Recomandri EFNS privind sindromul picioarelor nelinitite i sindromul micrii periodice a membrelor n somn

Anexa 5

Recomandri EFNS privind sindromul picioarelor nelinitite i sindromul micrii periodice a membrelor n somn

L. Vignatellia, M. Billiardb, P. Clarenbachc, D. Garcia-Borreguerod, D. Kaynake, V. Liesienef, C. Trenkwalderg i P. MontagnaaaDepartamentul de tiine Neurologice, coala Medical Universitatea din Bologna, Italia; bFacultatea de Medicin, Spitalul Gui de Chauliac, Montpellier, Frana; cClinica Neurologic, EV Johannes-Krankenhaus, Bielefeld, Germania; dDepartamentul de Neurologie, Fundaia Jimenez Diaz, Unitatea Dereglri ale Somnului, Universitatea Autonom din Madrid, Madrid, Spania; eFacultatea de Medicin Cerrahpasa, Unitatea Dereglri ale Somnului, Universitatea Istanbul, Istanbul, Turcia; fFacultatea de Medicin, Universitatea din Kaunas, Kaunas, Lituania; i gDepartamentul de Neurofiziologie Clinic, Universitatea din Goettingen, Goettingen, Germania

Cuvinte cheie:

Benzodiazepine, dopaminergice, indicaii ale medicamentelor, sindromul micrii periodice a membrelor n somn, sindromul picioarelor nelinitite

n 2003, a fost constituit un Grup de Lucru EFNS pentru a stabili recomandri privind managementul Sindromului Picioarelor Nelinitite (RLS) i al Sindromului micrii periodice a membrelor n somn (PLMD). Dup determinarea obiectivelor de management i a strategiei de cercetare pentru RLS i PLMD primare i secundare, s-a desfurat o analiz a literaturii tiinifice publicate pn n 2004, pentru clasele de medicamente i procedurile folosite n tratament (medicamente ce acioneaz la nivelul adrenoreceptorilor, medicamente antiepileptice, benzodiapine/hipnotice, ageni dopaminergici, opioizi, alte tratamente). S-au consultat ghidurile anterioare. Au fost analizate toate studiile lund n considerare clasele de eviden i s-au formulat recomandri n conformitate cu criteriile EFNS 2004 pentru clasificare. S-a constatat c medicaia dopaminergic are cele mai bune dovezi de eficien n RLS primar. Efectele adverse raportate au fost de obicei uoare i reversibile;efectul de amplificare a fost o caracteristic a agenilor dopaminergici. Nu au fost disponibile studii controlate pentru RLS la copii i RLS n timpul sarcinii. Pot fi oferite urmtoarele recomandri de nivel A pentru RLS primar: cabergolina, gabapentinul, pergolidul, ropinirole, levodopa i rotigotina administrat transdermic (ultimele dou pentru uz pe termen scurt) sunt eficiente n ameliorarea simptomelor. Estradiolul transdermal este ineficient n PLMD.

Context

Sindromul Picioarelor Nelinitite (RLS) a fost identificat prima dat de Willis [1] i analizat in form complet monografic de ctre Ekbom [2]. n consecin, este de asemenea numit i 'sindromul Ekbom'. RLS mai este cunoscut i ca 'anxietas tibiarum' i colocvial este denumit in literatura de limba engleza 'leg jitters'. RLS are un duplicat motor important sub forma micrilor recurente brute numite 'micri periodice ale membrelor n somn' (PLMS, denumit anterior 'nocturnal myoclonus' i 'micarea periodic a picioarelor n somn'). Dei PLMS poate s apar independent de RLS ca o descoperire incidental polisomnografic, Clasificarea Internaional a Dereglrilor Somnului recunoate PLMD datorit potenialului su impact asupra calitii somnului i datorit faptului c poate fi o surs a somnolenei excesive n timpul zilei, mai ales cnd PLMS este asociat cu trezirea din somn (PLMS-A) [3]. Severitatea PLMS/PLMD este evaluat cu ajutorul indexulului PLMS (PLMS I: PLMS per or de nregistrare polisomnografic).

Grupul Internaional de Studiu al Sindromului Picioarelor Nelinitite a propus 4 criterii minimale de diagnostic clinic pentru RLS [4] revizuite n 2003 [5]: (i) nevoia imperioas de a mica picioarele, de obicei nsoit sau cauzat de o senzaie neplcut sau neconfortabil la nivelul picioarelor; (ii) nevoia de micare sau senzaiile neplcute ncep sau se nrutesc n timpul perioadei de odihn sau inactivitate cum ar fi statul ntins sau statul n ezut; (iii) nevoia de micare sau senzaiile neplcute sunt parial sau total ameliorate de micare, cum ar fi plimbarea sau ntinderea, cel puin ct timp activitatea continu; (iv) nevoia de micare sau senzaiile neplcute se nrutesc seara sau noaptea mai mult dect ziua, sau apar doar seara sau noaptea.

Severitatea este msurat pe Scala internaional de evaluare RLS, care conine 10 ntrebri pentru evaluarea severitii bolii [6]. Recent, a fost validat o Scal de evaluare a calitii vieii la pacienii cu RLS[7]. RLS poate fi primar sau secundar [8]. RLS primar reprezint deseori o boal familial. RLS poate fi i secundar sarcinii, sau unor condiii patologice ca neuropatiile periferice, mielopatiile, uremia, artrita reumatoid, boala Parkinson, deficiena de fier, ADHD la copii. Implicarea disfunciei sistemului opioidelor endogene i sistemului dopaminergic n RLS este bazat n principal pe efectele favorabile ale interveniilor farmacologice. Dovezile cu privire la defectul dopaminergic central sunt nc controversate. Rolul fierului i al depozitelor de fier n fiziopatologia sindromului este derivat din studiile metabolismului fierului n RLS.

Scopul tratamentului n RLS i PLMD este de a controla simptomele. Scopul acestui ghid este de a examina cele mai bune dovezi disponibile despre eficiena fiecrui tratament n aceste afeciuni.

Obiective

Pentru a determina eficiena i efectul meninut al medicamentelor i procedurilor fizice n tratamentul RLS i PLMD, au fost testate urmtoarele ipoteze:

1. Orice medicament este mai eficient dect lipsa total de tratament sau tratament cu placebo:

a. n abolirea sau reducerea apariiei RLS i PLMS;

b. n mbuntirea calitii vieii.

2. O clas sau o molecul este mai bun dect alta.

3. Orice procedur fizic este mai eficient dect lipsa tratamentului sau tratamentul cu placebo:

a. n abolirea sau reducerea apariiei RLS i PLMS

b. n mbuntirea calitii vieii.

4. Efectele secundare ale clasei sau moleculelor i ale tratamentelor fizice care s-au dovedit a fi eficiente, nu depesc efectele terapeutice.

Metode i strategii de cercetare

S-a cutat cea mai relevant dovad disponibil pentru a aborda fiecare ntrebare, cu o schem de clasificare a tipurilor de studii n conformitate cu documentul EFNS referitor la ghiduri (Clasa I pn la Clasa IV de eviden, [9]). Dac cea mai nalt clas de eviden nu a fost suficient sau necesita actualizarea literaturii, s-a extins cercetarea literaturii la clasa adiacent inferioar. Au fost luai n calcul pacienii cu RLS i/sau PLMD, cu orice alt comorbiditate i medicaie asociate. Criteriile explicite de diagnostic ale RLS nu au fost necesare pentru includere. Au fost incluse terapiile cu orice fel de medicamente (orice dozaj, orice regim) i cu orice fel de proceduri fizice. S-au luat n considerare urmtoarele clase de medicamente: cele ce acioneaz asupra adrenoreceptorilor, medicamentele antiepileptice, benzodiazepinele/hipnoticele, agenii dopaminergici (levodopa, dopaminergice derivate din ergot sau nederivate din ergot), opioidele, alte tratamente. Durata tratamentului n fiecare studiu a fost mprit n termen scurt (30 zile) sau termen lung (>30 zile).

Pentru RLS, rezultatele urmrite au fost din urmtoarele domenii:

1. Parestezii/disestezii, sau durere (prin simpl raportare subiectiv sau prin scale/chestionare subiective validate).

2. Indexuri polisomnografice ale disfunciei somnului (indexul mediu PLMS-I n somn, media PLMS-A, eficiena somnului, latena somnului, activitatea actigrafic n somn).

3. Calitatea vieii.

4. Reacii adverse: efectul de amplificare, definit ca 'simptome RLS amplificate semnificativ n dup-amiaza sau seara nainte de luarea urmtoarei dozei de noapte', a fost clasificat printre efectele adverse, la ultima actualizare.

5. Abandon terapeutic.

6. Rata pacienilor care au ales s continue tratamentul dup finalizarea studiului.

Pentru PLMD, rezultatele urmrite au aparinut urmtoarelor domenii:

1. Indexurile polisomnografice ale disfunciei somnului.

2. Calitatea vieii.

3. Reacii adverse.

4. Abandon terapeutic.

n strategia de identificare a studiilor, s-au generat termeni de cutare pentru cutarea n urmtoarele baze de date electronice (vezi Tabel S1 pe site): Biblioteca Cochrane, Biblioteca Naional a Medicinei MEDLINE (din 1966), EMBASE (din 1980), CINAHL (din 1982). Ghidurile existente au fost de asemenea cutate i analizate.

Au fost revzute toate referinele pn la sfritul anului 2004 pentru a identifica potenialele studii de inclus, i s-a desfurat extragerea datelor. Pentru fiecare ntrebare cheie s-a creat un tabel de eviden, enumernd design-ul i clasificarea metodologic a fiecrui studiu. Pentru formularea recomandrilor de ghid, volumul evidenelor, aplicabilitatea, generalitatea, consistena i impactul clinic au fost rezumate de fiecare membru al Grupului de Lucru. Clasele de evidene i nivelurile de recomandare au fost atribuite n conformitate cu Ghidul EFNS al Grupului de Lucru [9]. Dezacordurile s-au rezolvat prin discuii. La final, fiecare membru al grupului a trebuit s declare un potenial conflict de interese, dac exista vreunul.

Rezultate

Studiile de clas I pn la III sunt raportate aici i se face referire la ele n Tabelul S2 (pe site). Studiile de clas IV au fost luate de asemenea n considerare, dar nu se face referire la ele dect n Tabelul S3 (pe site).

Medicamente ce acioneaz asupra adrenoreceptorilor

15 rapoarte au fcut referire la folosirea medicamentelor ce acionez asupra adrenoreceptorilor (clonidin, fenoxibenzamin,propranolol,talipexol). n RLS primar, ntr-un studiu de clas II [10], clonidina (doz medie 0,5 mg cu 2h naintea debutului simptomelor) administrat timp de 2-3 sptmni a ameliorat paresteziile i nelinitea motorie (1,6 i 1,7 puncte respectiv, pe o scal nevalidat) i latena somnului (35,5 min), dar PLMS-I, PLMS-A, actigrafia i eficiena somnului au rmas neschimbate. Efectele adverse ale clonidinei (uscciunea gurii, tulburrile cognitive, constipaia, libidoul sczut, senzatia de plutire, somnolena, cefaleea) nu au dus la renunri. Exist dovezi de clas III [11] conform crora talipexolul (agonist att al receptorilor dopaminergici D2 ct i al autoreceptorilor adrenergici (2) n doz de 0,4-0,8 mg administrat la culcare, a mbuntit simptomele i eficiena somnului i a redus PLMS-I i PLMS-A.

n RLS secundar, exist dovezi de clas III [12] conform crora administrarea de dou ori pe zi a 0,075 mg clonidin, pentru o perioad de trei zile, la pacieni cu uremie cronic, a dus la reducerea/ atenuarea simptomelor n 9 din 10 cazuri comparativ cu unul din 10 pacieni tratai cu placebo.

Recomandri

Clonidina este probabil eficient n reducerea simptomelor i a latenei somnului n RLS primar pe termen scurt (nivel B). Clonidina a avut mai multe efecte adverse care au fost tolerate (uscciunea gurii, tulburri cognitive, scderea libidoului, senzatia de plutire, somnolen, cefalee) (nivel B). Nu exist suficiente dovezi pentru a emite o recomandare referitoare la talipexol,propranolol, fenoxibenzamin i la clonidin n RLS secundar.

Medicamente antiepileptice

22 de rapoarte au vizat utilizarea medicamentelor antiepileptice (gabapentin, carbamazepin, lamotrigin, topiramat, valproat). n RLS primar exist dovezi de clas II [13] dintr-un studiu pe termen lung (5 sptmni) conform crora carbamazepina n doz de 100-300 mg (doz medie 236 mg) administrat la culcare a sczut frecvena simptomelor RLS reducnd atacurile de la o medie de 2,9 la 1,5 pe sptmn. Efectele adverse raportate ca 'nefiind importante' au aprut la 34 din 84 de pacieni versus 20 din 90 pacieni tratai cu placebo. Exist dovezi de clas II [14] despre efectul benefic al carbamazepinei comparativ cu placebo, dar fr a se fi calculat semnificaia statistic. Exist dovezi de clas I [15] conform crora gabapentinul administrat n doz de 1800 mg pe zi (o treime din doza total la ora 12 i dou treimi la ora 20) versus placebo a redus simptomele RLS cu 8,4 puncte conform Scalei de Clasificare RLS, a mbuntit eficiena somnului cu 9,8% i a redus PLMS-I cu 9,8 episoade, pentru o perioad de urmrire de 6 sptmni. Efectele adverse au fost mai frecvente la pacienii tratai cu gabapentin (48% vs 20,8%) i au inclus stare de ru general, somnolen i simptome gastrointestinale. Nici unul dintre efectele adverse nu a dus la ntreruperea tratamentului. Studii de clas III cu gabapentin [16-19] au raportat o mbuntire a simptomelor RLS pe termen lung (6-18 luni) cu efecte adverse minore (ameeal, somnolen, sporirea efectelor alcoolului i cefalee).

ntr-un studiu de clas II pe 20 de pacieni [20], administrarea de valproat cu eliberare prelungit, ntr-o doz medie de 600 mg, versus placebo a redus semnificativ intensitatea simptomelor RLS cu 1,7 puncte, n conformitate cu o scal nevalidat, i durata simptomelor RLS cu 92,3 min/24 h, dar nu a redus i PLMS-I i PLSM-A, pentru o perioad de urmrire de 3 sptmni. Cel mai frecvent efect advers a fost somnolena.

n RLS secundar la pacienii hemodializai, exist evidene de clas II [21] conform crora gabapentinul, administrat intr-o doz de 200/300 mg dup fiecare edin de hemodializ, versus placebo a redus simptomele RLS cu 2,8 puncte, pentru o perioad de urmrire de 6 sptmni. Doi pacieni au renunat din cauza somnolenei i letargiei datorate gabapentinului. ntr-un studiu de clas III [22], subiecilor cu RLS secundar i abuz de heroin, n program de detoxificare rapid, crora li s-a administrat gabapentin n doz de 1200 mg, li s-au redus simptomele cu 2 puncte pe o scal nevalidat, la 1 h dup administrare.

Recomandri

Gabapentinul, n doz de 800-1800mg/zi poate fi considerat eficient n RLS primar (nivel A) i probabil eficient n RLS secundar dup hemodializ (nivel B). Efectele adverse sunt blnde i reversibile. Carbamazepina, n doz de 100-300mg i valproatul cu eliberare prelungit, n doz de 600mg/zi, pot fi considerate ca probabil eficiente n RLS primar (nivel B). Nu exist dovezi suficiente pentru a face recomandri despre topiramat i lamotrigin i despre utilizarea medicamentelor antiepileptice n PLMD.

Benzodiazepine / hipnotice

36 de rapoarte au studiat eficacitatea benzodiazepinelor/hipnoticelor (alprazolam, clonazepam, diazepam, nitrazepam, oxazepam, temazepam, triazolam i zolpidem).

Pentru RLS primar, exist dovezi conflictuale de clas II [23,24] conform crora clonazepamul, n doz de 0,5-2mg, a redus/eliminat sau nu semnificativ paresteziile/disesteziile comparativ cu placebo (discrepana este legat probabil de modul diferit de administrare: nainte de culcare versus 4 doze/n timpul zilei). n ceea ce privete indicii polisomnografici, numai o mbuntire de 14% a eficienei somnului a fost raportat ntr-un studiu de clas III pe termen scurt cu 1mg de clonazepam administrat nainte de culcare [25]. ntr-un studiu de clas II [23], 1mg de clonazepam administrat nainte de culcare a mbuntit subiectiv calitatea somnului. Efectele adverse au fost absente ntr-un studiu de clas II dar, n alt studiu de clas II, cu clonazepam n doz de 0,5-2 mg, administrat n patru prize n timpul zilei, somnolena zilnic s-a raportat la 3 pacieni (din 6) versus unul tratat cu placebo [24].

Pentru PLMD, exist dovezi de clas II conform crora clonazepamul 1 mg nu a fost mai eficient dect temazepamul 30 mg [26] iar clonazepamul 0,5-1,5 mg nu a fost mai eficient dect terapia cognitiv-comportamental [27]. Mai multe studii de clas III au artat c clonazepamul 0,5-2mg administrat la culcare a micorat PLMS-I i uneori PLMS-A [26,28-31]. Efectele adverse la administrarea de clonazepam 0,5mg la culcare au fost anxietate crescut, ducnd la renunare la unul din 6 pacieni ([27], studiu clas II) i somnolen sau ameeal la 2 pacieni, unul din 10 pacieni renunnd ([29], test clasa III). Exist dou studii de clas II conform crora triazolamul (0,125-0,50 mg) a mbuntit eficiena somnului i a redus somnolena diurn, fr efect asupra PLMS, la urmrirea pe termen scurt [32,33]. Exist teste singulare de clas III care arat c temazepamul (30 mg) [26] i nitrazepamul (2,5-10 mg) [34] au mbuntit eficiena somnului, latena somnului i PLMS-I.

Recomandri

Clonazepamul trebuie considerat probabil eficient n mbuntirea simptomelor n RLS primar cnd este administrat n doz de 1mg la culcare, i probabil ineficient cnd este administrat n 4 doze pe parcursul zilei (nivel B). n PLMD, clonazepamul (0,5-2mg/zi) este probabil eficient n ameliorarea PLMS-I i PLMS-A (nivel B) iar triazolamul (0,125-0,50mg/zi) este probabil eficient n ameliorarea eficienei somnului i probabil ineficient n reducerea PLMS (nivel B). Efectele adverse ale benzodiazepinelor (sedare matinal, tulburri de memorie, somnolen diurn i slbiciune muscular) au fost de obicei blnde, dependente de doz i reversibile. Nu exist dovezi suficiente pentru recomandri referitoare la alprazolam, nitrazepam, temazepam i zolpidem. De asemenea nu pot fi fcute recomandri despre benzodiazepine/hipnotice n RLS secundar.

Ageni dopaminergici

Levodopa

52 de rapoarte s-au concentrat pe utilizarea levodopei. Exist dovezi de clas I [35] c n RLS primar, pe o perioad de urmrire de 4 sptmni, levodopa/ benserazid, administrat n doz unic la culcare (doza medie: 159/40mg) versus placebo a mbuntit calitatea somnului cu 0,7 puncte pe o scal de la 1 la 5, a redus latena somnului cu 26 minute, a mbuntit calitatea vieii i a redus PLMS-I cu 27,8 evenimente/or. Acest studiu nu a avut drept obiectiv ameliorarea simptomelor RLS.

Exist studii de clas II [20,36-41] care arat c pe termen scurt (1 noapte/4 spt) levodopa, administrat n doz unic la culcare (100-200 mg), cu sau fr o doz suplimentar de 100 mg administrat la 3 ore dup culcare, a redus moderat simptomele RLS, cu 0,5 puncte pe o scal de 4 puncte, cu 1,9 puncte pe o scal de 10 puncte, i cu 29,3 puncte pe o Scal Vizual Analoag (VAS). Nu a mai fost demonstrat acelai lucru ntr-un alt studiu. ntr-un studiu de clas II pe pacieni cu RLS s-au comparat levodopa/benserazid cu eliberare imediat (doze de la 100/25 la 200/50 mg) cu levodopa/ benserazid cu eliberare imediat plus levodopa/benserazid cu eliberare prelungit (doz 100/25 mg), administrate la culcare. Al doilea regim a redus simptomele RLS n a doua jumtate a nopii, a mbuntit subiectiv calitatea somnului i a redus latena acestuia [40]. Efecte adverse raportate de majoritatea studiilor au fost diareea, greaa, dispepsia, scaderea globala a controlului, slbiciunea muscular, somnolena i cefaleea. nrutirea RLS a fost raportat la 2 din 37 de pacieni i la 4 din 20 de pacieni, sau la 16,7-26,7% dintre pacieni.

Pe termen lung (2-24 luni), n studii deschise de clas III, levodopa s-a dovedit nc 'eficient' la 70,2% din pacieni, 29-31% din pacieni fiind satisfcui de terapie, a ameliorat simptomele RLS cu 6,0-6,5 puncte pe o scal de 7 puncte i a redus latena perceput a somnului cu 131 minute. Renunrile au fost numeroase, 30-70% n aceste serii, iar agravarea simptomatologiei a variat ntre 18,6% i 82%.

Pentru RLS secundar, la urmrirea pe termen scurt, dou studii de clas II [38,42] au evaluat levodopa (plus benserazid sau carbidopa) ntr-o doz unic la culcare (100-200 mg) versus placebo, la pacienii cu uremie. ntr-un studiu, simptomele RLS s-au redus (mbuntire cu 0,9 puncte pe o scal de la 0 la 10). De aseemenea, PLMS-I i PLMS-A s-au redus iar calitatea vieii s-a mbuntit. Totui, n studiul lui Walker et al. [42], s-a mbuntit doar indexul PLMS nu i simptomele RLS.

Pentru PLMD, exist studii de clas II cu levodopa (plus benserazid sau carbidopa; 200 mg la culcare sau 100 mg de 5 ori pe zi) versus placebo n PLMD, cu sau fr RLS [43], PLMD cu narcolepsie [44] i PLMD la pacienii cu leziuni spinale complete [45]: PLMS-I i PLMS-A s-au redus.

Recomandri

n RLS primar, pe termen scurt, levodopa a fost eficient n reducerea simptomelor RLS, n ameliorarea calitii somnului, n ameliorarea calitii vieii i n reducerea PLMS (nivel A). Efectele adverse au fost minore dar mai frecvente dect la placebo (nivel A). Pe termen lung, levodopa a fost probabil eficient, dar 3070% din pacieni au renunat din cauza efectelor adverse sau lipsei eficienei (nivel C). Agravarea simptomatologiei s-a produs probabil la 20-82% dintre pacienii tratai, conducnd pentru un numr nc necunoscut dintre ei, la oprirea tratamentului. n RLS secundar uremiei, pe termen scurt, levodopa a fost probabil eficient n reducerea simptomelor, ameliornd calitatea vieii i reducnd PLMS-I i PLMS-A (nivel B). n PLMD, pe termen scurt, levodopa a fost probabil eficient n mbuntirea PLMS-I i PLMS-A (nivel B).

Derivaii de Ergotamin

39 de rapoarte au studiat utilizarea derivatelor ergotamin ((-dihidroergocriptin, bromocriptin, cabergolin, lisurid, pergolid i tergurid).

ntr-un studiu de clas III, (-dihidroergocriptina n doz de 10-40 mg a redus subiectiv simptomele RLS primar; s-a mbuntit de asemenea calitatea somnului [46]. ntr-un studiu de clas II [47] bromocriptina, n doz de 7,5 mg, a adus mbuntiri pariale subiective ale senzaiei de nelinite i ale paresteziilor la 5 din 6 pacieni, fr efecte adverse semnificative. Pentru cabergolin (0,5, 1 i 2 mg o dat pe zi), un studiu de clas I pe 86 pacieni [48] a artat o schimbare de la situaia iniial de, respectiv, -13,1, -13,5 i

-15,7 puncte pe Scala Internaional RLS, comparativ cu -3,3 la placebo, pentru o perioad de urmrire de 5 sptmni. Dispariia simptomelor s-a obsevat la 36,4% dintre pacienii grupului ce a primit 2 mg de cabergolin comparativ cu 4,4% dintre cei ce au primit placebo. Pe termen lung (1 an) tratamentul cu doze medii de 2,3 mg/zi sau 1,5 mg/zi timp de 26 sptmni [49] a rmas eficient (clasa III). n cazul tratamentului pe termen lung, efectele adverse au dus la renunarea a 11 pacieni din 85; S-a observat agravarea simptomelor la 11% pacieni. Pentru pergolid, exist 6 studii pe termen scurt i 5 pe termen lung. ntr-un studiu de clas I (numr total pacieni 100) pergolidul, n doze de 0,05-1,5 mg, cu o doz medie de 0,4-0,55 mg/zi, a ameliorat semnificativ severitatea RLS, a ameliorat semnificativ calitatea somnului i a diminuat semnificativ PLMS-I i PLMS-A [50]. Rata respondenilor ('mult mbuntit' sau 'foarte mult mbuntit' pe Scala Global a Impresiilor Pacientului) la 6 sptmni a fost 68% n grupul ce a primit pergolid versus 15% n grupul ce a primit placebo. Continuarea administrrii tratamentului zilnic, intr-o doz medie de 0,52 mg/zi, pe o perioad de 12 luni, a dus la scderea semnificativ a PLMS-I i PLMS-A (clas III). Efectele adverse au fost raportate de 40-70% dintre pacieni ca fiind blnde: grea, cefalee, congestie nazal, ameeal, hipotensiune ortostatic, controlate uor ntr-un studiu cu domperidone 20mg. Nu s-au observat fenomene de rebound sau agravri ale simptomelor n studiile de clas I i II. Un studiu comparativ de clas II, ce a studiat eficiena pergolid-ului vs levodopa [51], a artat un rezultat mai bun al tratamentului cu pergolid: pergolid 0,125 mg zilnic a atenuat complet simptomatologia la 82% dintre pacieni comparativ cu 9% n cazul administrrii de levodopa 250 mg; mai mult, pergolidul a dus la o scdere cu 79% a PLMS-I fa de o scdere cu 45% obinut cu levodopa. Terguride 0,25-0,5 mg/zi a mbuntit simptomele RLS ntr-un studiu de clas III.

n RLS secundar uremiei, la pacieni hemodializai, pergolide 0,05-0,25 mg administrat pe termen scurt (10 nopi) nu a modificat momentul debutului somnului, numrul trezirilor i actigrafia pentru PLMS. ntr-un studiu de clas II s-au observat ameliorri subiective ale calitii somnului i ale simptomelor RLS la 5 din 8 pacieni, dar rezultatele nu au fost validate prin analiz statistic versus placebo [52]. Efectele adverse au fost greaa la un subiect i comaruri la un altul. Exist dovezi de clas II c n PLMD din narcolepsie [53] bromocriptina (7,5 mg) a fost eficient.

Recomandri

n RLS primar, s-a stabilit c pergolidul este eficient la doze medii de 0,4-0,55 mg/zi (nivel A) i este posibil eficient pe termen lung (nivel C). PLMS-I i PLMS-A s-au mbuntit i ele dup administrarea de pergolid. Cabergolina este eficient la doze de 0,5-2mg/zi (nivel A) i posibil eficient pe termen lung (nivel C). Bromocriptina 7,5 mg poate fi recomandat ca probabil eficient (nivel B). n RLS secundar asocia hemodializei cronice, pergolidul administrat pe termen scurt este probabil ineficient la doza de 0,25mg/zi (nivel B). n PLMD asociat cu narcolepsie, bromocriptina este probabil eficient (nivel B). Cele mai frecvente efecte adverse ale agonitilor dopaminergici derivai din ergotamin (grea, cefalee, congestie nazal, ameeal i hipotensiune ortostatic) au fost controlate de domperidone. n studiile de clas I nu s-a evaluat agravarea simptomatologiei dup administrarea de pergolid. Nu exist dovezi suficiente pentru a face recomandri cu privire la (-dihidroergocriptin, lisurid i tergurid.

Agoniti dopaminergici non-ergot derivai

39 rapoarte au studiat utilizarea agonitilor dopaminergici non-ergotaminici (pramipexole, ropinirole, rotigotine). La momentul alctuirii acestui document, ropinirole era cel mai studiat medicament pentru RLS n studiile de clas I. Pentru RLS primar, ntr-un test de clas I pe 284 pacieni [54], tratamentul cu ropinirole, n doz medie efectiv de 1,9 mg/zilnic, a dus la o reducere semnificativ pe Scala Internaional RLS (11,04 puncte vs. 8,03 la placebo) iar calitatea vieii s-a ameliorat dup 12 sptmni. S-au obinut rezultate similare n alte dou studii de clas I, unul pe 266 de pacieni tratai cu ropinirole n doz medie efectiv de 1,5 mg/zilnic (11,2 puncte reducere pe Scala Internaional RLS vs. 8,7 cu placebo) [55] i un altul pe 22 de pacieni tratai cu ropinirole n doz medie de 4,6 mg/zilnic [56]. Efectele adverse blnde i tranzitorii au inclus: greaa, cefaleea, oboseala i ameeala. n ce privete indicii polisomnografici ai ntreruperii somnului, ntr-un studiu de clas I cu polisomnografie [57], ropinirole n doz medie de 1,8 mg/zilnic a ameliorat semnificativ PLMS-I (cu 76,2% vs. 14% placebo), PLMS-A i latena somnului. Efectele adverse au fost cefaleea i greaa, i mai puin frecvent ameeala. Agravarea RLS, posibil din cauza efectului de amplificare, s-a observat la 4 din 59 (7%) pacieni.n ceea ce privete pramipexol-ul, un studiu de clas II (0,75-1,5 mg cu o or nainte de culcare) pe 10 pacieni [58] a demonstrat reducerea semnificativ a scorurilor subiective RLS i ameliorri importante ale PLMS-I. Efectele adverse (greaa, constipaia, pierderea apetitului la 90% din pacieni; ameeal la 40%; oboseal diurn la 30%) au fost raportate ca blnde i tranzitorii, dar greaa persistent s-a observat la 33% dintre pacieni la doza de 1,5 mg/zi. Tratamentul ndelungat cu pramipexol s-a dovedit eficient n studiile de clas III.

Rotigotina (patch cu eliberare continu transdermal - 1,125, 2,25 i 4,5 mg/zi) a ameliorat simptomele RLS (cu 10,5-15,7 puncte comparativ cu 8 la placebo) ntr-un studiu de clas I pe termen scurt pe 63 de pacieni, semnificativ la doza de 4,5 mg/zi [59]. Efectele adverse i tolerabilitatea pielii au fost similare cu placebo. Pentru c aceste date s-au obinut dup 1 sptmn de studiu, rmne de vzut care este eficiena rotigotinei pe termen mediu i lung.

Pentru RLS secundar uremiei, la pacienii hemodializai, exist un studiu de clas II pe 11 pacieni n care ropinirole 1,45 mg/zi a ameliorat simptomele mai bine ca levodopa 190mg/zi [60].

Recomandri

n RLS primar, ropinirole n doz de 1,5-4,6 mg/zi are un nivel de eficien A. Rotigotina, sub form de patch cu eliberare transdermal, este eficient pe termen scurt (nivel A) iar pramipexole este probabil eficient (nivel B). n RLS secundar uremiei, ropinirole este probabil eficient (nivel B). Efectele adverse au fost acelea comune tuturor agenilor dopaminergici. Efectul de amplificare nu a fost bine studiat pentru niciunul dintre aceste medicamente i a fost raportat de 7% din pacienii tratai cu ropinirole (clasa I de eviden). Nu exist probe suficiente pentru a face recomandri referitoare la utilizarea agonitilor dopaminergici non-ergot derivai n PLMD.

Opioizii

22 de rapoarte au studiat utilizarea opioizilor (codein i dihidrocodein, dextrometorfan, metadon, morfin, oxicodon, propoxifen, tilidin i tramadol). Pentr RLS primar exist dovezi de clas II [61] conform crora oxicodonul pe termen scurt ntr-o doz medie de 11,4 mg/zi a generat o mbuntire cu 52% a simptomelor RLS conform scalelor subiective. n acest studiu, oxicodonul a redus mult PLMS-I (cu 34%) i PLMS-A (cu 23%), pe lng mbuntirea eficienei somnului (cu 25%). Efectele adverse au fost constipaia uoar la 2 din 11 pacieni i letargie n timpul zilei la 1 din 11 pacieni.

Pentru PLMD, exist dovezi de clas II [43] conform crora propoxifenul pe termen scurt, n doze de 100-200 mg, administrat la culcare, nu a mbuntit latena somnului, eficiena acestuia i PLMS-I, dar a redus PLMS-A cu 28,6 evenimente/or versus placebo. Efectele adverse au fost depresia uoar, ameeala, greaa i unul din 6 pacieni a renunat din cauza urticariei i tumefaciei linguale.

Recomandri

Pentru RLS primar, oxicodona n doz medie de 11,4 mg poate fi considerat probabil eficient n ameliorarea simptomelor RLS i PLMS-I, PLMS-A i eficienei somnului pe termen scurt (nivel B). Efectele adverse (sedarea blnd i rare disfuncii respiratorii nocturne atunci cnd este utilizat ndelungat) au fost n general blnde i reversibile, probleme legate de dependen putnd fi observate foarte rar. Pentru PLMD, propoxifenul pe termen scurt este probabil ineficient n mbuntirea calitii somnului i a PLMS-I (nivel B). Nu exist probe suficiente pentru a face recomandri referitoare la morfin, tramadol, codein i dihidrocodein, tilidin i metadon i despre o cale intratecal de administrare. Nu exist probe suficiente pentru a face o recomandare referitoare la utilizarea opioizilor n RLS secundar.

Alte tratamente

82 de rapoarte au studiat utilizarea altor tratamente. Subiecte ale acestor studii au fost: interveniile non-farmacologice cognitive sau cu ageni fizici, medicamentele ce produc relaxare muscular, vitaminele/mineralele, hormonii (estrogeni, melatonin, eritropoietin) i antidepresivele. Interveniile chirurgicale cu stimulare cerebral profund n boala Parkinson, scleroterapia venoas i transplantul de rinichi au fost de asemenea disponibile.

Pentru RLS primar, un studiu de clas II cu administrare de sulfat de fier, 325 mg n form lichid, per os, timp de 12 sptmni (n paralel cu alte tratamente) nu a artat nici un efect semnificativ asupra simptomelor RLS sau calitii somnului; 7 din 28 de pacieni au renunat i efecte adverse relevante au fost greaa, constipaia, colorarea dinilor, scaune nchise la culoare, fracturi vertebrale i nrutirea RLS [62]. ntr-un studiu de clas II nu s-a observat nici un efect al vibraiilor [23]. S-au raportat ameliorarea severitii RLS, a eficienei somnului sau diminuarea PLMS-I n studii de clas III ce au evaluat eficacitatea dextranului de fier, administrat intravenos n doz unic de 1000 mg [63], oxidului de magneziu 12,4 mmoli [64] i amantadinei 100-300mg/zi [65].

Pentru RLS secundar uremiei, exist dovezi de clas II [66] pentru ameliorarea simptomelor RLS la administrarea intravenoas de 1000 mg de dextran de fier; eficiena a sczut la 4 sptmni dup tratament. ntr-un studiu de clas III, transplantul de rinichi a dus la dispariia simptomelor RLS pe termen scurt la toi cei 11 pacieni, i la 4 din 11 pe termen lung [67].

n PLMD, un studiu de clas I cu estradiol administrat transdermal sub form de gel, n doz de 2,5g/zi (sau 50g/24 h pentru pacienii cu vrsta peste 55 ani) nu a artat nici un efect asupra PLMS-I i PLMS-A la 3 luni [68]. Studii de clas II au artat c, n PLMD asociat narcolepsiei [69] modafinilul n doz de 200-440 mg/zi i o edin de hemodializ nocturn [70] au fost ineficiente. n PLMD asociat insomniei, un studiu de clas II bazat pe terapie cognitiv-comportamental (educaia somnului, controlul stimulilor, restricia la somn) nu a gsit nici o diferen fa de clonazepam 0,5-1,5 mg/zi [27]. Mai multe studii de clas III bazate pe aplicarea unei presiuni pozitive nazale continue la pacienii cu apnee obstructiv de somn au dus la rezultate conflictuale: PLMS-I fie a rmas neschimbat, fie a crescut, fie a sczut. n PLMD ascociat insomniei din depresie, trazodonul n doz de 100 mg nu a modificat calitatea somnului sau PLMS-I, sau dimpotriv a redus PLMS-I cu 10,8 (dou studii de clas III pe durata unei noapi [71,72]). n studii de clas III, 5-OH-triptofanul n doz de 500 mg nu a modificat PLMS-I/PLMS-A [73], n timp ce apomorfina, n doz unic de 0,5 mg administrat fie subcutanat fie transdermic [74,75] i exerciiile fizice la pacienii cu PLMD cu leziuni spinale complete [76-78] au redus PLMS-I.

Recomandri

n RLS primar, att sulfatul de fier ct i vibraiile sunt probabil ineficiente (nivel B). Nu exist dovezi suficiente pentru a face recomandri referitoare la administrarea dextranului de fier intravenos, oxidului de magneziu i amantadinei. n RLS secundar uremiei, dextranul de fier, 1000 mg n doz unic ntravenoas, este probabil eficient pe termen scurt (< 1 lun) (nivel B). n PLMD, s-a stabilit c estradiolul transdermal este ineficient (nivel A) iar modafinilul i o edin de hemodializ nocturn sunt probabil ineficiente, n timp ce terapia cognitiv-comportamental nu este diferit fa de clonazepam (nivel B). 5-OH-triptofanul i trazodona sunt posibil ineficiente iar apomorfina i exerciiul fizic (n mielopatie) sunt posibil eficiente (nivel C).

Discuii

nainte de a furniza comentariile finale, dorim s subliniem faptul c agenii dopaminergici sunt la momentul actual cele mai bine studiate medicamente datorit interesului crescut al companiilor farmaceutice de a obine indicaii oficiale de tratament n RLS. Totui, cum s-a efectuat numai un numr mic de studii despre compuii non-dopaminergici, iar unele au artat efecte terapeutice promitoare, sperm c att industia ct i cercettorii vor face eforturi pentru a dezvolta noi alternative de tratament. n acest sens, lipsa studiilor controlate pentru multe clase de medicamente nu trebuie privit ca generatoare de dovezi negative de ineficien. Punctele slabe cel mai des observate ale sus-menionatelor studii controlate sunt defecte ale procedurilor de randomizare, absena obiectivului primar predefinit, folosirea peste msur a obiectivelor primare nevalidate sau surogate n loc de obiective relevante clinic i orientate ctre pacient (ex. rata remisiunii, calitatea vieii). Astfel de probleme sunt comune n general, dar nu numai, pentru studiile anterioare anului 2000. Recent validatele scale internaionale ale severitii bolii i ale calitii vieii n cazuri specifice de boal [6,7] vor reprezenta instrumente valoroase pentru a proiecta noi studii cu obiective primare relevante clinic. Mai mult, efectul de amplificare nu a fost evaluat adecvat n cazul multor medicamente (att dopaminergice ct i non-dopaminergice) i se sper c, cu ct mai specifice i mai de ncredere sunt instrumentele n curs de dezvoltare, cu att mai mult ele vor permite o evaluare mai bun att al eficacitii pe termen lung i ct i al efectului de amplificare.

Recomandri

Pentru RLS primar, ropinirol-ul administrat n doze medii de 1,5-4,6 mg/zi i pergolidul administrat n doze de 0,4-0,55 mg/zi au nivel A confirmat de eficien n atenuarea paresteziilor i nelinitii motorii. Cabergolina, levodopa i rotigotina administrat transdermal sunt considerate de asemenea eficiente, ultimele dou numai pentru utilizare de scurt durat pn acum (nivel A). Dintre medicamentele antiepileptice, gabapentinul trebuie considerat eficient n RLS primar (nivel A).

Alte dopaminergice (pramipexol, bromocriptin) i valproatul, carbamazepina, clonidina i oxicodonul sunt considerate a fi probabil eficiente (nivel B), n timp ce clonazepamul este probabil eficient (atunci cnd este administrat n doz de 1 mg la culcare) i probabil ineficient (atunci cnd este administrat n 4 doze/zi), n funcie de orarul de dozelor (nivel B). Sulfatul de fier i vibraiile sunt probabil ineficiente (nivel B). Pe termen lung, levodopa este posibil eficient (nivel C).

Pentru RLS secundar uremiei, levodopa, ropinirol-ul 1,45 mg/zi, gabapentinul 200-300 mg/zi i dextranul de fier 1000 mg i.v. sunt pobabil eficiente, ultimul atunci cnd este utilizat pe termen scurt (nivel B). Pentru PLMD, estradiolul transdermic este ineificient (nivel A). Clonazepamul i levodopa sunt probabil eficiente n timp ce propoxifenul, triazolamul, modafinilul i hemodializ de o noapte sunt probabil ineficiente (nivel B). Bromocriptina este probabil eficient n PLMD asociat narcolepsiei (nivel B). 5-OH-triptofanul i trazodona sunt posibil ineficiente iar apomorfina i exerciiul fizic posibil eficiente (nivel C).

n ce privete efectele adverse, acestea au fost raportate n general ca fiind blnde i reversibile la ntreruperea tratamentului n majoritatea studiilor. n particular, efectele secundare periferice ale dopaminergicelor au fost atenuate cu uurin de domperidon. Pentru aceast clas de medicamente, efectul de amplificare reprezint un efect advers suprtor; dei este raportat n special la levodopa, este greu de obinut date comparative de ncredere, mai ales n asbsena unei scale de amplificare. Recent, interesul pentru derivaii de ergotamin a crescut datorit descoperirii mai multor defecte grave cardiace multivalvulare i pericarditei constrictive i fibrozei pleuropulmonare dup uzul ndelungat n Boala Parkinson (raportate la cabergolin, pergolid i bromocriptin). Dozele zilnice n aceste cazuri au fost egale sau mai mari de 4 mg pentru pergolid pentru mai multe luni. Regresia spontan ecocardiografic a insuficienei valvulare, mpreun cu mbuntirea marcat clinic, s-a raportat dup oprirea derivatelor ergot n anumite cazuri. S-a sugerat c dozele mari ar trebui evitate i c pacienii tratai cu agoniti dopaminergici ar trebui s fie evaluai clinic cardiologic la intervale de 3-6 luni i dac exist vreo suspiciune trebuie evaluai ecocardiografic. Totui, fibroza cardiopulmonar, ca efect secundar al derivatelor ergot a fost descris prea recent pentru a putea fi analizat relevant, n funcie de diferiii compui.

Comparaia ghidurilor contradictorii deja publicate [79-81] demonstreaz diferene minore de raionament, parial legate de diferitele seturi de probe utilizate. n toate ghidurile, agenii dopaminergici sunt recomandai de elecie pentru tratamentul RLS. Opioizii au o indicaie nc discutabil n prezentul document, iar pentru suplimentele cu fier am gsit numai studii favorabile de clas II (pe termen scurt) sau chiar dovezi de ineficien. Fierul a fost mai eficient la paciene cu deficit de fier. Din nefericire, sunt disponibile doar dovezi pariale pentru RLS secundar, aproape toate fiind legate de RLS secundar uremiei i de PLMD. Nu pot fi fcute recomandri pentru RLS n timpul sarcinii sau la copii, unde sunt necesare studii de calitate.

n sfrit, este util s subliniem faptul c aceste indicaii nu trebuie considerate ca epuiznd toate metodele de tratament al RLS sau PLMD. n funcie de particularitile fiecrui pacient, raionament final referitor la tipul de ngrijire necesar rmne ntotdeauna a latitudinea medicului curant.

Recomandri finale de nivel A

Pentru RLS primar:

Cabergolina (0,5-2mg o dat pe zi) ajut la mbuntirea scorurilor RLS.

Gabapentinul (doz 800-1800mg/zi) reduce scorurile RLS i mbuntete eficiena somnului i PLMS-I.

Levodopa/benserazida (doz medie 159/40 mg administrat la culcare) amelioreaz simptomele RLS, calitatea somnului, latena acestuia, PLMS-I i calitatea vieii.

Pergolidul (doze medii 0,4-0,55 mg/zi) este eficient n reducerea severitii RLS i n ameliorarea subiectiv a calitii somnului.

Ropinirole (doze medii 1,5-4,6 mg/zi) este eficient n ameliorarea scorurilor scalare RLS, a calitii vieii, i n mbuntirea latenei somnului i a PLMS-I/PLMS-A.

Rotigotine, administrar transdermic sub form de patch (4,5 mg) i folosit pe termen scurt amelioreaz simptomele RLS.

Pentru PLMD:

Estradiolul administrat transdermic este ineficient.

Conflicte de interese

Dr. Billiard a beneficiat de o educaie medical continu din partea GlaxoSmithKline. Dr. Clarenbach a fost implicat ntr-un studiu cu Schwarz Pharma iar Dr. Montagna n studii cu GlaxoSmithKline, Schwarz Pharma i a primit onorarii de consultant din partea Boehringer-Ingelheim. Dr. Trenkwalder a primit grant-uri/ suport de cercetare din partea GlaxoSmithKline, este consultant pentru Boehringer-Ingelheim, GlaxoSmithKline i Novartis, i a primit onorariu pentru discursurile la simpozioanele educationale din partea GlaxoSmithKline, Hoffman La Roche i Pfizer. Dr. Garcia-Borreguero a primit grant-uri de cercetare din partea Pfizer i este consultant pentru Pfizer, GlaxoSmithKline, Schwarz Pharma i Boehringer-Ingelheim.

Mulumiri

Dorim s mulumim pentru ajutorul doamnei A. Laffi n tehnoredactarea manuscrisului i doamnei S. Muzzi pentru ajutorul cu bibliografia. Susinut de MURST, 60% grant.

Material suplimentar

Urmtorul material suplimentar poate fi gsit la:

20