati  edema pada pasien payah jantung, yaitu dengan meningkatkan

ekskresi dari Na+. Diuretik modern semakin berkembang sejak ditemukannya

efek samping dari obat-obat anti mikroba yang mengakibatkan perubahan

komposisi dan output urine. Kecuali spironolakton, diuretik kebanyakan

berkembang secara empiris tanpa mengetahui mekanisme sistem transport spesifik

di nefron. Diuretik adalah obat yang terbanyak diresepkan di USA, cukup efektif,

namun memiliki efek samping yang banyak pula. Diuretik banyak digunakan di

praktek klinik terutama untuk mengobati edema. Oleh karena itu sebagai dokter

umum perlu untuk mengetahui jenis obat diuretik agar pemberian terapi diuretik

menjadi rasional.

49

BAB 2TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Definisi

Diuretik adalah obat yang bekerja pada ginjal dengan menambah kecepatan

pembentukan urine. Diuretik dapat meningkatkan ekskresi air dan natrium

klorida. Istilah diuresis mempunyai dua pengertian, pertama menunjukkan adanya

penambahan volume urin yang diproduksi dan yang kedua menunjukkan jumlah

pengeluaran (kehilangan) zat-zat terlarut dan air.

Fungsi utama diuretik adalah untuk memobilisasi cairan edema, yang berarti

mengubah keseimbangan cairan sedemikian rupa sehingga volume cairan

ekstrasel kembali menjadi normal.

2.2. Fisiologi Ginjal

Ginjal adalah sepasang organ berbentuk kacang yang terletak di belakang

rongga abdomen, satu di setiap sisi kolumna vertebralis sedikit di atas garis

pinggang. Setiap ginjal diperdarahi oleh arteri renalis dan vena renalis, yang

masing- masing masuk dan keluar ginjal di lekukan medial yang menyebabkan

organ ini berbentuk seperti buncis. Ginjal mengolah plasma yang mengalir masuk

masuk ke dalamnya untuk menghasilkan urin, menahan bahan-bahan tertentu dan

mengeliminasi bahan-bahan yang tidak diperlukan ke dalam urin. Setelah

terbentuk, urin mengalir ke sebuah rongga pengumpul sentral, pelvis ginjal, yang

terletak pada bagian dalam sisi medial di pusat (inti) kedua inti. Dari situ, urin

disalurkan ke dalam ureter, kemudian ditampung di dalam kandung kemih dan

dikeluarkan secara berkala melalui saluran yang disebut uretra.

49

Ginjal merupakan sebuah organ tubuh yang juga berfungsi mengekskresi

produk hasil metabolisme seperti urea, asam urat, dan kreatinin. Disamping itu,

ginjal juga memiliki fungsi lain yaitu sebagai pengatur homeostasis dan regulasi

elektrolit dan volume ekstraseluler dan keseimbangan asam basa. Darah

mengalami filtrasi, di mana semua komponennya melintasi “saringan” ginjal

kecuali zat putih telur dan sel darah. Setiap ginjal mengandung lebih kurang 1 juta

filter kecil (glomeruli) dan setiap 50 menit seluruh darah tubuh (k.l. 5 liter) sudah

“dimurnikan” melewati saringan tersebut.

Fungsi penting lainnya adalah meregulasi kadar garam dan cairan tubuh.

Ginjal merupakan organ terpenting dalam pengaturan homeostasis, yaitu

keseimbangan dinamis antara cairan intrasel dan ekstrasel, serta pemeliharaan

49

volume total dan susunan cairan ekstrasel. Homeostasis sangat dipengaruhi oleh

jumlah ion Na+, yang sebagian besar terdapat di luar sel, di cairan intrasel, dan di

plasma darah. Kadar Na+ di cairan ekstrasel diregulasi oleh sekresi ADH di

neurohipofisis.

Proses deuresis dimulai dengan mengalirnya darah ke dalam glumeruli

(gumpalan kapiler), yang terletak di bagian luar ginjal (cortex). Dinding glumeruli

inilah yang berkerja sebagai saringan halus yang secara pasif dapat dilintasi air,

garam, dan glukosa. Ultrafiltrat yang diperoleh dari filtrasi dan mengandung

banyak air serta elektrolit ditampung di wadah, yang mengelilingi setiap

glomerulus seperti corong (kapsul bowman) dan disalurkan ke pipa kecil. Tubuli

ini terdiri dari bagian proksimal dan distal, yang dihubungi oleh sebuah

lengkungan (Henle’s loop). Air dan komponen yang sangat penting bagi tubuh,

seperti glukosa dan garam-garam, antara lain ion Na+, ditarik kembali secara aktif

di ginjal. Zat-zat tersebut dikembalikan pada darah melalui kapiler yang

mengelilingi tubuli. Sisanya yang tidak berguna seperti perombakan metabolism

protein untuk sebagian besar tidak diserap kembali.

Filtrate dari semua tubuli ditampung disuatu saluran pengumpul (ductus

colligens), dimana air di serap kembali. Filtrate akhir disalurkan ke kandung

kemih dan ditimbun sebagai urine. Ultrafiltrat bagi orang dewasa, setiap harinya

dihasilkan rata-rata 180 liter yang dipekatkan sampai lebih kurang 1 liter air

kemih dan 99% lainnya dirabsosi dan dikembalikan pada darah. Suatu obat hanya

diperlukan sedikit untuk mengurangi reabsosi tubuler, misalnya dengan 1%

mampu melipat gandakan volume urine (menjadi k.l 2,6 liter).

49

2.3. Klasifikasi Diuretik

Diuretik terdiri dari bermacam-macam golongan obat yaitu:

1. Diuretik kuat (loop diuretic)

2. Tiazid atau Benzotiadiazid

3. Diuretik hemat kalium

4. Diuretik osmotik

5. Penghambat karbonik anhidrase

6. Antagonis ADH

49

Tabel : Tempat dan cara kerja diuretik

Obat Tempat kerja Utama Cara Kerja

Diureti osmotik

Penghambat enzim karbonik anhidrase

Tiazid

Diuretik hemat kalium

Diuretik kuat

1. Tubuli proksimal.

2. Ansa henle

3. Duktus koligentes

Tubuli proksimal

Hulu tubuli distal

Hilir tubuli distal dan duktus koligentes daerah korteks

Ansa henle bagian asenden pada bagian dengan epitel tebal

Penghambat reabsorpsi natrium dan air melalui daya osmotiknya.

Penghambatan reabsorpsi natrium dan air oleh karena hipertonisitas daerah medula menurun.

Penghambatan reabsorpsi natrium dan air akibat adanya papillary wash out, kecepatan aliran filtrat yang tinggi, atau adanya faktor lain.

Penghambatan terhadap reabsorpsi bikarbonat.

Penghambatan terhadap reabsorpsi natrium klorida.

Penghambatan reabsorpsi natrium dan sekresi kalium dengan jalan antagonisme kompetitif (spironolakton) atau secara langsung (triamteren dan amilirid).

Penghambatan terhadap transport elektrolit Natrium, Kalium, Klorida.

49

2.3.1 Diuretik kuat (loop diuretic)

Diuretik kuat (high-ceiling diuretics) mencakup sekelompok diuretik yang

efeknya sangat kuat dibandingkan dengan diuretic lain. Tempat kerja utamanya

dibagi epitel tebal ansa henle bagian asenden, karena itu kelompok ini disebut

juga sebagai loop diuretics. Termasuk dalam kelompok ini adalah asam

etakrinat, furosemid dan bumetanid.

          Asam etakrinat termasuk deuretik yang dapat diberikan secara oral maupun

parenteral dengan hasil yang memuaskan. Furosemid atau asam 4-kloro-N-

furfuril-5-sulfamoil antranilat masih tergolong derivate asam bumetamid

merupakan derivate asam 3 - aminobenzoat yang lebih poten daripada furosemid,

tetapi dalam hal lain kedua senyawa ini mirip satu dengan yang lain.

Farmakodinamik

          Secara umum dapat dikatakan bahwa diuretic kuat mempunyai mula kerja

dan lama kerja yang lebih pendek dari tiazid. Hal ini sebagian besar ditentukan

oleh faktor farmokokinetik dan adanya mekanisme kompensasi.

          Diuretic kuat terutama bekerja dengan cara menghambat reabsorpsi

elektrolit di ansa henle asenden bagian epitel tebal: tempat kerjnya dipermukaan

sel epitel bagian luminal (yang menghadap ke lumel tubuli). Pada pemberian

secara IV obat ini cederung meningkatkan aliran darah ginjal tanpa disertai

peningkatan filtrasi glomerulus. Perubahan hemodiamik ginjal ini mengakibatkan

menurunya reabsorpsi cairan dan elektrolit di tubuli proksimal serta meningkatnya

efek awal dieresis. Peningkatan aliran darah ginjal ini relative hanya berlangsung

sebentar. Dengan berkurangnya cairan ekstrases akibat dieresis, maka aliran darah

49

ginjal menurun dan hal ini akan mengakibatkan peningkatan reabsorpsi cairan dan

elektrolit di tubuli poksimal. Hal yang terakhir ini agaknya merupakan suatu

mekanisme konpensasi yang membatasi jumlah zat terlarut yang mencapai bagian

epitel tebal henle asenden, dengan demikian akan mengurangi dieresis.

          Masih ipertentangkan apakah diuretic kuat juga bekerja di tubuli proksimal.

Furosemid dan bumetamid mempunyai daya hambat enzim karbonik

anhidrase  karena keduanya merupakan derivate sulfonamide, seperti juga tiazid

dan asetazolamid, tetapi aktivitasnya terlalu lemah untuk menebabkan diuresis di

tubuli proksimal. Asam etakrinat tidak menghambat enzim karbonik anhidrase.

Efek deuetik kuat terdapak segmen yang lebih distal dari ansa henle asendens

epitel tebal , belum dapat dipastikan, tetapi dari besarnya dieresis yang terjadii,

diduga obat ini bekerja juga di segmen tubui lain.

          Ketiga obat ini juga menyebabkan meningkatnya ekskresi K+ dan kadar

asam urat plasma, mekanismenya kemungkinan besar sama dengan tiazid.

Ekskresi Ca++ dan Mg++ juga ditingkatkan sebanding dengan peninggian ekskresi

Na+. berbed dengan tiazid, golongan ini tidak meningkatkan re-absorpsi Ca++ di

tubuli distal. Berdasarkan atas efek kalsinuria ini, golongan deuretik kuat

digunakan untuk pengobatan simptomatik hiperkalsemi.

          Deuretik kuat meningkatkan ekskresi asam yang dapat dititrasi (titratable

acid) dan ammonia. Fenomena yang diduga terjadi karna eeknya di nefron distal

ini merupakan saah satu faktor penyebab terjadinya alkalosis metabolic.

          Bila mobilisasi cairan udem terlalu cepat, alkalosis metabolic oleh deuretik

kuat ini terutama terjadi aakibat penyusutan volume cairan ekstrasel.sebaliknya

49

pad penggunaan yang kronik , faktor utama penyebab alkalosis ialah besarnya

asupan garam dan ekskresi H+dan K+. alkalosis ini sering sekali disertai dengan

hiponatremia, tetapi masing-masing disebabkan oleh mekanisme yang berbeda.

Gambar 3 : Mekanisme kerja diuretik kuat

FARMAKOKINETIK

Absorbsi

loop diuretic mudah diserap melelui saluran cerna, dengan derajat yang berbeda-

beda. Bioavalabilitas furosemid 65% sedangkan bumetenid hampir 100%.

49

Distribusi

Obat golongan ini terikat pada protein plasma secara ekstensif, sehingga tidak

difiltrasi glomerulus tetapi cepat sekali disekresi melalui system transport asam

organic di tubulus proksimal.

Metabolism

Obat terakumulasi di cairan tubuli dan mungkin sekali di tempat kerja didaerah

yang lebih distal lagi.

Eksresi

Kira-kira 2/3 dari asam etakrinat yang diberikan IV diekskresi melalui ginjal

dalam bentuk utuh dan dalam konjugasi dengan senyawa sulfhidil terutama sistein

dan N-asetil sistein.

INDIKASI ATAU PENGGUNAAN KLINIK

1. Gagal jantung

Furosemid merupakan obat standar untuk gagal jantung yang disertai edema

dan tanda-tanda bendungan sirkulasi seperti peninggian tekanan vena juguler,

edema paru, edema tungkai dan ascites. Furosemid lebaih banyak digunakan

daripada asam etakrinat, karena gangguan saluran cerna yang lebih ringan dan

kurva dosis responnya kurang curam. Untuk edema paru akut diperlukan

pemberian secara IV. Pada keadaan ini perbaikan klinik dicapai karena terjadi

perubahan hemodinamik dan penurunan volume ekstra sel dengan cepat, sehingga

alir balik vena dan curah ventrikel kanan berkurang.

49

2. Edema refrakter

Untuk mengatasi edema refrakter, diuretik biasanya diberikan bersama

diuretik lain, misalnya tiazid atau diuretik hemat K+. Pemakaian dua macam

diuretik kuat secara bersamaan merupakan tindakan yang tidak rasional. Diuretik

kuat juga merupakan obat yang efektif untuk mengatasi ascites akibat penyakit

sirosis hepatis. Sebaiknya diberikan secara oral, kecuali bila diperlukan diuresis

yang segera, maka dapat diberikan secara IV atau IM. Bila ada nefrosis atau gagal

ginjal kronik, maka diperlukan dosis furosemid jauh lebih besar daripada dosis

biasa. Diduga hal ini disebabkan oleh banyaknya protein dalam cairan tubuli yang

akan mengikat furosemid sehingga menghambat diuresis. Selain itu, pada pasien

dengan uremia, sekresi furosemid melalui tubuli menurun.

3. Gagal ginjal akut

Biasnya diuretik kuat yang digunakan pada pasien gagal ginjal akut yang

masih awal (baru terjadi), namun hasilnya tidak konsisten. Diuretik kuat

dikontraindikasikan pada keadaan gagal ginjal yang disertai anuria. Diuretik kuat

dapat menurunkan kadar kalsium plasma pada pasien hipelkasemia simtomatik

dengan cara meningkatkan ekskresi kalsium melalui urin. Bila digunakan untuk

tujuan ini, maka perl pula diberikan suplemen Na+ dan Cl- untuk menggantikan

kehilangan Na+ dan Cl- melalui urin.

49

SEDIAAN DAN POSOLOGI

Obat Sediaan Dosis EfekAsam etakrinat  Tablet 25 dan 50

mg Injeksi 50mg/amp berupa Na-etakrinal

50-200 mg per hari.0,5-1 mg/kgBB

Furosemid Tablet 20, 40, 80 mg

Injeksi 20mg/amp 2 mL

10-40 mg oral 2 x sehari (HT)

20-80 mg iv, 2-3 x sehari (CHF) sampai 250 – 2000 mg oral/iv

Diuresis dalam 10 – 20 menit. Efek maksimal 1,5 jam. Lama kerja 4-5 jam.

Bumetanid Tablet 0,5 dan 1 mg.

injeksi 50 mg/amp

0,5 - 2 mg oral 1 – 2x sehari. Dosis maksimal perhari 10mg.

dosis awal atara 0,5-1 mg: dosis diulang 2-3 jam maksimum 10 mg/hari

Onset 75 – 90 menit

Torsemid 5-10 mg oral, 1 x sehari (HT)10-20 mg (CHF), oral atau IV, dapat naik sampai 200 mg

Onset 10 menit Efek maksimal 60 menit Lama kerja 6-8 jam

EFEK SAMPING

1. Gangguan cairan dan elektrolit

Sebagian efek sampin berkaitan dengan gangguan keseimbangan cairan dan

elektrolit antara lain hipotensi, hiponatremia, hipokalemia, hipokloremia,

hipokalsemia, dan hipomagnesemia.

49

2. Ototoksisitas

Asam etakrinat dapat menyebabkan ketulian sementara maupun menetap, dan

hal ini merupakan efek samping yang serius. Ketulian sementara juga dapat

terjadi pada furosemid dan lebih jarang pada bumetanid. Ketulian mungkin

sekali disebabkan oleh perubahan komposisi elektrolit cairan endolimfe.

Ototoksisitas merupakan suatu efek samping unik kelompok obat ini. Bila

karena suatu hal diperlukan pemberian obat yang juga bersifat ototoksik

misalnya aminoglikosid, maka sebaliknya dipilih diuretic yang lain, misalnya

tiazid.

3. Hipotensi

Biasanya dapat terjadi akibat depelsi volume sirkulasi

4. Efek metabolik

Efek samping metabolik dari diuretik kuat adalah hiperuresemia,

hiperglikemia, peningkatan kolesterol LDL dan trigliserida, serta penurunan

HDL.

5. Reaksi alergi

Reaksi alergi umumnya berkaitan dengan struktur molekul yang menyerupai

sulfonamid. Diuretik kuat dan diuretik tiazid dikontraindikasikan pada pasien

dengan riwayat alergi sulfonamid. Asam etakrinat merupakan satu-satunya

diuretik kuat yang tidak termasuk golongan sulfonamid dan digunakan

khususnya untuk pasien yang alergi terhadap sulfonamid.

49

6. Nefritis interstisialis elergik

Furosemid dan tiazid diduga dapat menyebabkan nefritis interstisialis

alergik yang menyebabkan gagal ginjal reversibel juga terjadi penurunan

konsentrasi karbohidrat, tetapi lebih ringan daripada tiazid. Pada dosis yang

berlebihan pernah dilaporkan terjadinya hipoglikemia akut dengan mekanisme

yang tidak dikeahui. Berdasarkan efeknya pada janin hewan coba, maka

diuretic kuat ini tiidak dianjurka pada wanita hamil, kecuali bila mutlak

diperlukan.

Kontraindikasi dan perhatian

Gagal ginjal yang disertai anuria, Hati-hati pada pasien yang dicurigai

hipokalemia, gout, hiperkalsemia, pengguna digitalis dan sirosis hepatik Tidak

dianjurkan pada wanita hamil.

Interaksi obat

Pemberian diuretic loop dapat meningkatkan risiko aritmia pada pasien yang

juga mendapat digitalis atau obat antiaritmia.

Pemberian bersama obat yang bersifat nefrotoksik seperti amininoglikosida dan

anti kanker sispaltin akan meningkatkan risiko nefrositotoksisitas.

Probenesid mengurangi sekresi diuretic ke lumen tubulus sehingga efek

diuresisnya berkurang.

Berinteraksi dengan warfarin dan klofibrat melalui penggeseran ikatannya

dengan protein.

Pada penggunaan jangka lama diuretic loop dapat menurunkan klirens litium.

49

Penggunaan bersama sefalosporin dapat menigkatkan nefrotoksisitas

sefalosporin

Anti inflamasi non steroid terutama indometasin dan kortikosteroid melawan

kerja furosemid

2.3.2 Tiazid (Benzotiadiazid)

Sejarah

Tiazid atau benzotiazid disintesis dalam rangka penelitian zat penghambat

enzim karbonik anhidrase. Komposisi yang terbentuk setelah pemberian obat ini

ternyata banyak mengandung ion klorida, efek sangat berbeda dengan senyawa

induknya yaitu benzene disulfonamid. Penelitian lebih lanjut menunjukkan bahwa

tiazid berefek langsung terhadap transport Na+ dan Cl- di tubuli ginjal, lepas dari

efek penghambatannnya terhadap enzim karbonik anhidrase.

Sintesis golongan ini merupakan hasil dari penelitian zat penghambat enzim

karbonik anhidrase. Prototipe golongan benzotiadiazid ialah klorotiazid, yang

merupakan obat tandingan pertama golongan Hg-organik, yang telah

mendominasi diuretik selama lebih dari 30 tahun.

FARMAKODINAMIK

Efek farmakodinamik tiazid yang utama adalah meningkatkan ekskresi

natrium, klorida dan sejumlah air. Efek natriuresis dan kloruresis ini disebabkan

oleh penghambatan mekanisme reabsorpsi elektrolit pada hulu tubuli distal (early

distal tubule).

Zat yang aktif sebagai penghambat karbonik anhidrase, dalam dosis yang

mencukupi, memperlihatkan efek sama seperti asetazolamid dalam ekskresi

49

bikarbonat. Efek penghambatan enzim karbonik anhidrase di luar ginjal praktis

tidak terlihat karena tiazid tidak ditimbun di sel lain.

Pada penderita hipertensi, tiazid menurunkan tekanan darah bukan saja

efek diuretiknya, tetapi juga karena efek langsung terhadap arteriol sehingga

terjadi vasodilatasi.

Pada penderita diabetes insipidus, tazid justru mengurangi diuresis.

Mekanisme antidiuretiknya belum diketahui dengan jelas dan efek ini kita jumpai

baik pada diabetes insipidus nefrogen, maupun yang disebabkan oleh kerusakan

hipofisis posterior.

Gambar 4 : Mekanisme Kerja Tiazid

Fungsi Ginjal

Tiazid dapat mengurangi kecepatan filtrasi glomerulus, terutama bila

diberikan secara intravena. Efek ini mungkin disebabkan oleh pengurangan aliran

darah ginjal. Namun berkurangnya filtrasi ini sedikit sekali pengaruhnya terhadap

efek diuretik tiazid, dan hanya mempunyai arti klinis bila fungsi ginjal memang

sudah kurang. Seperti kebanyakan asam organik lain, tiazid disekresi secara aktif

49

oleh tubuli ginjal bagian proksimal. Sekresi ini dapat berkurang dengan adanya

antagonis kompetitif misalnya probenesid. Dalam keadaan tertentu, probenesid

dapat menghambat efek diuresis tiazid, hal ini menandakan bahwa untuk

menimbulkan efek diuresis tiazid harus ada didalam cairan tubuli.

Tempat kerja utama tiazid adalah dibagian hulu tubuli distal (early distal

tubules). Seperti diketahui mekanisme reabsopsi Na+ di tubuli distal masih belum

jekas benar, maka demikian pula cara kerja tiazid. Laju ekskresi Na+ maksimal

yang ditimbulkan oleh tiazid relatif lebih rendah dibandingkan dengan apa yang

dicapai oleh beberapa diuretik lain, hal ini disebabkan 90% Na+ dalam cairan

filtrat telah direabsopsi lebih dahulu sebelum ia mencapai tempat kerja tiazid.

Ekskresi Asam Urat

Pada manusia tiazid menghambat ekskresi asam urat sehingga kadarnya

dalam darah meningkat. Ada 2 mekanisme yang terlibat dalam hal ini :

1) Tiazid meniggikan reabsopsi asam uart di tubuli proksimal

2) Tiazid mungkin sekali menghambat ekskresi asam urat oleh tubuli.

Peninggian kadar asam urat ini kurang begitu berarti karena insidens

serangan gouth akut terutama berhubungan dengan kadar asam urat dalam plasma

sebelum pengobatan dengan tiazid.

Ekskresi yodida dan bromida secara kualitatif sama dengan ekskresi

klorida. Diuretik yang menyebabkan kloruresis juga akan meningkatkan ekskresi

kedua ion halogen yang lain. Dengan demikian semua obat yang bersifat

kloruresis dapat digunakan untuk menanggulangi keracunan bromida. Selain itu,

penggunaan diuretik yang berkepanjangan dapat meningkatkan ekskresi yodida

49

dengan akibat dapat terjadinya deplesi yodida yang ringan. Berbeda dengan

natriuretik lain, tiazid menurunkan ekskresi kalsium sanpai 40%, karena tiazid

tidak dapat menghambat reabsorpsi kalsium oleh sel tubuli distal. Ekskresi Mg++

meningkat, sehingga dapat menyebabkan hipomagnesemia.

Cairan Ekstrasel

Tiazid dapat meninggikan ekskresi ion K+ terutama pada pemberian

jangka pendek, dan mungkin efek ini menjadi kecil bila penggunaannya

berlangsung dalam jangka panjang. Ekskresi natrium yang berlebihan tanpa

disertai jumlah air yang sebanding, dapat menyebabkan hiponatremia dan

hipokloremia, terutama bila penderita tersebut mendapat diet rendah garam.

Namun demikian secara keseluruhan golongan tiazid cenderung menimbulkan

gangguan komposisi cairan ekstrasel yang lebih ringan dibandingkan dengan

diuretik kuat, karena intensitas diuresis yang ditimbulkan nya relatif lebih rendah.

FARMAKOKINETIK

Absorpsi

Absorpsi tiazid melalui saluran cerna baik. Umumnya efek obat tampak setelah 1

jam.

Distribusi

Klortiazid didistribusikan ke seluruh ruang intrasel dan dapat melewati sawar uri,

tetapi obat ini hanya ditimbun dalam jaringan ginjal saja.

49

Metabolisme dan Ekskresi

Dengan suatu proses aktif, tiazid diekskresi oleh sel tubuli proksimal ke

dalam cairan tubuli. Jadi klirens ginjal obat ini besar sekali, biasanya dalam 3-6

jam sudah diekskresi dari tubuh

SEDIAAN DAN POSOLOGI

Obat Sediaan Dosis Lama kerja jamHidroklortiazid HCT

Tab.25&50mg 12,5-25 mg (HT) 25-100 (CHF)

6-12

Klorotiazid Tab 250 & 500mg 250-1000 6-12

Hidroflumetazid Tab 50mg 12,5-25 mg(HT)

12-24

Bendroflumetazid Tab 2,5;5 &10mg 1,25(HT) 10 (CHF)

6-12

Politiazid Tab.1,2 & 4 mg 1-4 (HT) 24-48 Benztiazid Tab.50 mg 50-200 18-24 Siklotiazid Tab 2mg 1-2mg 6-24 Metiklotiazid Tab 2,5&5mg 2,5-10 mg 24-72 Klortalidon Tab.25,50&100m

g 12,5-50 mg 48-72

Kuenitazon Tab 50 mg 50-200 24-36

Indapamid Tab 2,5 mg 1,25 (HT) 2,5-5 (CHF)

16-36

Metolazon Tab. 5 mg Inj. 10 mg

2,5-5 (HT) 5-20 (CHF)

18-25

Efek samping dan Perhatian

1. Gangguan elektrolit. Hipokalemia, hipovolumia, hipokloremia, hipomagnesia.

Hipokalemi mempermudah terjadinya aritmia terutama pada pasien yang juga

mendapat digitalis atau antiaritmia lain. Pemberian diuretic pada pasien sirosis

dengan asites perlu dilakukan ahti-hati, gangguan pembentukan H+

menyebabkan amoniak tidak dapat diubah menjadi ion ammonium dan

49

memasuki darah, ini merupakan faktro penyebab terjadinya depresi mental dan

koma pada pasien sirosis hepatis.

2. Gejala insufisiensi ginjal dapat diperberat oleh tiazid langsung mengurangi

aliran darah ginjal, suatu reaksi idiosinkrasi yang jarang sekali timbul sperti

hepatitis kloestatik.

3. Hiperkalsemia. Merupakan efek samping yang menguntungkan terutama untuk

orang tua dengan resiko osteoporosis karena dapat mengurangi risiko fraktur.

4. Hiperuresemia. Dapat meningkatkan kadar asam urat darah karena efeknya

menghambat sekresi dan meningkatkan reabsorpsi asam urat. Efek samping ini

perlu mendapat perhatian pada pasien gout arthritis karena dapat mencetuskan

serangan gout akut.

5. Penurunan toleransi glukosa dan efektivitas obat hipoglikemik oral. Hal ini

terjadi karena kurangnya sekresi insulin terhadap peniggian kadar glukosa

plasma, meningkatnya glikogenolisis dan berkurangnya glikogenesis.

6. Peningkatan kadar kolesterol dan trigliserida plasma dengan mekanisme yang

tidak diketahui.

7. Gangguan fungsi seksual, mekanismenya tidak jelas.

Kontraindikasi

Hati-hati pada pasien yang dicurigai hipokalemia, gout, hiperkalsemia, pengguna

digitalis dan sirosis hepatik

Interaksi obat

Indometasin dan AINS lain dapat mengurangi efek tiazid karena kedua obat ini

menghambat sintesis prostaglandin vasodilator di ginjal.

49

Probenesid menghambat sekresi tiazid dalam lumen tubulus, akibatnya efek

tiazid berkurang.

Hipokalemi yang terjadi akibat pemberian tiazid dapat meningkatkan risiko

aritmia oleh digitalis dan obat anti aritmia lain, sehingga pemantauan kadar

kalium sangat penting pada pasien uyang mendapat digitalis atau antiaritmia

lain. Kehilangan kalium lebih lanjut dapat memperbesar bahaya intoksikasi

digitalis.

Kombinasi dengan KCL dapat menimbulkan iritasi local di usus halus

sehingga tidak digunakan lagi. Tiazid menghambat ekskresi litium sehingga kadar

litium dalam darah meningkat.

2.3.3 Diuretik hemat kalium

Yang tergolong dalam kelompok ini ialah antagonis aldosteron, triamteren

dan amilorid. Efek diuretiknya tidak sekuat golongan diuretik kuat.

1. Antagonis aldosteron

Aldosteron adalah mineralokortikoid endogen yang paling kuat. Peranan utama

aldosteron ialah memperbesar reabsorbsi natrium dan klorida di tubuli distal serta

memperbesar ekskresi kalium. Jadi pada hipoaldosteronisme, akan terjadi

penurunan kadar kalium dan alkalosis metabolik karena reabsorbsi HCO3- dan

sekresi H+ yang bertambah.

Kadaan dan tindakan yang dapat menyebabkan bertambahnya sekresi

aldosteron oleh korteks adrenal adalah sekresi glukokortikoid yang meninggi

misalnya pembedahan, rasa takut, trauma fisik dan perdarahan, asupan kalium

49

yang tinggi, asupan natrium yang rendah, bendungan pada vena cava inferior,

sirosis hepatis, nefrotis dan payah jantung akan meningkatkan sekresi aldosteron

tanpa peningkatan sekresi glukokortikoid. Keadaan tersebut di atas sering disertai

adanya edema, sehingga pemberian antagonis aldosteron yaitu sebagai diuretik

sangat bermanfaat.

Saat ini dikenal dua macam antagonis aldosteron, yaitu spironolakton dan

eplerenon.

a. Spironilakton

Morfologi

Spironolakton merupakan molekul dengan tatanama 7α-Acetylthio-3-oxo-17α-

pregn-4-ene-21,17-carbolactone OR (1' S,2R,2' R,9' R,10' R,11' S,15' S)-9'-

(acetylsulfanyl)-2',15'-dimethylspiro[oxolane-2,14' tetracyclo [8.7.0.02, 7.011, 15]

heptadecan]-6'-ene-5,5'-dione, dengan rumus molekul C24H32O4S dan memiliki

berat molekul 416.574 g/mol.

Spironolakton dikenal dengan nama dagang Aldactone, Carpiaton, Letonal,

Spirola, Spiralacton serta Aldazid yang merupakan kombinasi spironolakton

dengan thiabutazid.

49

Farmakodinamik

Spironolakton menghambat pengaruh aldosteron secara kompetitif pada

reseptor aldosteron intraseluler di duktus koligentes. Hal ini menyebabkan

penurunan reabsorpsi natrium dan air, sehingga sekresi kalium juga berkurang.

Farmakokinetik

Absorbsi : pada pemberian oral, 70% diserap di saluran cerna

Distribusi : Ikatan dengan protein cukup tinggi

Metabolisme : mengalami sirkulasi enterohepatik dan first pass metabolisme

dihati. Metabolit utamanya, kanrenon, memperlihatkan aktivitas

antagonis aldosteron dan turut berperan dalam aktivitas biologik

spironolakton. Kanrenon mengalami interkonversi enzimatik

menjadi kanrenoat yang tidak aktif. Spironolakton menginduksi

CP450 hati.

Ekskresi : melalui urin dan cairan empedu.

Indikasi

Digunakan secara luas untuk pengbatan hipertensi dan edema yang refrakter.

Biasanya obat ini dipakai bersama diuretik lain dengan maksud mengurangi

sekresi kalium, di samping memperbesar diuresis. Pada gagal jantung kronik

spironolakton digunakan untuk mencegah remodeling (pembentukan jaringan

fibrosis di miokard). Spironolakton merupakan obat pilihan untuk hipertensi

hiperaldosteronisme primer dan sangat bermanfaat pada kondisi-kondisi yang

disertai hiperaldosteronisme sekunder seperti asites pada sirosis hepatik dan

sindrom nefrotik.

49

Kontraindikasi

Insufisiensi ginjal akut, anuria, hiperkalemia, kehamilan.

Efek samping

Efek toksik yang utama dari spironolakton adalah hiperkalemia yang sering terjadi

bila obat ini diberikan bersama-sama dengan asupan kalium yang berlebihan.

Tetapi efek toksik ini dapat pula terjadi bila dosis yang biasa diberikan bersama

dengan tiazid pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal yang berat. Efek

samping lain yang ringan dan reversibel di antaranya ginekomastia, efek samping

mirip androgen dan gejala saluran cerna., sakit kepala, diare, kram, mengantuk,

ruam, impotensi, menstruasi tidak teratur, dan pertumbuhan rambut tidak teratur.

Ketidakseimbangan cairan dan elektrolit (misalnya, natrium rendah, magnesium

yang rendah, dan kalium tinggi) dapat terjadi, sehingga pasien harus dimonitor

secara hati-hati.

Interaksi obat

Spironolactone dapat menurunkan kadar natrium darah sekaligus meningkatkan

kadar potassium darah. Kalium darah yang terlalu tinggi dapat mengakibatkan

kelainan irama jantung yang berpotensi mengancam jiwa dalam. Oleh karena itu,

spironolactone biasanya tidak diberikan dengan agen lain yang dapat

meningkatkan kadar kalium darah, seperti suplemen kalium, angiotensin

converting enzyme (ACE) inhibitor, indometasin, atau diuretik hemat kalium

lainnya. Spironolactone dapat menyebabkan peningkatan kadar digoxin darah

menjadi toksik sehingga membutuhkan penyesuaian dosis digoksin.

49

Sediaan

Tersedia dalam bentuk tablet 25mg, 50mg, dan 100mg. Sediaan kombinasi tetap

antara spironolakton 25mg dan hidrochlorothiazid 25mg, serta antara

spironolakton 25mg dan tiabutazid 2,5mg (Aldazide tab 100mg)

Dosis

Pada dewasa diberikan 25-200 mg/hari, tetapi dosis efektif sehari rata-rata 100mg

dalam dosis tunggal atau terbagi.

Perhatian

Pemakaian bersama dengan suplemen kalium, ibu menyusui, kerusakan fungsi

ginjal.

b. Epleron

Morfologi

Merupakan analog spironolakton yang baru digunakan sejak tahun 2003,.

Eplerenon merupakan molekul dengan tatanama pregn-4-ene-7,21-dicarboxylic

acid, 9,11-epoxy-17-hydroxy-3-oxo, γ-lactone, methyl ester (7α, 11α, 17α) dengan

rumus molekul C24H30O6 dan berat molekul 414,49. Obat ini dipasarkan dengan

nama dagang Inspra namun belum beredar di Indonesia.

49

Eepleron berwarna putih, tidak berbau dan sangat sedikit larut dalam air,

dimana kelarutannya tidak tergantung pada pH.

Farmakodinamik

Epleron memiliki cara kerja yang sama dengan spironolakton. Namun

dibandingkan dengan spironolakton, eplerenon memiliki afinitas yang lebih lemah

terhadap reseptor meniralokortikoid, androgen, dan progesteron. Obat ini

dipasarkan khusus untuk mengurangi resiko kardiovaskular pada pasien infark

miokard.

Farmakokinetik

Absorbsi : diabsorbsi di saluran cerna dan mencapai konsentrasi puncak 1,5

jam setelam pemberian oral. Bioavailabilitas absolut sekitar 69%.

Distribusi : terikat dengan protein plasma sekitar 50%.

Metabolisme : mengalami metabolisme dihati, yang dimediasi oleh enzim

CYP3A4

Ekskresi : di ekskresi melalui urin (67%) dan feses (32%). Waktu paruh 4-6

jam.

Indikasi

Eplerenon digunakan sebagai antihipertensi dan sebagai terapi tambahan pada

gagal jantung. Eplerenone khusus diindikasikan untuk mengurangi risiko

kematian kardiovaskular pada pasien dengan gagal jantung dan disfungsi ventrikel

kiri dalam waktu 3-14 hari dari serangan infark miokard akut.

49

Kontraindikasi

Dikontraindikasikan pada pasien dengan hiperkalemia, gagal ginjal berat

(creatinin klirens < 30 ml/menit), atau kerusakan hati yang berat (skor Child-Pugh

C), pengobatan bersamaan dengan diuretik hemat kalium ketoconazole,

itraconazole atau lainnya (kontraindikasi relatif)

Efek samping

Efek samping penggunaan eplerenone meliputi:. hiperkalemia, hipotensi, pusing,

perubahan fungsi ginjal, dan peningkatan kadar kreatinin

Interaksi obat

Eplerenone terutama dimetabolisme oleh enzim sitokrom P450 CYP3A4. Dengan

demikian ada potensi untuk interaksi obat yang merugikan dengan obat lain yang

menginduksi atau menghambat CYP3A4. Secara khusus, penggunaan bersamaan

dari inhibitor CYP3A4 seperti ketokonazol dan itraconazole merupakan

kontraindikasi. Inhibitor CYP3A4 lainnya termasuk eritromisin, saquinavir, dan

verapamil harus digunakan dengan hati-hati. Obat lain yang meningkatkan

konsentrasi kalium dapat meningkatkan resiko hiperkalemia yang terkait dengan

terapi eplerenone, termasuk pengganti garam, suplemen kalium dan potassium-

sparing diuretic lainnya.

Sediaan

Tablet salut film 25 mg dan 50 mg, namun belum beredar di Indonesia

Dosis

Eplerenon diberikan dalam dosis50-100mg/hari.

49

Perhatian

Hiperkalemi, gangguan fungsi hati dan ginjal. Harus disimpan pada suhu 250C

2. Triamteren dan Amilorid

a. Triamteren

Morfologi

Triamteren merupakan diuretik hemat kalium dengan tatanama molekul 2,4,7-

triamino-6-fenil-pteridine dan berat molekul 253,27. Pada 50°C, triamteren sedikit

larut dalam air. Triamteren juga larut dalam larutan amonia, natrium hidroksida

dan dimetilformamida serta sedikit larut dalam methanol.

Obat ini dipasarkan dengan nama dagang Dyrenium, Maxzide (Triamteren-

hidroklorotiazid), dan Dyazide (Triamteren-hidroklorotiazid).

Farmakodinamik

Meningkatkan ekskresi natrium dan klorida sedangkan ekskresi kalium

berkurang den eksresi bikarbonat tidak mengalami perubahan. Efek hambatan

reabsorbsi natrium dan klorida oleh triamteren agaknya suatu efek langsung, tidak

melalui penghambatan aldosteron karena obat ini memperlihatkan efek obat yang

sama baik pada keadaan normal, maupun setelah adrenalektomi. Triamteren

49

menurunkan ekskresi kalium dengan menghambat sekresi kalium di sel tubuli

distal. Berkurangnya reabsorbsi natrium di tempat tersebut mengakibatkan

turunnya perbedaan potensial listrik transtubular, sedangkan hal ini diperlukan

untuk berlangsungnya proses sekresi kalium oleh sel tubuli distal.

Farmakokinetik

Absorbsi : triamterene dengan cepat diserap di saluran cerna dan mencapai

onset of action 2-4 jam setelah pemberian oral. Pada keadaan

normal, kadar puncak rata-rata serum 30 ng/mL pada 3 jam. Rata-

rata persentase obat yang terkumpul dalam urin (0 sampai 48 jam)

adalah 21%.

Distribusi : lebih dari 50% dari pemberian oral ditemukan di urin

Metabolisme : triamterene terutama dimetabolisme menjadi konjugasi sulfat-

hydroxytriamterene. Baik di tingkat plasma dan urin dari

metabolit ini jauh melampaui kadar triamterene

Ekskresi : diekskresi melalui urin.

Massa kerja : Kebanyakan pasien akan merespon Dyrenium (triamterene)

selama hari pertama pengobatan. Maksimum efek terapi, kadang-

kadang, tidak dapat dilihat selama beberapa hari. Durasi diuresis

tergantung pada beberapa faktor, terutama fungsi ginjal, tetapi

umumnya menurun sekitar 7-9 jam setelah pemberian.

49

Indikasi

Triamteren ditujukan sebagai pengobatan terhadap edema yang berkaitan dengan

gagal jantung kongestif, sirosis hati dan sindrom nefrotik juga di steroid-induced

edema, edema idiopatik dan edema akibat hyper-aldosteronism sekunder.

Kontraindikasi

Obat ini dikontraindikasikan pada pasien yang mengalami anuri, penyakit ginjal

yang berat atau progresif, penyakit hati yang berat, hipersensitivitas terhadap obat

tersebut. Triamterene tidak boleh digunakan pada pasien hiperkalemi, seperti yang

kadang-kadang terlihat pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal atau azotemia.

Tidak boleh diberikan kepada pasien yang menerima agen potassium-sparing lain

seperti spironolakton, amilorid hidroklorida atau formula lain yang mengandung

triamterene.

Efek samping

Hiperkalemia, reaksi hipersensitifitas, azotemia, peningkatan BUN dan kreatinin,

batu ginjal, gagal ginjal akut, gangguan saluran cerna, pusing, kelemahan, sakit

kepala.

Interaksi obat

Sebuah interaksi yang mungkin mengakibatkan gagal ginjal akut telah dilaporkan

dalam beberapa mata pelajaran ketika indometasin, agen anti-inflammatory drugs,

diberikan dengan triamterene.Efek potensiasi jika diberikan bersama: obat

antihipertensi, diuretik lain, agen preanesthetic dan anestesi, relaksan otot rangka

(nondepolarizing). Agen potassium-sparing harus digunakan dengan hati-hati

49

bersama angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor karena peningkatan

risiko hiperkalemia.

Dosis

Dosis awal 100mg, 2 kali/hari setelah makan. Maksimal 300mg/hari.

Sediaan

Dyrenium kapsul 50 mg dan 100 mg, Maxzide (Triamteren-hidroklorotiazid) 25

mg dan 50 mg, dan Dyazide (Triamteren-hidroklorotiazid) kapsul 25mg. Namun

obat-obat ini belum beredar di Indonesia.

Perhatian

Peningkatan abnormal kadar kalium serum (lebih besar dari atau sama dengan 5,5

mEq/liter) dapat terjadi dengan semua kombinasi diuretik hemat kalium, termasuk

triamteren. Hiperkalemia lebih cenderung terjadi pada pasien dengan kerusakan

ginjal dan diabetes (bahkan tanpa bukti kerusakan ginjal), dan pada usia lanjut

atau sakit berat. Kadar kalium serum harus dimonitor pada interval yang sering

terutama pada pasien yang baru pertama kali mendapat terapi triamteren, ketika

dosis berubah atau pada penyakit yang dapat mempengaruhi fungsi ginjal.

b. Amilorid

Morfologi

Amiloride merupakan diuretik hemat kalium dengan tatanama molekul 3,5-

diamino-6-chloro-N-(diaminomethylene)pyrazine-2-carboxamide dan rumus

molekul C6H8CIN7O serta berat molekul 229,627 g/mol. Amilorid merupakan

kelompok guanidinium yang mengandung derivat pyrazine. Dipasarkan dengan

49

nama dagang Midamor (Amiloride Hydrochloride) dan Moduretic (Amiloride

Hydrochloride-Hydrochlorothiazide).

Farmakodinamik

Amilorid bekerja dengan langsung memblokir saluran natrium epitel (ENaC)

sehingga menghambat reabsorpsi natrium di akhir tubulus distal, tubulus

conectivus, dan ductus colecticus pada ginjal (mekanisme ini adalah sama untuk

triamterene).Hal ini mendorong hilangnya natrium dan air dari tubuh, tetapi tanpa

menghabiskan kalium. Sebuah efek amiloride adalah penghambatan kanal kation

siklik GMP-gated pada lapisan dalam ductus colectivus di medula. Amiloride

bekerja pada jantung, menghambat Na +/H + exchanger antiporter Sodium-

hidrogen 1 atau NHE-1. Ini meminimalkan cedera reperfusi dalam serangan

iskemik.

Farmakokinetik

Absorbsi : diabsorbsi di saluran cerna, dengan onset kerja dalam waktu 2 jam

setelah dosis oral. Kadar plasma puncak diperoleh dalam 3 sampai

4 jam dan waktu paruh bervariasi 6-9 jam. Efek dari kenaikan

49

elektrolit dengan dosis tunggal amiloride HCl sampai kira-kira 15

mg.

Distribusi : didistribusi ke hati dan ginjal.

Metabolisme : tidak mengalami metabolisme dihati

Ekskresi : diekskresi melalui ginjal dalam bentuk yang tidak berubah, 50%

dari dosis 20mg diekskresikan dalam urin dan 40% pada feses

dalam waktu 72 jam

Indikasi

Diindikasikan sebagai pengobatan tambahan bersama diuretik thiazide atau agen

kaliuretic-diuretik lain pada gagal jantung kongestif atau hipertensi.

Kontraindikasi

Dikontraindikasikan pada keadaan hiperkalemia, pasien yang mendapat terapi

antikaliuretik ataupun supllemen potasium, gangguan fungsi ginjal dan

hipersensitifitas.

Efek samping

Amilorid biasanya ditoleransi dengan baik dan, kecuali untuk hiperkalemia (kadar

kalium serum lebih besar dari 5,5 mEq per liter ), mual/anoreksia, nyeri perut,

perut kembung, dan ruam kulit ringan telah dilaporkan dan mungkin berhubungan

dengan amiloride.

Interaksi obat

Sebuah interaksi yang mungkin mengakibatkan gagal ginjal akut telah

dilaporkan dalam beberapa mata pelajaran ketika indometasin, agen anti-

inflammatory drugs, diberikan dengan triamterene.

49

Efek potensiasi jika diberikan bersama: obat antihipertensi, diuretik lain,

agen preanesthetic dan anestesi, relaksan otot rangka (nondepolarizing). Agen

potassium-sparing harus digunakan dengan hati-hati bersama angiotensin-

converting enzyme (ACE) inhibitor karena peningkatan risiko hiperkalemia.

Sediaan

Midamor (Amiloride Hydrochloride) tablet 5mg dan Moduretic

(Amiloride Hydrochloride-Hydrochlorothiazide) 5mg/50mg.

Dosis

Dosis 5-10mg/hari setelah makan.dosis maksimal 10mg/hari

Perhatian

Hiperkalemia, Diabetes melitus, asidosi metabolik dan asidosis respiratorik.

2.3.4 Diuretik osmotik

Diuretik osmotik bekerja dengan memanfaatkan prinsip perbedaan tekanan

osmotik antara cairan lumen dan plasma darah.

a. Manitol

Farmakodinamik

Manitol difiltrasi secara bebas di glomerolus ke dalam lumen saluran

kemih. Manitol kemudian akan meningkatkan tekanan osmotik cairan lumen

sehingga akan menarik air dari plasma darah ke dalam lumen saluran kemih.

49

Manitol memberikan efek osmotik di sepanjang nefron tetapi terutama pada

tubulus kontortus proksimal dan duktus kolektivus.

Farmakokinetik

Absorspsi : manitol harus diberikan secara IV, jika diberikan secara oral dapat

menyebabkan diare osmotik. Onset kerja 30-60 menit.

Distribusi : distribusi di seluruh cairan tubuh tetapi tidak menembus sawar

darah otak.

Metabolisme : manitol tidak dimetabolisme. Durasi kerja 6-8 jam.

Ekskresi : 80% diekskresikan melalui ginjal dan 20% sisanya dimetabolisme

di hati dan diekskresikan melalui empedu. Waktu paruh ¼ jam

dan 1,7 jam pada gagal ginjal. (7)

Indikasi

Sering digunakan untuk mengurangi tekanan intrakranial dan intraokuler

dan gagal ginjal akut. Mengatasi sindrom dialisis disequilibrium. Mengurangi

edema serebral sebelum dan setelah operasi otak. Memicu diuresis pada

pencegahan dan terapi fase oliguri gagal ginjal akut.

Kontraindikasi

Tidak boleh diberikan pada pasien perdarahan intrakranial aktif. Hipersensitivitas,

gangguan elektrolit, dehidrasi berat, dan anuria.

Efek samping

Hipovolemia, hipernatremia (nyeri kepala, mual, muntah), dan dapat

menyebabkan edema pulmoner karena cepat memasuki kompartemen

ekstraselular dan menarik air keluar sel. Penglihatan kabur, diare.

49

Peringatan

Pasien dengan gagal jantung atau kongesti pulmoner dapat mengakibatkan edema

pulmoner. Kehamilan kategori C.

Interaksi obat

Peningkatan efek hipotensi jika diberikan bersama obat antihipertensi atau nitrat.

Dosis dan sediaan

Untuk meningkatkan volum urin 50-200 g/24 jam IV atau 12,5-25 gram tiap 1-2

jam. Untuk penurunan tekanan intraokuler dan intrakranial 1,5-2 g/kgBB IV.

Sediaan injeksi (Osmitrol) 5, 10, 15, 20, 25%. (3; 4)

b. Urea

Farmakodinamik

Urea diekskresikan seluruhnya oleh glomerolus dan meningkatkan osmolaritas

cairan ultrafiltrat sehingga menarik air ke lumen saluran kencing.

Farmakokinetik

Absorpsi : tidak ada sesiaan oral. Diberikan melalui injeksi intravena. Onset

kerja 30-45 menit.

Distribusi : tidak terikat protein plasma.

Metabolisme : tidak dimetabolisme, durasi kerja 5-6 jam.

Eskresi : diekskresikan seluruhnya melalui ginjal.

49

Indikasi

Mengatasi sindrom dialisis disequilibrium. Mengurangi edema serebral sebelum

dan setelah operasi otak. Menurunkan tekanan intraokuler pada glaukoma.

Kontraindikasi

Penderita gangguan hati karena akan meningkatkan kadar amonia darah. Tidak

boleh diberikan pada pasien perdarahan intrakranial aktif.

Peringatan

Kehamilan kategori C. Gangguan ginjal dan gangguan elektrolit diberikan dengan

hati-hati.

Efek samping

Trombosis dan nyeri jika terjadi ekstravasasi. Hipovolemia, hipernatremia (nyeri

kepala, mual, muntah),

Interaksi obat

Peningkatan efek hipotensi jika diberikan bersama obat antihipertensi atau nitrat.

Dosis dan sediaan

Sampai dengan 120 g/hari IV. Sediaan injeksi (Ureaphil)

49

c. Gliserin

Farmakodinamik

Gliserin meningkatkan osmolaritas cairan lumen saluran kemih sehingga menarik

air ke dalam lumen dan meningkatkan jumlah urin.

Farmakokinetik

Absorpsi : diabsorpsi di usus.

Distribusi : tidak berikatan dengan protein plasma

Metabolisme : dimetabolisme di hati oleh enzim gliserol kinase dan diubah

menjadi glukosa, dimetabolisme di sel lemak untuk sintesis

triasilgliserol dan fosfolipid.

Ekskresi : bentuk utuh diekskresikan melalui ginjal.

Indikasi

Menurunkan tekanan intraokuler pada glaukoma dan sebelum atau setelah operasi

mata.

Peringatan

Kehamilan kategori C. Gangguan ginjal dan gangguan elektrolit diberikan dengan

hati-hati.

Efek samping

Hiperglikemia. Hipovolemia, hipernatremia (nyeri kepala, mual, muntah),

49

Interaksi obat

Peningkatan efek hipotensi jika diberikan bersama obat antihipertensi atau nitrat.

Dosis dan sediaan

1-2 g/kgBB peroral. Sediaan oral (Osmoglyn)

d. Isosorbid

Farmakodinamik

Isosorbid meningkatkan osmolaritas cairan lumen saluran kemih sehingga

menarik air ke dalam lumen dan meningkatkan jumlah urin.

Farmakokinetik

Absorpsi : diabsorpsi di usus.

Distribusi : tidak berikatan dengan protein plasma.

Metabolisme : tidak dimetabolisme.

Ekskresi : diekskresikan seluruhnya melalui ginjal. Waktu paruh obat 5-9,5

jam. (7)

Indikasi

Menurunkan tekanan intraokuler pada glaukoma dan sebelum atau setelah operasi

mata.

49

Peringatan

Kehamilan kategori B. Gangguan ginjal dan gangguan elektrolit diberikan dengan

hati-hati.

Efek samping

Hipovolemia, hipernatremia (nyeri kepala, mual, muntah),.

Interaksi obat

Peningkatan efek hipotensi jika diberikan bersama obat antihipertensi atau nitrat.

Dosis dan sediaan

1-3 mg/kgBB peroral. Sediaan oral (Ismotic)

2.3.5 Penghambat karbonik anhidrase

Karbonik anhidrase adalah enzim yang terdapat antara lain dalam sel

korteks renalis, pankreas, mukosa lambung, mata, eritrosit dan SSP, tetapi tidak

terdapat dalam plasma. Enzim ini yang berperan mengkatalisis reaksi CO2 + H2O

H2CO3. Dalam tubuh, H2CO3 berada dalam keseimbangan dengan ion H+

dan HCO3- yang sangat penting dalam sistem buffer darah. Ion ini juga penting

pada proses reabsorbsi ion tetap (fixed ion) dalam tubuli ginjal, sekresi asam

lambung dan beberapa proses lain dalam tubuh. Sebenarnya, tanpa enzim tersebut

reaksi di atas dapat berjalain tetapi sangat lambat.

Karbonik anhidrase merupakan protein dengan berat molekul kira-kira

30.000 dan mengandung satu atom Zn dalam setiap molekul. Enzim ini dapat

dihambat aktivitasnya oleh sianida, azida dan sulfida. Derivat sulfonamid yang

juga dapat menghambat kerza enzim ini adalah asetazolamid dan diklorofenamid.

49

1. Asetazolamid

Morfologi

Asetazolamid merupakan penghambat karbonik anhidrase, memiliki tatanama

molekul N-(5-sulfamoyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetamide dan rumus molekul

C4H6N4O3S2 dengan berat molekul 222,245 g/ml.

Farmakodinamik

Efek farmakodinamik yang utama dari esetazolamid adalah penghambatan

karbonik anhidrase secara nonkompetitif. Akibatnya terjadi perubahan sistemik

dan perubahan terbatas pada organ tempat enzim tersebut berada.

Farmakokinetik

Absorbsi : asetazolamid mudah diserap melalui saluran cerna, kadar

maksimal dalam darah dicapai dalam 2 jam dan.

Distribusi : asetazolamid terikat kuat pada karbonik anhidrase, sehingga

terakumulasi dalam sel yang banyak mengandung enzim ini,

terutama sel eritrosit dan korteks ginjal. Obat penghambat

karbonik anhidrase tidak dapat masuk ke dalam eritrosit, jadi

efeknya hanya terbatas pada ginjal saja. Distribusi penghambat

karbonik anhidrase dalam tubuh ditentukan oleh ada tidaknya

49

enzim karbonik anhidrsi dalam sel yang bersangkutan dan dapat

tidaknya obat itu masuk ke dalam sel

Metabolisme : asetazolamid tidak dimetabolisme

Ekskresi : ekskresi melalui ginjal sudah sempurna dalam 24 jam. Obat ini

mengalami proses ekskresi aktif melalui tubuli dan sebagian

direabsorbsi secara pasif. Waktu paruh 3-9jam

Indikasi

Penggunaan asetazolamid yang utama ialah untuk menurunkan tekanan

intraokular pada penyakit glaukoma, mengatasi paralisis periodik bahkan yang

disertai hipokalemia. mengurangi gejala acute mountain sickness, sebagai

diuretik, penghambat karbonik anhidrase bermanfaat untuk mengatasi alkalosis

metabolik terutama yang disebabkan oleh ekskresi H+ berlebihan karena

pemberian diuretik.

Kontraindikasi

Dikontraindikasikan pada pasein dengan sickle cell anemia, alergi terhadap obat

sulfa, penyakit hati dan ginjal, Addison‟s disease serta ibu hamil dan menyusui.

Efek samping

Efek samping yang umum dari penggunaan obat ini termasuk mati rasa dan

kesemutan pada jari tangan dan kaki, dan perubahan rasa (parageusia), terutama

untuk minuman berkarbonasi. Beberapa juga mungkin mengalami penglihatan

kabur tetapi ini biasanya hilang segera setelah menghentikan obat. Asetazolamide

juga meningkatkan risiko pembentukan batu ginjal kalsium oksalat dan kalsium

fosfat.

49

Interaksi obat

Asetazolamide memodifikasi metabolisme fenitoin dengan peningkatan kadar

serum fenitoin, mengurangi penyerapan primidone di gastrointestinal,

menurunkan konsentrasi serum primidone dan metabolitnya, menyebabkan

penurunan ekskresi amfetamin dan meningkatkan efek durasinya, meningkatkan

kadar siklosforin.

Dosis

Dosis umum antara 250-500 mg/kali,

Chronic simple glaucoma : 250-1.000 mg/ hari,

Acute mountain sickness : 2 kali sehari 250 mg, dimulai 3-4 hari sebelum

mencapai ketinggian 3.000m atau lebih, dan dilanjutkan untuk beberapa

waktu sampai sesudah dicapai ketinggian tersebut,

Paralisis periodik familial : 250-750 mg sehari dibagi dalam 2-3 dosis;

sedangkan untuk anak-anak 2 atau 3 kali sehari 125 mg.

Sediaan

Glauseta tab 250mg, Diamox capsul 500mg (tidak beredar di Indonesia)

Perhatian

Batu ginjal, obstruksi paru, emfisema, kehamilan dan laktasi

2.3.6 Antagonis ADH

ADH meningkatkan reabsorpsi air di tubulus ginjal dengan akibat

berkurangnya produksi urin. Penghambatan pada ADH akan menignkatkan

volume urin. Obat antagonis ADH tersedia hanya untuk keperluan penelitian dan

49

tidak digunakan secara umum dalam praktek klinik sebagai diuretik. Dua macam

obat antagonis ADH adalah lithium dan demeclocycline (turunan tetracycline). (4)

a. Lithium

Farmakodinamik

Menghambat efek ADH pada duktus kolektivus dengan menurunkan

pembentukan cyclic adenosine monophospate (cAMP) sebagai respon ADH dan

berinterferensi dengan kerja cAMP pada sel tubulus kolektivus. Efek untuk

mengatasi gangguan maniak depresi melalui transport ion dan elektrolit,

pelepasan neurotransmiter, second messenger dan enzim intraseluler. (4)

Farmakokinetik

Absorpsi : diabsorpsi oleh usus dengan bioavailabilitas 100%. Kadar puncak

plasma dicapai dalam waktu 30 menit-2 jam.

Distribusi : distribusi pada cairan tubuh dan sedikit masuk ke kompartemen

intraseluler. Terikat dengan protein 0%. Volum distribusi 0,5

L/kg. Dapat ditimbun dalam tulang

Metabolisme : tidak dimetabolisme.

Ekskresi : diekskresikan ginjal 95%. Waktu paruh 20-22 jam.

Indikasi

Syndrome of Inappropiate ADH Secretion (SIADH) dan penyakit lain yang

menngkatkan ADH seperti gagal jantung atau penyakit hati. Obat antagonis ADH

diberikan pada penyakit-penyakit tersebut jika terapi restriksi cairan gagal.

Gangguan maniak depresi.

49

Kontraindikasi

Pemberian pada kehamilan trimester pertama dapat menyebabkan Ebstein`s

cardiac anomaly.

Peringatan

Kehamilan meningkatkan klirens lithium. Diekskresikan ke air susu ibu dengan

kadar 1/3 -1/2 kadar plasma.

Efek samping

Hipernatremia dan diabetes insipidus nefrogenik. Penggunaan lithium sebagai

gangguan afektif, diabetes insipidus nefrogenik dapat diatasi dengan diuretik

tiazid dan amiloride. Kardiotoksik (“sick sinus syndrome”), penurunan fungsi

tiroid, tremor, dan leukositosis. Gagal ginjal akut. Penggunaan jangka lama

menyebabkan nefritis interstitial kronis.

Interaksi obat

Penggunaan bersamaan dengan diuretik menurunkan klirens lithium sampai 25%

sehingga perlu penurunan dosis. Pernggunaan bersamaan dengan obat neuroleptik

meningkatkan resiko terjadinya sindrom ekstrapiramidal.

Dosis dan sediaan

0,5 mEq/kgBB/hari dalam dosis terbagi. Kadar serum plasma darah target 1

mmol/L atau 0,6-1,4 mEq/L dengan kadar toksik >2 mEq/L. Sediaan oral dalam

bentuk lithium karbonat yaitu Eskalith kapsul 150, 300, 600 mg, Lithobid SR 300

mg, dan Eskalith CR 450 mg.

49

b. Demeclocycline

Demeclocycline merupakan antibiotik golongan tetracycline yang juga memiliki

efek sebagai penghambat ADH.

Farmakodinamik

Menghambat efek ADH pada duktus kolektivus dengan menurunkan

pembentukan cyclic adenosine monophospate (cAMP) sebagai respon ADH dan

berinterferensi dengan kerja cAMP pada sel tubulus kolektivus.

Farmakokinetik

Absorpsi : diabsorpsi di usus dengan bioavailabilitas 60-70%.

Distribusi : terikat protein 40-80%. Terdistribusi secara luas pada jaringan

dan cairan tubuh kecuali cairan serebrospinal.

Metabolisme : dimetabolisme di hati.

Ekskresi : diekskresikan melalui urin 50%, feses 40%, dan empedu 10%.

Indikasi

Syndrome of Inappropiate ADH Secretion (SIADH) dan penyakit lain yang

menngkatkan ADH seperti gagal jantung atau penyakit hati. Obat antagonis ADH

diberikan pada penyakit-penyakit tersebut jika terapi restriksi cairan gagal.

Antibiotik golongan intermediate acting tetracycline untuk infeksi mikoplasma,

klamidia, riketsia, dan spirochaeta.

Kontraindikasi

Pasien dengan penyakit hati dan anak kurang dari 12 tahun (ditimbun di dalam

gigi menyebabkan perubahan warna dan displasia enamel). Kehamilan karena

melewati sawar darah plasenta.

49

Efek samping

Gagal ginjal akut. Mual, anoreksia, diare

Interaksi obat

Demeclocycline berikatan dengan kation seperti kalsium, besi, dan magnesium

sehingga dihindari pemberian secara oral dengan sumber kation tersebut (susu dan

antasida).

Dosis dan sediaan

600-1200 mg/hari dengan kadar plasma darah pada 2 μg/mL. Sediaan oral

(Declomycin, Declostatin, Ledermycin) tablet 150 mg dan 300 mg, kapsul 150

mg.

Efek Samping

Penggunaan diuretik dapat menyebabkan gangguan elektrolit dan cairan tubuh.

Oleh karena itu selama pemberian diuretik harus memantau tanda dan gejala dari

gangguan elektrolit dan cairan tubuh.

49

Tabel : Tanda dan Gejala gangguan elektrolit dan cairan tubuh Dehidrasi

Haus Turgor kulit menurun Mukosa kering Kelemahan Pusing Demam Pengeluaran urin sedikit

Hiponatremia (natrium normal 132-145 mEq/L)

Dingin Penurunan turgor kulit Bingung Rewel, mudah marah Takikardi

Hipomagnesemia (magnesium normal 1,5-2,5 mEq/L atau 1,8-3 mg/dL)

Kaku tungkai dan kaki Hipertensi Takikardi Tremor Refleks tendon dalam hiperaktif Bingung Halusinasi visual atau pendengaran Parastesia

Hipokalemia (kalium normal 3,5-5 mEq/L)

Anoreksia Mual muntah Depresi

49