Syndrome de restauration immunitaire chez les patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine et traités par antirétroviraux

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    13-Dec-2016

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<ul><li><p>MISE AU POINT / UPDATE DOSSIER</p><p>Syndrome de restauration immunitaire chez les patients infectspar le virus de limmunodficience humaine et traits par antirtroviraux</p><p>Immune reconstitution inflammatory syndrome in Human Immunodeficiency Virus-infectedpatients treated with antiretroviral therapy</p><p>H. Ferrand V. Joly Y. Yazdanpanah</p><p>Reu le 16 avril 2013 ; accept le 3 juin 2013 SRLF et Springer-Verlag France 2013</p><p>Rsum Lintroduction prcoce du traitement antirtroviral(ARV) pour les personnes infectes par le virus de limmu-nodficience humaine (VIH) a permis de rduire le risque demortalit et de survenue dinfections opportunistes (IO).Cependant, certains patients vont dvelopper une rponseinflammatoire inhabituelle et exagre en raction despathognes opportunistes, appele syndrome de restaurationimmunitaire (IRIS). On distingue lIRIS paradoxal se pr-sentant chez des patients dj traits efficacement pour uneIO et qui se dtriorent aprs linitiation des ARV et lIRISdmasquant une IO qui tait infraclinique avant la mise enroute des ARV. LIRIS est un diagnostic dlimination aprsavoir exclu une nouvelle IO, un mauvais contrle de lIO encours ou une toxicit mdicamenteuse. La frquence delIRIS est variable selon les tudes et lIO en cause maisest globalement estime 16 %. Si la mortalit globale estfaible, elle est plus leve dans le sous-groupe des patientsayant une IO qui atteint le systme nerveux central. Les fac-teurs de risque dun IRIS sont une infection VIH un stadeavanc, une IO dissmine, lintroduction prcoce des ARVchez les patients dj traits pour une IO et une rponseimmunovirologique forte aux ARV. Les mcanismes delIRIS conduisant une rponse immunitaire excessive sontmal connus. Les manifestations cliniques de lIRIS sont trsvaries et dpendent du pathogne impliqu. Les mycobac-tries, le cryptocoque, le cytomgalovirus et le virus JC sont</p><p>les principaux agents responsables dIRIS. Le traitement delIRIS nest pas codifi. Sauf en cas dIRIS grave engageantle pronostic vital, le traitement antirtroviral ne doit pas treinterrompu. La corticothrapie peut tre utilise pour lesIRIS svres, en particulier ceux compliquant une tubercu-lose ou une leucoencphalopathie multiple progressive.</p><p>Mots cls Syndrome de restauration immunitaire VIH Traitement antirtroviral</p><p>Abstract Early antiretroviral therapy (ART) for HumanImmunodeficiency Virus (HIV) infected people has led to adecrease in the risk of mortality and in the occurrence ofopportunistic infections (OI). However, a non negligible pro-portion of patients will develop unusual and exaggeratedinflammatory response to opportunistic pathogens namedimmune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS). Para-doxical IRIS occurs in patients already efficiently treated foran OI, and who deteriorate after initiation of ART whileunmasking IRIS occurs in patients who have already initiatedART and in whom a latent OI exists before ART initiation.IRIS requires the exclusion of any new OI, uncontrolled OI,and drug toxicity. IRIS is estimated to occur in 16% of thepatients, with a low mortality, except for central nervous sys-tem IRIS. Risk factors for IRIS are advanced HIV infection,disseminated OI, early ART introduction after OI treatment, aswell as rapid immune and viral response to ART. IRIS patho-physiology leading to excessive immune response is not wellunderstood. Clinical manifestations of IRIS are diverse andrelated to the involved pathogen. Mycobacteria, cryptococcus,cytomegalovirus and JC virus are the main agents responsiblefor IRIS. IRIS treatment is not well established. Except forlife-threatening IRIS, ART should not be discontinued. Ste-roids can be used for severe IRIS associated with tuberculosisand progressive multifocal leukoencephalopathy.</p><p>Keywords Immune reconstitution inflammatory syndrome HIV Antiretroviral treatment</p><p>H. Ferrand (*) V. Joly Y. YazdanpanahService de maladies infectieuses et tropicales,AP-HP, hpital Bichat Claude Bernard, Paris, Francee-mail : helene.ferrand@bch.aphp.fr</p><p>H. Ferrand Y. YazdanpanahUniversit Denis Diderot, Paris, France</p><p>Y. YazdanpanahATIP-Avenir Inserm, Modlisation, aide la dcision,et cot-efficacit en maladies infectieuses ,Inserm U738, Paris, France</p><p>RanimationDOI 10.1007/s13546-013-0700-4</p></li><li><p>Introduction</p><p>Lutilisation dun traitement antirtroviral (ARV) pour lespersonnes infectes par le virus de limmunodficiencehumaine (VIH) a permis de rduire considrablement lamortalit et le risque de survenue dinfections opportunistes(IO) [1]. Ces effets bnfiques des ARV sont dus une res-tauration progressive de la rponse immunitaire spcifiquemdie par la suppression de la rplication du VIH et laug-mentation du taux de lymphocytes T CD4 [2]. Cependant, lintroduction des ARV, certains patients peuvent dvelopperune rponse inflammatoire inhabituelle et exagre en rac-tion des pathognes opportunistes, appele syndrome derestauration immunitaire (IRIS).</p><p>Dfinitions de lIRIS</p><p>Il ny a pas de dfinition consensuelle de lIRIS cause delhtrognit des formes cliniques lorigine de ce syn-drome. Le diagnostic dIRIS est un diagnostic dliminationaprs avoir exclu un chec du traitement de lIO en cours(non-observance, interactions mdicamenteuses ou rsis-tance), une nouvelle IO ou une toxicit mdicamenteuse. Ilnexiste pas de marqueur biologique spcifique pour lIRIS.</p><p>Des critres diagnostiques dIRIS ont t propossincluant, dune part, lapparition de manifestations cliniquesaprs lintroduction dun traitement antirtroviral, durant lestrois premiers mois dans la majorit des cas, dautre part, unerponse virologique au traitement antirtroviral (diminutionde la charge virale VIH plasmatique dau moins 2 log) et uneaugmentation inconstante des lymphocytes T CD4 [3-5].</p><p>On distingue deux situations cliniques :</p><p> lIRIS paradoxal qui survient chez des patients dj traitsefficacement pour une IO et qui se dtriorent aprs lini-tiation des ARV. Dans cette forme dIRIS, le pathognenest habituellement pas viable et la culture microbiolo-gique est strile ;</p><p> lIRIS dmasquant au cours duquel survient une IO quitait infraclinique avant la mise en route des ARV.</p><p>pidmiologie de lIRIS</p><p>La frquence de lIRIS est estime 16 % des patients [6] ;mais elle est trs variable selon la dfinition utilise pourlIRIS et le type dIO prise en compte [7-10]. Ainsi dansune cohorte prospective multicentrique de 282 patients austade de syndrome dimmunodficience acquise (SIDA)excluant les cas de tuberculose, lIRIS survenait pour7,6 % des cas alors que dans une tude prospective raliseen Afrique du Sud auprs de 498 patients ayant un taux de</p><p>lymphocytes CD4+ </p></li><li><p>faon exagre des cytokines pro-inflammatoires. Lhypo-thse dun dficit qualitatif des cellules T rgulatrices impli-ques dans le contrle de lactivation de la rponse immuni-taire spcifique est voque mais reste confirmer.</p><p>Le mcanisme de lIRIS associ aux infections mycobac-triennes et fongiques est une rponse lymphocytaire T CD4de type Th1 excessive avec hyperproduction dinterfron-,interleukines-6, -12 et de Tumor necrosis factor (TNF)-retrouvs dans les tissus, le srum et le liquide cphalorachi-dien des patients [17], associs une dysrgulation de lim-munit inne impliquant les macrophages et les cellules NK.</p><p>Dans le cas des IRIS lis aux infections virales et en parti-culier les virus de la famille Herpes et le virus JC, la physio-pathologie est moins connue et semble due une rponse TCD8 cytotoxique excessive.</p><p>Des prdispositions gntiques selon le type dinfectionassocie lIRIS sont dcrites telles quun polymorphismedes gnes codant pour linterleukine-6 et -12 dans les IRISsurvenant au cours dinfections mycobactries et certainsgnotypes HLA dans les IRIS cytomgalovirus (CMV)[18].</p><p>Formes cliniques dIRIS selon le pathogne</p><p>Les manifestations cliniques de lIRIS sont trs varies etdpendent du type de pathogne impliqu. Tous les micro-organismes responsables dIO peuvent provoquer un IRIS.Cependant, les mycobactries, le cryptocoque, le CMVet levirus JC sont les principaux agents responsables dIRIS(Tableau 1).</p><p>Tuberculose</p><p>Mycobacterium tuberculosis est lagent infectieux le plusfrquemment lorigine dIRIS. LInternational Networkfor Studies in HIV-associated IRIS (INSHI) a valid unedfinition de lIRIS-TB, en distinguant la forme paradoxaleet lIRIS dmasquant (Tableau 2) [19,20]. La forme parado-xale de lIRIS-TB (pulmonaire et extrapulmonaire) survientchez 8 43 % des patients aprs la mise sous ARV [6]. Safrquence varie selon le dlai dinstauration des ARV parrapport au traitement antituberculeux, le taux de lympho-cytes CD4+ linstauration du traitement antirtroviral et lalocalisation de la tuberculose. Ainsi lorsque les ARV sontdbuts deux semaines aprs le dbut du traitement antitu-berculeux, le risque dIRIS est multipli par 2,5 par rapport un traitement diffr huit semaines avec des formes plussvres pouvant conduire un dcs [15,21]. De mme, lerisque de survenue dIRIS est quatre fois suprieur pour lespatients ayant un taux de CD4 infrieur 50/mm3 par rap-port ceux ayant plus de 200 lymphocytes CD4+/mm3 [21].</p><p>LIRIS paradoxal est observ durant les 2-3 semainessuivant lintroduction des ARV. Les manifestations lesplus frquentes sont la fivre, lapparition ou laggravationdadnopathies et dinfiltrats pulmonaires. Les patientsprsentant une tuberculose pulmonaire peuvent dvelop-per une atteinte extrapulmonaire initialement non diagnos-tique [22]. Les prlvements bactriologiques peuventretrouver des BAAR lexamen direct mais la culture estngative.</p><p>LIRIS dmasquant une tuberculose est rare (1 5 % descas) et probablement sous-estim. Or le retard au diagnosticde tuberculose active conduit une augmentation de la mor-talit durant les trois premiers mois aprs linitiation desARV [23]. Le taux de mortalit par IRIS-TB est faible maispeut atteindre 25 % en cas de tuberculose neuromninge[24]. De ce fait, lexistence dune atteinte neuromningeest une contre-indication initier prcocement le traitementARV.</p><p>Cryptococcose</p><p>Comme pour lIRIS-TB, lINSHI a galement publi unedfinition de lIRIS, en distinguant la forme paradoxale etlIRIS dmasquant [25]. LIRIS paradoxal li la crypto-coccose survient chez 8 50 % des patients aprs lamise sous ARV avec un taux de mortalit lev [6]. Cerisque de dcs augmente si le traitement antirtroviral est</p><p>Tableau 1 Agents infectieux associs la survenue dun syn-</p><p>drome de restauration immunitaire et leur frquence</p><p>Agent infectieux Frquence</p><p>Mycobactries</p><p>Mycobacterium tuberculosis 8 43 % [6]</p><p>M. avium complex 3,5 % [28] si CD4+ </p></li><li><p>introduit prcocement lorsque la cryptococcose nest pasmicrobiologiquement contrle sous traitement antifon-gique [26]. Les manifestations peuvent se voir un dixmois suivant lintroduction des ARV avec une mningitedans 70 % des cas culture ngative ou bien des adnopa-thies ncrotiques (Fig. 1), des pneumonies ou des crypto-coccomes. La forme dIRIS dmasquant la cryptococcosene reprsente que 1 2 % des cas.</p><p>Infection CMV</p><p>LIRIS li linfection CMVest frquemment dcrit, de 18 63 % des cas sous la forme dIRIS paradoxal [6]. Il sagitde rtinites ou duvites inflammatoires ayant un bon pro-nostic fonctionnel [27].</p><p>Infection Mycobacterium avium complex (MAC)</p><p>LIRIS associ linfection MAC est dcrit chez les patientsayant un taux de lymphocytes CD4+ </p></li><li><p>LIRIS li la LEMP se caractrise par la prsence delsions radiologiques non retrouves habituellement dans laLEMP. LIRM crbrale peut mettre en vidence une prisede contraste dans les territoires de la LEMP ainsi quuneffet de masse et un hypersignal en T2/FLAIR qui sontdus lintensit de la rponse inflammatoire. La prise decontraste des lsions est un facteur de bon pronostic delIRIS. La biopsie crbrale montre une inflammation aty-pique dans la LEMP avec une prdominance de lympho-cytes T CD8+ [31].</p><p>Autres agents pathognes moins frquemment dcrits</p><p>LIRIS associ la pneumocystose, trs peu dcrit, apparatprcocement aprs la mise en route des ARV (Fig. 2) sous laforme dIRIS paradoxal survenant dans les pneumocystosessvres hypoxmiantes, favorise par larrt de la corticoth-rapie [32].</p><p>LIRIS li la maladie de Kaposi se prsente sous laforme paradoxale chez des patients ayant un taux de lym-phocytes T CD4 plus lev. En cas datteinte viscrale dela maladie de Kaposi, le pronostic est sombre avec 50 %de dcs [33,34].</p><p>LIRIS est galement dcrit en cas de co-infections avecles hpatites virales chroniques B et C, se manifestant parune lvation des transaminases chez 25 % de patients aprslinitiation du traitement antirtroviral, pouvant conduire une hpatite fulminante et au dcs. Une toxicit mdica-menteuse doit toujours tre limine [35].</p><p>Seulement quelques cas dIRIS lis la toxoplasmosecrbrale sont dcrits dans la littrature bien que la toxo-plasmose soit lIO du systme nerveux central la plus fr-quente [36].</p><p>Prise en charge thrapeutique et prventionde lIRIS</p><p>Le traitement de lIRIS nest actuellement pas codifi. Pourles cas dIRIS dmasquant une IO, le traitement de cetteinfection doit tre introduit rapidement. Pour les cas dIRISparadoxal, il convient de sassurer de lefficacit du traite-ment de linfection en cours (bonne observance, interactionsmdicamenteuses en particulier entre la rifampicine et lesinhibiteurs de protase [IP] pour les cas dIRIS-TB, ou bienentre le fluconazole et les IP pour les cas dIRIS li lacryptococcose et enfin une rsistance aux anti-infectieuxcomme, par exemple, une tuberculose multirsistante [37]).</p><p>Dans la majorit des cas, lIRIS est modr et son volu-tion est favorable sous traitement symptomatique (antal-gique et antipyrtique). Le traitement antirtroviral doit tretoujours poursuivi, sauf en cas dIRIS grave engageant lepronostic vital. Il na pas t mis en vidence quune mol-</p><p>cule antirtrovirale puisse tre plus souvent pourvoyeusedIRIS quune autre. Lutilisation dun traitement ARV detype anti-CCR5 ne rduit pas la frquence et la svrit delIRIS bien quayant un effet anti-inflammatoire [38].</p><p>La corticothrapie par voie gnrale a dmontr son effi-cacit seulement chez les patients prsentant un IRIS-TBdans une tude prospective randomise contre placebo, entermes de dure dhospitalisation, dtat gnral et dimagessur la radiographie thoracique [39]. Le schma thrapeutiquepropos est une posologie de 1,5 mg/Kg/j de prednisonependant deux semaines puis 0,75 mg/Kg/j pendant deux</p><p>Fig. 2 Syndrome de restauration immunitaire (IRIS) dmasquant</p><p>une pneumocystose. A. Avant de dbuter les ARV. B. Aprs 9 jours</p><p>dARV</p><p>Ranimation 5</p></li><li><p>semaines. Cependant les rechutes sont frquentes larrtdes corticodes et les effets indsirables importants, en parti-culier chez les patients les plus immunodprims. Dans tousles cas, avant de dbuter la corticothrapie, il faut effectuerun dparasitage systmatique par ivermectine chez lespatients originaires ou ayant voyag en zones tropicales etsubtropicales. Il est ncessaire de surveiller la virmie CMV (ralisation dune PCR CMV) sous corticodes et dis-cuter dun traitement par valganciclovir si elle est positive.</p><p>La corticothrapie semble amliorer le pronostic des IRISlis une LEMP si elle est dbute prcocement dans lesformes svres [40].</p><p>Lenjeu essentiel en cas dIO est de dterminer le dlaidinitiation du traitement...</p></li></ul>

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