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UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR
FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS
CARRERA DE LABORATORIO CLÍNICO E
HISTOTECNOLÓGICO
Determinación de marcadores tumorales por Inmunohistoquímica en
muestras histopatológicas de pacientes con diagnóstico de Cáncer de
Mama durante el periodo 2014-2017 en el Hospital San Francisco de
Quito
Proyecto de investigación previo a la obtención del título de Licenciada en
Laboratorio Clínico e Histotecnológico
Autor(a): Esparza Ortega Michelle Alejandra
Tutor: Dr. Milton Patricio Tapia Calvopiña
Quito, septiembre del 2019
ii
DERECHOS DE AUTOR
Yo, Esparza Ortega Michelle Alejandra en calidad de autor y titular de los
derechos morales y patrimoniales del trabajo de investigación:
"DETERMINACIÓN DE MARCADORES TUMORALES POR
INMUNOHISTOQUÍMICA EN MUESTRAS HISTOPATOLÓGICAS DE
PACIENTES CON DIAGNÓSTICO DE CÁNCER DE MAMA DURANTE
EL PERIODO 2014-2017 EN EL HOSPITAL SAN FRANCISCO DE
QUITO", modalidad presencial, de conformidad con el Art. 114 del CÓDIGO
ORGÁNICO DE LA ECONOMÍA SOCIAL DE LOS CONOCIMIENTOS,
CREATIVIDAD E INNOVACIÓN, concedo a favor de la Universidad
Central del Ecuador una licencia gratuita, intransferible y no exclusiva para
el uso no comercial de la obra, con fines estrictamente académicos. Conservo
a mi favor todos los derechos de autor sobre la obra, establecidos en la
normativa citada. Así mismo, autorizo a la Universidad Central del
Ecuador para que realice la digitalización y publicación de este trabajo de
titulación en el repositorio virtual, de conformidad a lo dispuesto en el Art.
144 de la Ley Orgánica de Educación Superior. El autor declara que la obra
objeto de la presente autorización es original en su forma de expresión y no
infringe el derecho de autor de terceros, asumiendo la responsabilidad por
cualquier reclamación que pudiera presentarse por esta causa y liberando a la
Universidad de toda responsabilidad.
Firma:
Esparza Ortega Michelle Alejandra
C.C: 100356167-5
Email: [email protected]
iii
APROBACIÓN DEL TUTOR/A
En mi calidad de Tutor del Trabajo de Titulación, presentado por MICHELLE
ALEJANDRA ESPARZA ORTEGA, para optar por el Grado de Licenciada
en Laboratorio Clínico cuyo título es: DETERMINACIÓN DE
MARCADORES TUMORALES POR INMUNOHISTOQUÍMICA EN
MUESTRAS HISTOPATOLÓGICAS DE PACIENTES CON
DIAGNÓSTICO DE CÁNCER DE MAMA DURANTE EL PERIODO
2014-2017 EN EL HOSPITAL SAN FRANCISCO DE QUITO, considero
que el mismo reúne los requisitos y méritos suficientes, para ser sometido a
la presentación pública y evaluación por parte del tribunal examinador que se
designe.
En la ciudad de Quito, a los 11 días del mes de marzo del 2019.
Dr. Milton Patricio Tapia Calvopiña
DOCENTE-TUTOR
C.C.:170445980-7
iv
DEDICATORIA
Dedico este logro a Dios y la Virgen por brindarme la oportunidad de
superarme día a día, iluminando mi camino.
A mi madre Marisol quien ha sido mi ejemplo a seguir demostrándome que
no debo rendirme ante nada y por siempre estar a mi lado, a mis abuelitos
Bertha y Gonzalo quienes guiaron mis pazos desde pequeña y desde el cielo
cuidan siempre de mí.
A mis hermanas Nicole e Ivana por ser mis mejores amigas y confidentes.
A mi esposo que con su apoyo me ayudado en mi deseo de superación y de
seguir adelante, a mi hijo quien se ha convertido en un rayito de sol para
todos en casa.
ESPARZA ORTEGA MICHELLE ALEJANDRA
v
AGRADECIMIENTO
Agradezco a Dios y la Virgen por bendecirme y ayudarme a que se cumpla
cada uno de mis logros, a mi madre y hermanas quienes han sido mi apoyo
incondicional en mis alegrías y desaciertos, a mi esposo quien me
acompañado e impulsado a no rendirme.
A la Universidad Central del Ecuador y todos los docentes quienes
contribuyeron en mi formación profesional; junto con ellos a los
profesionales de las diferentes casas de salud en donde realicé mis pasantías
quienes siempre con amabilidad y empatía aportaron con un granito de
arena en todo este proceso.
Al Doctor Milton Tapia por su tiempo, paciencia y enseñanzas al ayudarme
a complementar mi proyecto de investigación con sus diversos consejos.
También agradecer a aquellas personas que estuvieron en varias etapas de
mi vida dándome su ayuda y gran apoyo.
Al personal que conforma el servicio de Histopatología del Hospital San
Francisco de Quito quienes me guiaron y prestaron ayuda para poder
realizar mi investigación.
ESPARZA ORTEGA MICHELLE ALEJANDRA
vi
ÍNDICE DE CONTENIDOS
DERECHOS DE AUTOR ........................................................................................ ii
APROBACIÓN DEL TUTOR/A ............................................................................ iii
DEDICATORIA ...................................................................................................... iv
AGRADECIMIENTO .............................................................................................. v
LISTA DE FIGURAS .............................................................................................. x
LISTA DE TABLAS ............................................................................................... xi
RESUMEN ............................................................................................................ xiii
ABSTRACT .......................................................................................................... xiv
INTRODUCCIÓN ................................................................................................... 1
CAPÍTULO I ............................................................................................................ 3
1. EL PROBLEMA .......................................................................................... 3
1.1. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA. .............................................. 3
1.1.1. FORMULACIÓN DEL PROBLEMA.................................................... 3
1.2. PREGUNTAS DIRECTRICES. ............................................................. 3
1.3. JUSTIFICACIÓN E IMPORTANCIA. .................................................. 4
1.4. OBJETIVOS. .......................................................................................... 6
1.4.1. OBJETIVO GENERAL. ......................................................................... 6
1.4.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS. ................................................................ 6
CAPÍTULO II. ......................................................................................................... 7
2.1. MARCO TEÓRICO. .............................................................................. 7
2.1.1. GLÁNDULA MAMARIA. .................................................................... 7
2.1.2. EMBRIOLOGÍA. ................................................................................... 8
2.1.2.1. ANATOMÍA. ......................................................................................... 9
2.1.2.2. FISIOLOGÍA. ....................................................................................... 11
2.1.2.4. CAMBIOS DE LA GLÁNDULA MAMARIA .................................... 14
2.1.2.5. EMBARAZO Y LACTANCIA ............................................................ 15
2.1.2.6. MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE ENFERMEDAD
MAMARIA .......................................................................................... 16
2.1.2.6.1. EL DOLOR. .......................................................................................... 16
2.1.2.6.2. LAS MASAS PALPABLES. ................................................................ 16
2.1.2.6.3. LA SECRECIÓN POR EL PEZÓN. .................................................... 16
2.2. CÁNCER DE MAMA .......................................................................... 17
2.2.1. INCIDENCIA Y EPIDEMIOLOGÍA. .................................................. 18
2.2.2. FACTORES DE RIESGO. ................................................................... 19
2.2.2.1. MUTACIONES DE LA LÍNEA GERMINAL. ................................... 19
2.2.2.2. FAMILIARES DE PRIMER GRADO CON CÁNCER DE MAMA. . 19
vii
2.2.2.3. RAZA/GRUPO ÉTNICO. .................................................................... 20
2.2.2.4. EDAD. .................................................................................................. 20
2.2.2.5. EDAD EN LA MENARQUIA. ............................................................ 20
2.2.2.6. EDAD AL TENER EL PRIMER HIJO. ............................................... 20
2.2.2.7. ENFERMEDAD MAMARIA BENIGNA. .......................................... 20
2.2.2.8. EXPOSICIÓN A ESTRÓGENOS. ....................................................... 20
2.2.2.9. DENSIDAD DE LA MAMA. .............................................................. 21
2.2.2.10. EXPOSICIÓN A LA RADIACIÓN. .................................................... 21
2.2.2.11. CARCINOMA DE MAMA CONTRALATERAL O DEL
ENDOMETRIO. ................................................................................... 21
2.2.2.12. DIETA. ................................................................................................. 21
2.2.2.13. OBESIDAD. ......................................................................................... 21
2.2.2.14. EJERCICIO. ......................................................................................... 22
2.2.2.15. LACTANCIA MATERNA. ................................................................. 22
2.2.2.16. TOXINAS AMBIENTALES. ............................................................... 22
2.3. ETIOLOGÍA Y PATOGENIA. ............................................................ 22
2.4. MECANISMOS MOLECULARES DE LA CARCINOGENIA Y
PROGRESIÓN DEL TUMOR. ............................................................ 24
2.5. TIPOS DE CARCINOMA DE MAMA. .............................................. 25
2.5.1. CARCINOMA IN SITU. ...................................................................... 25
2.5.1.1. CARCINOMA DUCTAL IN SITU (CDIS) ......................................... 25
2.5.1.2. CARCINOMA LOBULILLAR IN SITU (CLIS) ................................ 26
2.5.1.3. CARCINOMA INVASIVO. ................................................................. 26
2.6. TIPOS HISTOLÓGICOS. .................................................................... 27
2.6.1. CARCINOMA LOBULILLAR. ........................................................... 27
2.6.2. CARCINOMA MUCINOSO. ............................................................... 28
2.6.3. CARCINOMA TUBULAR. ................................................................. 28
2.6.4. CARCINOMA PAPILAR. ................................................................... 28
2.6.5. CARCINOMA MEDULAR. ................................................................ 28
2.6.6. CARCINOMA SECRETOR. ............................................................... 29
2.7. MÉTODOS DIAGNÓSTICOS EN LA GLÁNDULA MAMARIA. ... 29
2.7.1. ASPIRACIÓN DE UN QUISTE. ......................................................... 29
2.7.2. ASPIRACIÓN CON AGUJA FINA (AAF). ........................................ 29
2.7.3. ULTRASONOGRAFÍA. ...................................................................... 29
2.7.4. MAMOGRAFÍA. ................................................................................. 29
2.7.5. BIOPSIA DE MAMA........................................................................... 30
2.7.5.1. BIOPSIA ABIERTA. ........................................................................... 30
2.7.6. INMUNOHISTOQUÍMICA EN CANCER DE MAMA. .................... 30
viii
2.7.6.1. MANEJO DEL ESPÉCIMEN QUIRÚRGICO. ................................... 30
2.7.6.2. MARCADORES PREDICTIVOS Y FACTORES PRONÓSTICO. ... 32
2.7.6.2.1. RECEPTORES HORMONALES. ....................................................... 32
2.7.6.2.2. HER2/neu. ............................................................................................ 33
2.7.6.2.3. Ki67 (MIB-1). ....................................................................................... 34
2.8. TÉCNICA POR INMUNOHISTOQUÍMICA. ..................................... 35
2.9. TRATAMIENTO. ........................................................................................... 37
2.2. MARCO LEGAL.................................................................................. 39
2.2.1. CONSTITUCIÓN DE LA REPÚBLICA DEL ECUADOR. ............... 39
CAPÍTULO III. ...................................................................................................... 43
3. METODOLOGÍA DE LA INVESTIGACIÓN. ......................................... 43
3.5.1. DISEÑO DE LA INVESTIGACIÓN. .................................................. 43
3.5.2. POBLACIÓN Y MUESTRA. .............................................................. 43
3.5.3. CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN. ................................ 43
CRITERIOS DE INCLUSIÓN. ............................................................................. 43
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN. ............................................................................ 43
3.1.4. TÉCNICAS E INSTRUMENTOS DE RECOLECCIÓN Y ANÁLISIS
DE DATOS. .......................................................................................... 44
3.1.4.1. TÉCNICAS E INSTRUMENTOS DE RECOLECCIÓN. ................... 44
3.1.4.2. MÉTODO DE ANÁLISIS ESTADÍSTICO. ........................................ 44
3.1.5. CONSIDERACIONES ÉTICAS. ......................................................... 44
3.1.5.1. ASPECTOS BIOÉTICOS DE LA INVESTIGACIÓN EN SERES
HUMANOS. ......................................................................................... 45
3.2. CARACTERIZACIÓN DE LAS VARIABLES. ................................. 46
3.2.1. VARIABLE INDEPENDIENTE. ......................................................... 46
3.2.2. VARIABLE DEPENDIENTE. ............................................................. 46
3.2.3 VARIABLE MODERADORA. .................................................................... 46
3.2.3. OPERACIONALIZACIÓN DE VARIABLES. ................................... 47
3.3. ASPECTOS ADMINISTRATIVOS..................................................... 49
CAPÍTULO IV. ...................................................................................................... 50
4. RESULTADOS. ......................................................................................... 50
4.1. PRESENTACIÓN Y ANÁLISIS. ........................................................ 50
CAPITULO V. ....................................................................................................... 56
5. DISCUSIÓN. .............................................................................................. 56
CAPITULO VI. ...................................................................................................... 59
6. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES. ........................................ 59
6.1. CONCLUSIONES. ............................................................................... 59
6.2. RECOMENDACIONES....................................................................... 60
ix
REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA. ............................................................................ 61
ANEXOS ………………………………………………………………………...68
ANEXO I: CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES............................................... 68
ANEXO II. HOJA DE RECOLECCIÒN DE DATOS .......................................... 69
ANEXO III. TÉCNICA INMUNOHISTOQUÍMICA ........................................... 70
ANEXO IV. TINCIÓN INMUNOHISTOQUIMICA PARA RECEPTOR DE
PROGESTERONA ............................................................................... 70
ANEXO V. TINCIÓN INMUNOHISTOQUIMICA PARA RECEPTOR DE
ESTRÓGENOS .................................................................................... 71
ANEXO VI. TINCIÓN INMUNOHISTOQUIMICA PARA HER2 ..................... 71
ANEXO VII. TINCIÓN INMUNOHISTOQUIMICA PARA Ki67 ...................... 72
x
LISTA DE FIGURAS
Figura No 1: Origen anatómico de las lesiones frecuentes de la Mama
………………………………………………………………………………8
Figura No 2: Embriología de la
Mama………………………………………………………………………..9
Figura No 3: Histología de la
Mama………………………………………………………………………14
Figura No 4: Frecuencia de Manifestaciones
Clínicas…………………………………………………………………….17
Figura No 5: Tinciones
inmunohistoquímicas……..……...………………………………………...36
xi
LISTA DE TABLAS
Tabla No 1. Mutaciones monogénicas más frecuentes asociadas a la
susceptibilidad hereditaria al Cáncer de Mama….………………………..24
Tabla No 2. Fases que deben estandarizarse para una adecuada técnica de
inmunohistoquímica….…………………………………………………...37
Tabla No 3. Operacionalización de Variables……………………………48
Tabla No 4. Presupuesto de investigación………………………………..50
Tabla No 5. Distribución de frecuencia de cáncer de Mama encontrado en
muestras histopatológicas en mujeres que asistieron al Hospital San
Francisco de Quito durante el periodo 2014-2017………..……………….51
Tabla No 6. Distribución de frecuencia de tipos y subtipos histológicos de
Cáncer de mama que se presentaron en el Hospital San Francisco de Quito
durante el periodo 2014-2017…………………………………….……….52
Tabla No 7. Distribución de las edades más frecuentes en las que se presentó
Cáncer de Mama encontradas en las mujeres sometidas a estudio
histopatológico durante el periodo 2014 – 2017 en el Hospital San Francisco
de
Quito…………………………………………………..…………………..52
Tabla No 8. Distribución de los niveles de expresión de marcadores
tumorales por Inmunohistoquímica que se encontraron en el Hospital San
Francisco de Quito durante el periodo 2014-2017...……………………….53
Tabla No 9. Distribución de la frecuencia de edad en relación a los tipos y
subtipos histológicos de cáncer de mama en el Hospital San Francisco de
Quito durante el periodo 2014-2017……………………………………….53
Tabla No 10. Distribución de la relación entre tipo histológico de Carcinoma
de Mama y niveles de expresión de Estrógenos en muestras
histopatológicas…………………………………………………...………54
Tabla No 11. Distribución de la relación entre tipo histológico de Carcinoma
de Mama y niveles de expresión de Progesterona en muestras
histopatológicas……………………………………………………...……55
Tabla No 12. Distribución de la relación entre tipo histológico de Carcinoma
xii
de Mama y niveles de expresión de Ki67 en muestras
histopatológicas……………………………………………..…………….55
Tabla No 13. Distribución de la relación entre tipo histológico de Carcinoma
de Mama y niveles de expresión de Her2 en muestras
histopatológicas……………………………………………………………56
xiii
Determinación de marcadores tumorales por Inmunohistoquímica en
muestras histopatológicas de pacientes con diagnóstico de Cáncer de
Mama durante el periodo 2014-2017 en el Hospital San Francisco de
Quito
Autor: Esparza Ortega Michelle Alejandra
Tutor: Dr. Milton Patricio Tapia Calvopiña
RESUMEN
Justificación: El cáncer de mama es la neoplasia maligna no cutánea más
frecuente en las mujeres siendo una de las primeras causas de muerte entre
mujeres de la tercera y sexta década de vida, por ello es vital un diagnóstico
precoz, que nos permita reconocer las características de la enfermedad.
Objetivo: Determinar los niveles de expresión de marcadores tumorales por
inmunohistoquímica en muestras histopatológicas de pacientes con
diagnóstico de cáncer de mama durante el periodo 2014-2017 en el Hospital
San Francisco de Quito. Metodología: Estudio descriptivo de tipo
documental y corte transversal. Resultados: Con un total de 372 biopsias
de mama realizadas encontramos que un 9% (34) de muestras positivas para
malignidad, se evidenció también que la frecuencia de edad con la que se
presentó el cáncer de mama fue en mujeres mayores a 60 años. Resultando
así que el subtipo histológico más común encontrado fue el Carcinoma
Ductal de Mama representando un 79% (27) de casos. Se encontró que el
79.4% expresan positividad para Estrógenos, un 64.7% positividad para
Progesterona, un 79.4% positividad para Ki67 y un 38.2% para HER2.
Conclusiones: Los resultados de histopatología junto con la tinción
inmunohistoquímica son las pruebas diagnósticas para una lesión de cáncer
de mama, determinándose así la importancia de ambos estudios.
Palabras Claves.- CÁNCER DE MAMA (Ca Ma),
INMUNOHISTOQUÍMICA, ESTRÓGENOS, PROGESTERONA, Ki67,
HER2
xiv
Determination of tumor markers by immunohistochemistry in
histopathological samples of patients with breast cancer diagnosis
during the period 2014-2017 at the San Francisco de Quito Hospital
Author: Esparza Ortega Michelle Alejandra
Tuthor Dr. Milton Patricio Tapia Calvopiña
ABSTRACT
Justification: Breast cancer is the most frequent non-cutaneous malignant
neoplasm in women, being one of the first causes of death among women in
the third and sixth decade of life, so an early diagnosis is vital, allowing us
to recognize the characteristics of the disease. Objective: To determine the
levels of expression of tumor markers by immunohistochemistry in
histopathological samples of patients diagnosed with breast cancer during the
2014-2017 period at the San Francisco Hospital in Quito. Methodology:
Descriptive study of documentary type and cross section. Results: With a
total of 372 breast biopsies, we found that 9% (34) of samples positive for
malignancy, it was also evident that the frequency of age with which breast
cancer was presented was in women over 60 years. Thus, the most common
histological subtype found was Breast Ductal Carcinoma representing 79%
(27) of cases. It was found that 79.4% express positivity for Estrogens, 64.7%
positivity for Progesterone, 79.4% positivity for Ki67 and 38.2% for HER2.
Conclusions: Histopathology results together with immunohistochemical
staining are the diagnostic tests for a breast cancer lesion, thus determining
the importance of both studies.
KEY WORDS. – BREAST CANCER (Ca Ma),
IMMUNOHISTOCHEMISTRY, ESTROGENS, PROGESTERONE, Ki67,
HER2.
1
INTRODUCCIÓN
La incidencia del cáncer de mama a nivel mundial sigue en aumento y nuestro
país sigue esta tendencia, siendo Quito la ciudad con mayor número de casos.
Las incidencias más altas de cáncer de mama están entre los países de mayor
desarrollo económico. Bélgica ocupa el 1er puesto en incidencia, mientras
Quito se encuentra en el puesto 56 y Cuenca en el 67 entre 70 países que
presentan sus datos en CI5C VOL X.
En el quinquenio 1996-2000 la tasa estandarizada era de 28,8 y en el 2001-
2010 subió a 35,8 por 100.000 mujeres, lo que corresponde a un aumento del
25% en una década. Entre las ciudades con mayor incidencia se ubican Quito
y Guayaquil, con una tasa de 35 y 34,7 respectivamente.
La edad de la mujer y la presentación del cáncer de mama ha tenido
variaciones especialmente en las dos últimas décadas, evidenciándose que el
número de casos han doblado, especialmente a partir de los 40 años, así por
ejemplo en el año 90 se reportaron 12 casos en mujeres de 40 años, 17 casos
en mujeres de 50 años que comparados a los datos actuales corresponden a
20 y 41 casos respectivamente, y es evidente que el número total de casos de
cáncer de mama en el último quinquenio ha aumentado en un 30%.
Es muy probable que el aumento de casos se relacione mucho con el proceso
de campañas de despistaje para el cáncer de mama, y la recomendación
continúa siendo la mamografía a partir de los 40 años (1).
Las características histológicas de los tumores de mama siguen siendo de
capital importancia para determinar multitud de hechos y decisiones médicas
importantes, tales como el pronóstico de la paciente o la aplicación de
terapéuticas más o menos agresivas. En la actualidad, existen diferentes tipos
histológicos de cáncer de mama (1).
Esta enfermedad es posible de ser tratada a través de un diagnóstico y
tratamiento precoces, esto depende fundamentalmente del adecuado
conocimiento del origen, estructura y función de la glándula mamaria, así
como de los mecanismos que alteran al ciclo celular asociados a la actividad
de oncogenes y oncosupresores que determinan el inicio del proceso
2
neoplásico. Existen diversos factores que intervendrán en el tamaño,
densidad y forma de la glándula mamaria, entre ellos encontramos: genéticos,
nutricionales y condicionantes.
El estradiol, estroma y estriol forman el grupo de los estrógenos que
intervienen en varias funciones. En los ductos lobulares promueven
crecimiento y diferenciación del epitelio, multiplicación de células
mioepiteliales y estromales del parénquima. En la circulación de la glándula
promueven vasodilatación. La acción de los estrógenos muchas veces es
indirecta al estimular la producción de factor de crecimiento epidérmico (2).
Por otro lado, la progesterona actúa mediante receptores citosólicos que no
existen en el estroma. Este esteroide promueve el desarrollo lóbulo-alveolar
y aumenta la producción de otros factores tróficos. Conjuntamente permiten
la formación de los acinos secretorios y a partir de la menarquia inducen
formación de lobulillos. De igual manera permiten la proliferación de tejido
conectivo, el cual reemplaza al tejido adiposo dentro de los factores de
proliferación encontramos la proteína KI67 que proviene del gen MKI67,
localizado en el cromosoma 10q25-qter. Es un anticuerpo específico de un
antígeno nuclear que se expresa en las células en proliferación tanto normales
como anormales, pero no las que se encuentran en fase G0 (2).
3
CAPÍTULO I
1. EL PROBLEMA
1.1. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA.
El carcinoma de mama es la neoplasia maligna no cutánea más frecuente en
las mujeres, siendo una de las primeras causas de muerte. Una de las
patologías ginecológicas con mayor prevalencia e incidencia en el mundo
occidental es el carcinoma de glándula mamaria. Las cifras mundiales
reflejan la creciente necesidad de destinar mayores recursos para el
diagnóstico precoz de esta enfermedad pues a pesar de los avances científicos
y terapéuticos, el 25% de las pacientes con esta neoplasia fallecen (3).
Muchas neoplasias curiosamente muestran una expresión de los factores de
proliferación y supresión celular mutados de forma simultánea, por ello
hemos analizado las características de evolución del carcinoma invasor de
mama (4), donde se busquen marcadores representativos de ambos grupos
fáciles de interpretar y proporcionando el diagnóstico de Cáncer de mama.
Por lo antes propuesto, es fundamental desarrollar terapias personalizadas
dependiendo de las variadas características del tumor que hoy se conocen, lo
que permite alcanzar una mayor efectividad en el tratamiento e
indirectamente mejorar la expectativa de vida en la población afectada;
ayudando así en la detección precoz de Cáncer de Mama (5).
1.1.1. FORMULACIÓN DEL PROBLEMA.
¿Cómo la determinación de marcadores tumorales incide en el diagnóstico
por inmunohistoquímica tanto en la evolución y pronóstico?
1.2. PREGUNTAS DIRECTRICES.
¿ Cuál es la frecuencia de mujeres con diagnóstico de cáncer de mama que
asistieron al Hospital San Francisco de Quito durante el periodo 2014-2017?
¿Cuál es la edad más frecuente en la que se diagnosticó cáncer de mama en
el Hospital San Francisco de Quito durante el periodo 2014-2017?
4
¿Cuáles son los tipos y subtipos histológicos de cáncer de mama más
frecuente que se presentó en Hospital San Francisco de Quito durante el
periodo 2014-2017?
¿Cuáles son los niveles de expresión de marcadores tumorales por
inmunohistoquímica que se encontraron en Hospital San Francisco de Quito
durante el periodo 2014-2017?
1.3. JUSTIFICACIÓN E IMPORTANCIA.
El carcinoma de la glándula mamaria es la principal causa de muerte en
mujeres entre la tercera y la sexta década de vida y ocupa el segundo lugar
de incidencia de tumores malignos en la población femenina, por ello es vital
un diagnóstico precoz que depende fundamentalmente de reconocer las
características neoplásicas de la enfermedad, particularmente su índice de
proliferación tumoral (3).
Un alto índice de mujeres que padecen de esta enfermedad, ha motivado la
moción de enseñar y brindar el conocimiento básico de la prevención precoz
del cáncer de mama (3).
Hasta 5% de la carga de la enfermedad en el mundo se relaciona con los
tumores malignos. En los países ricos, esta cifra se eleva a 14.6% y
disminuye a 2.2% en los pobres. La diferente carga atribuible a los tumores
malignos se vincula con dos aspectos; por un lado, el riesgo de morir por
estas causas en los países ricos es 2.4 veces mayor que en los países pobres
y de ingresos medios, lo cual se refleja en un mayor número de años de vida
perdidos por muerte prematura por otras causas y, por el otro, se observa una
diferencia significativa en la contribución de los años vividos con
discapacidad. Mientras que en los países ricos la carga de los tumores
malignos relacionada con discapacidad es de 11.5%, en las naciones pobres
es de sólo 2.6%. En gran medida, la mayor disponibilidad y acceso a la
tecnología diagnóstica y terapéutica para curar los tumores malignos
explican la magnitud de estas diferencias (4).
5
En el caso del cáncer de mama (CaMa), la situación es similar. En el mundo,
alrededor de 1% de la carga de la enfermedad en las mujeres se vincula con
esta causa y varía de 3.2% en los países ricos a 0.4% en los pobres. En
América Latina, los años de vida saludable (AVISA) perdidos debidos al
CaMa ascienden a 615 000, lo cual representa 1.4% del total de AVISA por
todas las causas y una tasa de 221 por 100 000 mujeres. De ese total, 91%
corresponde a años perdidos por muerte prematura y 9% a años vividos con
discapacidad. En contraste, en Estados Unidos y Canadá se pierden 673 000
AVISA (3% del total y una tasa de 410 por 100 000 mujeres), pero 71% se
debe a muertes prematuras y 29% a discapacidad. El riesgo de perder un año
por muerte prematura por CaMa es 1.4 veces mayor para las mujeres de
Norteamérica; cuando se refiere a años de vida con discapacidad, el riesgo es
6.3 veces mayor (3).
Respecto al cáncer de mama, en Ecuador, 30 de cada 100,000 personas son
diagnosticadas cada año y casi la mitad de ellas en etapas avanzadas, lo cual
disminuye las posibilidades de curación y supervivencia. Bien podría
aplicarse la observación que Pino et Alban hacían en su Investigación
realizada en el año 2006 ‘parece existir un grupo de mujeres que nunca llegan
a los servicios de salud en su vida y que si logran hacerlo, no se puede evitar
su muerte (5) (6).
También es la localización más frecuente en mujeres españolas: supone casi
la cuarta parte de los casos de cáncer femeninos, y su incidencia está
aumentando entre un 2-3% anual. Entre las posibles causas de este
incremento están los cambios en los patrones reproductivos y en los hábitos
de vida y la introducción de la terapia hormonal sustitutiva.
El desarrollo de las técnicas inmunohistoquímicas, a su vez, ha permitido
develar caracteres tumorales que son factores pronósticos y predictivos. El
avance de los estudios moleculares en cáncer, ha proporcionado argumentos
para establecer subclasificaciones de importancia diagnóstica y terapéutica,
las cuales están acercando a la práctica diaria la deseada posibilidad de una
terapia personalizada para las pacientes de cáncer de mama. Dentro de estos
factores se han identificado una serie de alteraciones génicas que explicarían
6
en parte algunos casos de mal pronóstico (7).
La decisión sobre qué pacientes deben recibir estos tratamiento se establece
considerando criterios clínico-patológicos básicos, como la edad, tamaño del
tumor, tipo y grado histológico, compromiso ganglionar axilar, expresión de
receptores de estrógeno y progesterona, y del receptor HER2 (7).
1.4. OBJETIVOS.
1.4.1. OBJETIVO GENERAL.
Determinar los niveles de expresión de marcadores tumorales por
inmunohistoquímica en muestras histopatológicas de pacientes con
diagnóstico de cáncer de mama durante el periodo 2014-2017 en el
Hospital San Francisco de Quito.
1.4.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS.
Establecer la frecuencia de cáncer de mama en muestras para estudio
histopatológico.
Encontrar la edad más frecuente en la que las mujeres son diagnosticadas
con Cáncer de Mama mediante estudio histopatológico en el Hospital
San Francisco de Quito durante el periodo 2014-2017.
Mencionar los diferentes tipos y subtipos histológicos de Cáncer de
Mama en mujeres que acudieron al Hospital San Francisco de Quito
durante el periodo 2014-2017.
Identificar la presencia de marcadores tumorales por
inmunohistoquímica en pacientes con diagnóstico de Cáncer de Mama.
7
CAPÍTULO II.
2.1. MARCO TEÓRICO.
2.1.1. GLÁNDULA MAMARIA.
La mama se diferencia de otros órganos en tres características fundamentales:
Su función primordial es la nutrición de otra persona, el lactante.
La estructura del órgano está sometida a cambios periódicos notables
durante una etapa adulta, especialmente en la lactancia, antes de
involucionar con la edad.
Las mamas tienen una relevancia social, cultural y personal que no
comparten otros órganos.
En la superficie cutánea a nivel del pezón, se abren de 6 a 10 orificios de los
conductos principales. Las porciones superficiales están revestidas por
células escamosas queratinizantes que cambian bruscamente al epitelio de
doble capa (células luminales y mioepiteliales) del resto del sistema de
conductos/lobulillar.
En la mujer adulta, el conducto terminal se ramifica en un grupo de acinos
pequeños similares a un racimo de uvas para formar el lobulillo.
Por lo tanto, solo con la llegada de la gestación alcanza la mama su plena
madurez y funcionalidad (8). Los lobulillos aumentan progresivamente de
número y tamaño. Al final de la gestación, la mama está compuesta casi en
su totalidad por lobulillos separados por un estroma relativamente escaso.
Inmediatamente después del parto, los lobulillos producen calostro (rico en
proteínas), sustituyéndolo por leche (con más grasa y calorías) en los 10 días
siguientes a medida que disminuyen las concentraciones de progesterona.
Los cambios permanentes inducidos por la gestación podrían explicar el
menor riesgo de cáncer de mama observado en las mujeres que tienen hijos
a temprana edad(8).
8
Figura No 1: Origen anatómico de las lesiones frecuentes de la mama
Fuente: Kumar V, Abbas A, Aster J. Robbins y Cotran Patología Estructural y Funcional. 9na Edición.
España: Elservier; 2015. (pág. 1044) Available from: https://booksmedicos.org/compendio-de-
robbins-y-cotran-patologia- estructural-y-funcional-9a-edicion/#more-131888
2.1.2. EMBRIOLOGÍA.
El desarrollo de la glándula mamaria se inicia a partir de la quinta semana de
la fase embrionaria, donde se forman las crestas mamarias que son
engrosamientos epidérmicos bilaterales que se extienden a lo largo del tronco
desde la región axilar hasta la ingle, constituido por una sola capa de células.
Durante la sexta semana, estas estructuras proliferan en ciertas regiones,
formando esbozos mamarios (ocho en cada línea), de los cuales el cuarto
formará la glándula mamaria adulta. Posteriormente, los dos tercios
inferiores de estas crestas desaparecen y el tercio proximal se desarrolla
dando origen al primordio de la glándula mamaria. Cuando este proceso no
se completa en su totalidad se pueden observar pezones o tejido mamario
accesorio en otras localizaciones (9).
9
Figura No 2: Embriología de la mama
Fuente: Grillo E. Lactancia materna. Embriología de la glándula mamaria.pdf [Internet] . [Consultado
9 de marzo de 2019]. Avalaible from: https://pdfppt.files.wordpress.com/2013/02/lactancia-
materna1.pdf
2.1.2.1. ANATOMÍA.
Durante la infancia, las glándulas mamarias se ubican en el cuarto espacio
intercostal a 10 cm de la línea media del tórax. En la pubertad, las glándulas
mamarias del hombre no experimentan cambios, por otra parte las glándulas
femeninas crecen alcanzando su máximo tamaño y desarrollo en la edad
adulta. Así, en condiciones normales la glándula mamaria se ubica entre el
segundo y sexto espacios intercostales y entre el esternón y la línea media
axilar, descansa sobre el músculo pectoral mayor y el serrato anterior (9).
Las mamas son unas glándulas pares y simétricas a modo de dos
prominencias hemiesferoidales, de unos 150-500 g, situadas en la pared
torácica anterior entre las costillas II-III a VI-VII, desde el esternón a la línea
axilar media y una prolongación que, a modo de cola, se dirige al hueco
axilar.
Las mamas se hallan constituidas por :
1. Porción glandular: Su unidad constitucional es el lóbulo mamario (de 15
a 20 por mama), el cual parte de un conducto galactóforo principal desde el
pezón, con una pequeña dilatación a poco de su nacimiento (seno
galactóforo), que luego se divide en conductos secundarios y terciarios con
sus acinos terminales(9).
10
Los conductos poseen dos capas celulares :
Superficial : constituida por las células ductales o galactóforas:
Epitelio más cilíndrico hacia el pezón y más cúbico hacia los acinos.
Profunda: con 2 tipos de células : cúbicas y mioepiteliales
2. Soporte conjuntivo: Desdoblamiento de la fascia pectoral común, que
constituye el llamado ligamento de Cooper, que desde la porción posterior
de la mama, con una pequeña banda grasa que le permite deslizarse sobre la
aponeurosis pectoral superficial, manda unos tractos que separan los distintos
lóbulos y que en ciertos puntos alcanzan la cubierta dérmica (crestas de
Duret)(9).
3. Tejido adiposo: representa el relleno de la mama, separando ésta del
plano profundo pectoral y dentro de la misma los distintos lóbulos entre sí(9).
4. Cubierta cutánea: constituida por la piel de 0.8 a 3 mm de grosor, con la
desembocadura de los ductos principales en su cúspide a nivel del pezón,
estructura cónica de unos 10-12 x 9-10 mm, rodeado por un engrosamiento
epidérmico discoidal y pigmentado llamado areola con glándulas sebáceas,
apocrinas, otras semejantes a las mamarias y sudoríparas, que, en número de
15 a 20 por mama, se conocen como tubérculos de Montgomery (Morgagni
en el embarazo). Peri areolarmente existe también un discreto componente
piloso más marcado que en el resto de la piel mamaria. Pezón y areola son
particularmente ricos en melanina, disponiendo además de haces musculares
lisos, sobre todo rodeando los ductos principales, y con una rica inervación
sensitiva(9).
5. Irrigación arterial : Procede de la aorta descendente a través de tres
ramas:
Arterias intercostales posteriores, con unas ramas anteriores (no así las
posteriores), que se dirigen a la mama.
Arteria subclavia, de la que nace la arteria mamaria interna, que da ramas
intercostales.
Arteria axilar, de la que nace la arteria torácica lateral, que se constituye
o da lugar a la arteria mamaria externa.
Entre los tres sistemas se establece una red anastomótica, que se concentra
11
en un plexo circular periareolar y un plexo profundo (9).
El sistema venoso, como en otras partes, sigue un trayecto paralelo inverso.
6. Linfáticos de la mama: proceden de los espacios interlobulares y de las
paredes de los conductos galactóforos. Se van reuniendo hasta formar dos
plexos: Superficial o subareolar y profundo o aponeurótico (9).
El drenaje se realiza por las siguientes vías, que en orden de frecuencia de
afectación son :
a) El plexo superficial drena al grupo axilar inferior o pectoral anterior. De
él se dirige a los ganglios axilares centrales y medios y, por último, alcanza
los ganglios subclavios.
b) El plexo profundo drena por dos vías :
Vía de Groszman : A través de los ganglios interpectorales (Rotter) a los
ganglios subclavios.
Vía mamaria interna : Desde los ganglios mamarios internos alcanzan los
ganglios mediastínicos.
c) Otras vías :
Vía de Gerota : Se dirige a los ganglios abdominales y de allí a los hepáticos
y subdiafragmáticos.
Vía transmamaria : Desde los linfáticos superficiales se pueden producir
anastomosis y drenaje hacia la mama y axila contralaterales .
Desde el CII, a través de los ganglios retroesternales pueden alcanzarse los
ganglios mediastínicos anteriores (10) .
2.1.2.2.FISIOLOGÍA.
El control de la reproducción humana se constituye jerárquicamente por el eje
hipotálamo-hipófisis-gonadal. Este eje también interviene en la función y
crecimiento de la mama, a través de un conjunto de hormonas, entre las que
encontramos: Hormona liberadora de Gonadotropina (GnRH), Hormona
Luteinizante (LH), Hormona Foliculoestimulante (FSH), estrógenos,
prolactina, oxitocina, cortisol y hormonas tiroideas (9). Los niveles de estas
hormonas, varían durante cada etapa del ciclo fértil femenino y alrededor de
las distintas etapas de desarrollo de la mujer.
12
La GnRH producida por el hipotálamo permite que la Adenohipófisis, secrete
LH y FSH. Estás dos hormonas promueven el crecimiento de un folículo
ovárico durante los ciclos menstruales. Para que se dé la ovulación es
necesario un pico periovulatorio de mayor magnitud de LH. Cada folículo
produce estrógenos y progesterona que permite la proliferación del
endometrio para la recepción del óvulo fecundado. Las hormonas ováricas
producen un proceso de retroalimentación negativo en la secreción de LH,
FSH y GnRH (11).
Proceso fisiológico de la glándula mamaria:
Recién nacida: estructura muy rudimentaria
Adulto joven, tiene desarrollado el alveolo y los conductos mamario
Adulta mejor desarrollada
Lactante, tiene su máximo desarrollo
Post lactación, la mama pierde un poco de volumen y sufre en cierto grado
atrofia.
En el embarazo y lactancia los alveolos que estaban vacíos, empiezan a
llenarse de secreción láctea y es lo que les da la máxima madurez
comparado con etapas anteriores(10).
2.1.2.3. HISTOLOGÍA.
El primer indicio de las glándulas mamarias es un engrosamiento a manera
de banda de la epidermis, la línea mamaria o cresta mamaria, en el embrión
de siete semanas, se extiende a ambos lados del cuerpo desde la base de la
extremidad superior hasta la región de la extremidad inferior. Hacia el final
de la vida intrauterina, los brotes epiteliales se canalizan y forman los
conductos galactóforos, mientras que los esbozos constituyen los conductos
de menor calibre y los alveolos de la glándula.(11)
Las glándulas dentro de las mamas se clasifican como glándulas túbulo
alveolares compuestas y consisten en 15 a 20 lóbulos que se irradian desde
el pezón y se separan entre sí por tejidos adiposos y conectivo colagenoso
(12).
13
Cada lóbulo es drenado por su conducto lactífero propio que lleva
directamente al pezón, y antes de llegar al pezón cada uno se dilata para
formar un seno lactífero y a continuación se estrecha antes de desembocar en
el pezón. El epitelio escamoso queratinizado de la piel supra adyacente se
hunde en los orificios del pezón y después se transforman en un epitelio
cúbico de doble capa que tapiza los conductos. Los conductos y lobulillos
están tapizados por dos tipos de células (11) (12). Las mioepiteliales
contráctiles con miofilamentos que se disponen como una malla sobre la
membrana basal y las células epiteliales luminales que se superponen a las
células mioepiteliales. Se postula que una célula madre comprometida en el
conducto terminal puede dar lugar a las células tanto luminales como
mioepiteliales.
En el interior se producen cambios que preparan a la glándula para la
alimentación del recién nacido: los acinos glandulares reunidos en lóbulos y
que se comunican con el exterior en el pezón a través de los conductos
galactóforos, se hipertrofian y activan, produciendo una secreción
característica: la leche. Los estímulos hormonales de la menstruación,
embarazo y lactación, los tratamientos hormonales y la obesidad, inducen el
aumento de su tamaño.(13)
Básicamente es la histología del alveolo mamario que es la unidad funcional
de la mama. Hay tres tipos de células fundamentales.
Las más internas (en el lumen del alveolo) son las células de forma irregular,
algunas alargadas, redondeadas o piriformes, tamaño variable, con un núcleo
oscuro y grande, y en el citoplasma tiene gran cantidad de vesículas
generalmente con sustancias nutritivas para la formación de la leche. Estas
células que están el fondo del alveolo se conocen como células luminares
porque están en el fondo del lumen, y también otro nombre es por la cantidad
de vesículas en su interior que se conoce como células espumosas, y un tercer
nombre que se le da es el de células A o células ALFA (13).
Hacia afuera nos vamos a encontrar con células más grandes y claras con
núcleos poco visibles, se conocen como células principales, y se llaman así
porque dan origen a los tres tipos de células que estamos viendo, otro nombre
14
para estas células es el de células claras o células B o Beta. Son más grandes
las Beta que las luminares. Carecen de la gran cantidad de vesículas nutritivas
de las células luminares (13).
El tercer grupo de células es el que se encuentra en la parte más externa del
alveolo mamario, y son células muy características y especiales del alveolo,
y se conocen con el nombre de células mioepiteliales, son células muy
alargadas con gran cantidad de fibrillas de tipo muscular. Estas tienen el
propósito de contraer o distender el alveolo. Al contraerse cambian todos los
diámetros del alveolo, lo cual es útil durante la lactancia porque permite la
expulsión de la leche. En la parte externa del alveolo mamario hay gran
cantidad de vasos, que permite la llegada de los precursores lácteos. Durante
la lactancia, los dos tipos celular es el A y el B, se van a transformar en un
solo tipo celular, llamadas células secretoras, estas son las verdaderas células
productoras de leche (13).
Figura No 3: Histología de la mama
Fuente: Sepulveda J. Histología de la mama. [Internet] [Consultado 9 de marzo de 2019]. Avalaible
from: https://www.google.com/search?q=histolog%C3%ADa+de+la+mama&client=firefox-b-
d&source=lnms&tbm=isch&sa=X&ved=0ahUKEwicw-
qC9_XgAhXuxlkKHVsXCpUQ_AUIDigB&biw=1366&bih=654#imgrc=jhUNaNzzc-8tYM:
2.1.2.4. CAMBIOS DE LA GLÁNDULA MAMARIA
Durante la infancia el desarrollo mamario es muy limitado. La mama
15
inmadura tiene conductos y alveolos separados por una capa basal cuboidal
y una capa superficial aplanada. En la pubertad, gracias al influjo de varias
hormonas como: estrógenos, progesterona, hormonas esteroideas y péptidos
como el factor de crecimiento de tipo insulínico 1; se logra un crecimiento
adecuado de la glándula mamaria. La progesterona y los estrógenos,
promueven el crecimiento y la ramificación del tejido lóbulo-alveolar.
Mientras que el crecimiento del tejido estromal y graso, conjuntamente con
la proliferación del tejido conectivo periductal, se dan gracias al gran influjo
estrogénico. Es necesario que la exposición hormonal sea de carácter cíclico,
es decir en primer lugar los estrógenos y luego la progesterona, ya que esta
última promueve el crecimiento lóbulo acinar y de tejido conectivo. (13)
2.1.2.5. EMBARAZO Y LACTANCIA
La glándula mamaria humana completa su desarrollo durante el embarazo.
En las primeras 3 a 4 semanas del embarazo, existe un aumento en la
proliferación de las células epiteliales, ramificación de los dúctulos y una
proliferación excesiva de unidades acinares dentro de cada lóbulo. Estos
cambios ocurren bajo la influencia adicional de las hormonas del embarazo:
esteroides del cuerpo lúteo y de la placenta, lactógeno placentario, prolactina
y gonadotropina coriónica(14).
En la quinta a octava semana, hay un crecimiento mamario marcado, dilatación
de las venas superficiales y aumento de la pigmentación del pezón y la areola.
Durante el segundo trimestre, existe un crecimiento de los lóbulos y unidades
acinares por la influencia de la progesterona. Además las células epiteliales,
presentan un citoplasma vacuolado secretor. A partir del quinto mes, existe
un aumento del tamaño de la glándula mamaria, que no es producto de la
hipertrofia de las células epiteliales, si no de la dilatación de los alveolos por
la reserva acumulada de calostro y el crecimiento de células mioepiteliales,
aumento de tejido conectivo y grasa(14).
Al inicio del segundo trimestre, los alvéolos mamarios pierden la capa de
células superficiales, la monocapa resultante se diferencia posteriormente en
una capa de células de calostro acumulando células plasmáticas, eosinofílicas
16
y leucocitos(14). En el calostro acumulado dentro de los alveolos, se
observan los corpúsculos de Donné, formado por células alveolares
fagocíticas descamadas, linfocitos y células redondas (14).
2.1.2.6. MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE ENFERMEDAD
MAMARIA
2.1.2.6.1. EL DOLOR.
Es un síntoma frecuente que puede ser cíclico con la menstruación o no
cíclico. El dolor cíclico difuso se debe, en ocasiones, al edema premenstrual.
El dolor no cíclico suele estar localizado en un área de la mama y sus
posibles causas son quistes rotos, lesión física e infecciones, pero a menudo
no se identifican lesiones específicas. Aunque casi todas las masas dolorosas
son benignas, cerca del 10% de los cánceres de mama cursan dolor (14).
2.1.2.6.2. LAS MASAS PALPABLES.
También son frecuentes y deben distinguirse de la modularidad normal de la
mama. Las lesiones palpables más frecuentes son quistes, fibroadenomas y
carcinomas invasivos. Las masas palpables benignas son más frecuentes en
mujeres pre menopáusicas y la probabilidad de neoplasias malignas aumenta
con la edad. Solo el 10% de las masas mamarias en mujeres menores de 40
años son malignas, a diferencia del 60% en mujeres mayores de 50. Cerca del
50% de los carcinomas se localizan en el cuadrante supero externo, el 10%
en cada uno de los demás cuadrantes y aproximadamente el 20%, en la región
central o subareolar. La mayoría de canceres con capacidad para producir
metástasis lo habrán hecho ya cuando alcanzan el tamaño que puede palparse
habitualmente de 2-3 cm (14).
2.1.2.6.3. LA SECRECIÓN POR EL PEZÓN.
Es un hallazgo menos frecuente que suscitadas respecto a un posible
carcinoma cuando es espontánea y unilateral. La manipulación de mamas
normales provoca a menudo secreciones escasas. La secreción de leche
(galactorrea) se asocia a un aumento de las concentraciones de prolactina,
17
hipotiroidismo o síndromes endocrinos anovulatorios, y aparece, además, en
pacientes que toman anticonceptivos orales, antidepresivos tricíclicos,
metildopa o fenotiacinas. La estimulación repetida del pezón también puede
inducir la salida de la leche. La galactorrea no se asocia a las neoplasias
malignas. Las secreciones sanguinolentas o serosas se deben con más
frecuencia a papilomas y quistes de los conductos grandes (14).
Figura No 4: Frecuencia de manifestaciones clínicas
Fuente: Kumar V, Abbas A, Aster J. Robbins y Cotran Patología Estructural y Funcional. 9na Edición.
España: Elservier; 2015. (pág. 1045) Available from: https://booksmedicos.org/compendio-de-robbins-
y-cotran-patologia- estructural-y-funcional-9a-edicion/#more-131888
2.2. CÁNCER DE MAMA
El carcinoma de mama es la neoplasia maligna no cutánea más frecuente en
las mujeres, solo superada por el cáncer de pulmón como causa de muerte
por cáncer. Una mujer que viva hasta los 90 años tiene una probabilidad de
una de ocho de desarrollar cáncer de mama. En 2012 cerca de 226000
mujeres estadounidenses recibieron el diagnóstico de cáncer de mama
invasivo, 63000 de carcinoma in situ y casi 40000 fallecieron por esta
enfermedad (13) (14).
Resulta irónico y a la vez trágico que la neoplasia de un órgano expuesto,
fácilmente accesible a la autoexploración y vigilancia clínica, siga
cobrándose tantas vidas.
Casi todas las neoplasias malignas de la mama son adenocarcinomas y según
la expresión de receptores de estrógenos y HER2, se dividen en tres
subgrupos biológicos principales: positivos para receptores de estrógenos
(RE), negativos para HER2 (el 50-65% de los tumores); positivos para HER2
(el 10-20% que pueden ser positivos o negativos para RE); y negativos para
18
RE y HER2 (el 10-20% de los tumores). Estos grupos muestran diferencias
llamativas respecto a sus características anatomopatológicas y de las
pacientes, respuestas de tratamiento y pronóstico (14).
2.2.1. INCIDENCIA Y EPIDEMIOLOGÍA.
El cáncer de mama es excepcional en mujeres menores de 25 años, pero la
incidencia aumenta rápidamente después de los 30. Los cánceres positivos
para RE siguen aumentando con la edad, mientras que la incidencia de
cánceres negativos para RE y positivos para HER2 se mantiene relativamente
constante. El número de canceres positivos para RE diagnosticados en
mujeres ancianas ha aumentado a consecuencia de la detección sistemática
mediante mamografía (que detecta predominantemente los canceres
positivos para RE) y la hormonoterapia sustitutiva (asociada a un incremento
de este tipo de cáncer). Como resultado, los cánceres negativos para RE y
positivos para HER2 suman cerca de la mitad de tumores de jóvenes, pero
menos del 20% de los cánceres de mujeres de más edad (14).
El carcinoma ductal in situ (CDIS) casi nunca es palpable y se detecta por
mamografía prácticamente siempre. El aumento de los diagnósticos de
carcinoma invasivo y CDIS después de 1980 está relacionado con la
introducción de la detección sistemática mediante mamografía y queda
limitado a las mujeres de más edad. Las tasas de detección sistemática se han
estabilizado recientemente en torno al 65-75% de las mujeres candidatas y
el número de nuevos diagnósticos de cáncer de mama también ha alcanzado
una meseta. En las décadas de detección sistemática, el número de canceres
en estadio I ha aumentado, mientras que ha descendido la cifra de carcinoma
de mama grandes con ganglios positivos o en estadio avanzado (estadio II a
IV).
El cáncer infiltrante es menos frecuente globalmente en las mujeres de raza
no blanca, especialmente en las de mayor edad. El promedio de edad al
diagnóstico es de 61 años para las mujeres blancas, 56 para las de origen
hispano y 46 para las mujeres afroamericanas. Solo el 20% de las mujeres
blancas no hispanas reciben el diagnóstico a una edad inferior a los 50 años,
19
comparado con el 35% de los afroamericanos y el 31% de las mujeres
hispanas. La incidencia de canceres negativos para RE y positivos para HER2
es relativamente constante en todos los grupos étnicos, pero el número de
cánceres positivos para RE es menor en las mujeres no blancas (14).
El riesgo de muerte por cáncer de mama en las mujeres diagnosticadas de
esta enfermedad permaneció constante muchos años, pero desde 1994 ha
disminuido gradualmente, del 30 al 20%, aproximadamente. Este descenso
se atribuye a la detección sistemática mediante mamografía, además de a la
mayor eficacia de los tratamientos. No obstante, la reducción de la tasa de
mortalidad ha sido menos notable en mujeres afroamericanas que tienen la
tasa más alta. Aunque esta diferencia se explica en parte por el desigual
acceso a la atención médica, los cánceres de mama en mujeres
afroamericanas también son, en promedio, más agresivos biológicamente ya
que resultan con más probabilidad negativos para RE y tienen un grado de
malignidad nuclear alto (14)(15).
La incidencia de cáncer de mama es de cuatro a siete veces más alta en
EE.UU. y Europa que en otros países, pero las tasas están aumentando en
todo el mundo, y para 2020 se prevé que el 70% de los casos se produzcan
en países en vías de desarrollo. Este cambio en la incidencia probablemente
se desarrolló. Este cambio en la incidencia probablemente se relacione con
la adopción del estilo de vida occidental, que incluye retraso de la gestación,
menos embarazos y reducción de la lactancia materna (13)(14).
2.2.2. FACTORES DE RIESGO.
2.2.2.1. MUTACIONES DE LA LÍNEA GERMINAL.
Cerca del 5-10% de los cánceres de mama aparecen en personas con
mutaciones en la línea germinal de genes supresores de tumores. En estas
personas, el riesgo de cáncer de mama a lo largo de la vida puede superar el
90% (15).
2.2.2.2. FAMILIARES DE PRIMER GRADO CON CÁNCER DE
MAMA.
Aproximadamente el 15-20% de las mujeres con cáncer de mama tienen una
20
familiar de primer grado afectada (madre, hermana o hija), pero no presentan
mutaciones génicas identificadas en el cáncer de mama (15).
2.2.2.3. RAZA/GRUPO ÉTNICO.
El origen étnico se correlaciona con el riesgo de cáncer de mama. Las mujeres
blancas no hispanas tienen la incidencia máxima en EE.UU. La variación en
la frecuencia de los genes del cáncer de mama en los distintos grupos étnicos
es, en parte, la responsable de estas diferencias (15).
2.2.2.4. EDAD.
El riesgo de cáncer de mama aumenta a lo largo de toda la vida de la mujer,
alcanzando su máximo a los 70-80 años, para reducirse ligeramente después
(15).
2.2.2.5. EDAD EN LA MENARQUIA.
La menarquia a edades inferiores a 11 años aumenta el riesgo en el 20%,
comparando con la menarquia en edades superiores a 14. La menopausia
tardía también aumenta el riesgo (15).
2.2.2.6. EDAD AL TENER EL PRIMER HIJO.
Una gestación a término antes de los 20 años disminuye a la mitad el riesgo
respecto a mujeres nulíparas o aquellas que tienen más de 35 años la primera
vez que dan a luz un recién nacido vivo (15).
2.2.2.7. ENFERMEDAD MAMARIA BENIGNA.
Una biopsia previa de mama que revele hiperplasia atípica o alteraciones
proliferativas aumenta el riesgo de carcinoma invasivo (15).
2.2.2.8. EXPOSICIÓN A ESTRÓGENOS.
La hormonoterapia menopáusica aumenta el riesgo de cáncer de mama,
especialmente cuando se administran estrógenos junto con un progestágeno
durante años. La mayoría de los cánceres en exceso son pequeños carcinomas
positivos para RE. Por el contrario, los anticonceptivos orales no parecen
aumentar el riesgo de cáncer de mama (15).
21
2.2.2.9. DENSIDAD DE LA MAMA.
Las mujeres con mamas muy densas en la mamografía tienen un riesgo de
cáncer de mama (positivo y negativo para RE) 6-8 veces superior al de
mujeres con una menor densidad. La densidad mamaria elevada se agrupa en
familias y está correlacionado con otros factores de riesgo, como mayor edad
al tener el primer hijo, menos hijos y hormonoterapia menopáusica. En las
mujeres de más edad, la persistencia de una densidad más alta puede deberse
a la ausencia de involución mamaria normal (15).
2.2.2.10. EXPOSICIÓN A LA RADIACIÓN.
La radiación del tórax, ya sea como tratamiento para el cáncer, exposición a
una bomba atómica o accidentes nucleares, se asocia a una frecuencia mayor
de cáncer de mama. El riesgo es máximo cuando la exposición ocurre en
edades jóvenes y en dosis altas de radioactividad (15).
2.2.2.11. CARCINOMA DE MAMA CONTRALATERAL O DEL
ENDOMETRIO.
Cerca del 1% de las mujeres con cáncer de mama desarrolla un segundo
carcinoma mamario contralateral cada año. Los carcinomas endometriales y
de mama comparten varios factores de riesgo, el más importante es la
exposición a estimulación estrogénica prolongada (15).
2.2.2.12. DIETA.
Los estudios de gran tamaño no han conseguido encontrar correlaciones
sólidas entre el riesgo de cáncer de mama y la ingesta dietética de algún tipo
específico de alimento. El consumo moderado o importante de alcohol
aumenta el riesgo (15).
2.2.2.13. OBESIDAD.
Las mujeres obesas menores de 40 años tienen menos riesgo como resultado
de los ciclos anovulatorios y concentraciones de progesterona más bajas, por
el contrario, las mujeres obesas posmenopáusicas presentan un riesgo mayor,
atribuido a la síntesis de estrógenos en los depósitos de grasa (15).
22
2.2.2.14. EJERCICIO.
Probablemente exista un pequeño efecto protector para las mujeres
físicamente activas.
2.2.2.15. LACTANCIA MATERNA.
Cuanto más tiempo mantenga la lactancia una mujer, mayor es la reducción
del riesgo. La lactancia suprime la ovulación y tal vez active la diferenciación
terminal de las células luminales. La incidencia más baja de cáncer de mama
en los países en vías de desarrollo puede explicarse, en gran medida, por la
mayor frecuencia y duración de la lactancia materna de los hijos (15).
2.2.2.16. TOXINAS AMBIENTALES.
Hay dudas sobre si algunos contaminantes ambientales, como los pesticidas
organoclorados, tiene efectos estrogénicos en las personas. Se están
investigando intensamente posibles relaciones con el riesgo de cáncer de
mama, pero hasta la fecha no se han establecido asociaciones definitivas (15).
2.3. ETIOLOGÍA Y PATOGENIA.
Al igual que otros cánceres de mama son proliferaciones clonales que nacen
con múltiples aberraciones genéticas, cuya adquisición está influida por la
exposición a hormonas y genes de susceptibilidad heredados. Estos canceres
pueden ser hereditarios, apareciendo en mujeres con mutaciones de genes
supresores de tumores en la línea germinal o esporádicos. La identificación
de genes de susceptibilidad al cáncer de mama ha significado una gran
aportación al conocimiento de la patogenia de las formas familiares y
esporádicas de esta enfermedad (15).
CÁNCER DE MAMA FAMILIAR.
Cerca del 12% de los canceres de mama se produce debido a la herencia de
un gen o genes de susceptibilidad identificable. La probabilidad de una
etiología hereditaria aumenta cuando hay múltiples familiares de primer
grado afectados (15). Al igual que sucede en otros canceres familiares, en
algunos casos el riesgo de cáncer es un riesgo autosómico dominante
23
transmitido por la herencia de una copia defectuosa de un gen supresor de
tumores.
Los principales genes de susceptibilidad conocidos para el cáncer de mama
familiar – BRCA1, BRCA2, TP53 Y CHEK2 – son todos ellos genes
supresores de tumores que participan normalmente en la reparación del ADN
y mantenimiento de la integridad genómica. Es probable que la pérdida de
función completa de estas proteínas cree un fenotipo mutante, una mayor
propensión a acumular daños genéticos que acelera el desarrollo del cáncer.
Las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 son responsables del 80-90% de los
cánceres de mama familiares monogénicos y de aproximadamente el 3% de
todos los canceres de mama. La penetrancia oscila entre el 30 y 90% según
la mutación específica presente. La frecuencia de mutaciones que aumentan
el riesgo de cáncer de mama solo es de 1/400 personas en la población
general, aproximadamente, y los polimorfismos sin consecuencias son
frecuentes (15).
Tabla No 1: Mutaciones monogénicas más frecuentes asociadas a la
susceptibilidad hereditaria al cáncer de mama
Fuente: Kumar V, Abbas A, Aster J. Robbins y Cotran Patología Estructural y Funcional. 9na Edición.
España: Elservier; 2015. (pág. 1054) Available from: https://booksmedicos.org/compendio-de-
robbins-y-cotran-patologia- estructural-y-funcional-9a-edicion/#more-131888
24
CÁNCER DE MAMA ESPORÁDICO.
Los factores de riesgo principales del cáncer de mama esporádico están
relacionados con la exposición a las hormonas: sexo, edad, en la menarquia
y menopausia, antecedentes reproductivos, lactancia materna y estrógenos
exógenos (14) (15).
Los estrógenos funcionan claramente como promotores de canceres de
mama, probablemente a través de varios efectos distintos sobre la mama. La
exposición hormonal estimula el crecimiento mamario durante la pubertad,
los ciclos menstruales y la gestación, aumentando así el número de células
que podrían dar lugar a un cáncer. La proliferación del epitelio mamario
durante el ciclo menstrual también conduce a la acumulación de daños en el
ADN, y el alivio temporal de la división celular que se produce en la última
parte del ciclo menstrual quizá deje tiempo para reparar el ADN defectuoso
y que las mutaciones se queden fijas en el genoma. Una vez presentes las
células pre malignas o malignas, las hormonas estimulan su crecimiento, al
igual que el de las células estromales normales, que podrían colaborar y
estimulas el desarrollo del tumor (15).
2.4. MECANISMOS MOLECULARES DE LA CARCINOGENIA Y
PROGRESIÓN DEL TUMOR.
Las distintas imágenes histológicas de los carcinomas de mama y las
presuntas lesiones precursoras son las manifestaciones externas de las
complejas alteraciones genéticas y epigenéticas que impulsan la
carcinogenia. Al igual que en otros cánceres, se ha propuesto que las células
madre situadas en el tejido mamario serían las células de origen de todos los
canceres de mama(15). Una vez iniciado el proceso en esas células por una
mutación impulsora, parecen existir tres vías genéticas principales en la
carcinogenia.
Los cánceres positivos para RE y negativos para HER2 surgen por la vía
dominante del desarrollo de cáncer de mama, constituyendo el 50-65% de
los casos.
Los cánceres positivos para HER2 se relacionan con una vía
25
estrechamente asociada a amplificaciones del gen de HER2 en el
cromosoma 17q.
Los cánceres negativos para RE y HER2 tienen su origen en una vía
distinta independiente de los cambios mediados por RE en la expresión
génica y la amplificación de genes de HER2.
2.5. TIPOS DE CARCINOMA DE MAMA.
Casi todas las neoplasias malignas de la mama (>95%) son adenocarcinomas
que aparecen en primer lugar en el sistema ductal-lobulillar en forma de
carcinoma in situ; en el momento de la detección clínica, la mayoría (al
menos el 70%) habrá traspasado la membrana basal e invadido el estroma
(15).
2.5.1. CARCINOMA IN SITU.
2.5.1.1. CARCINOMA DUCTAL IN SITU (CDIS)
Es una proliferación clonal maligna de células epiteliales limitada a los
conductos y lobulillos por la membrana basal. Se usa este término cuando
afecta a lobulillos, los acinos distendidos adoptan un aspecto similar al de
conductos pequeños. Las células mioepiteliales están preservadas en los
conductos/lobulillos afectados, aunque es posible que su número sea menor.
Los CIDS pueden diseminarse por todo el sistema ductal y producir lesiones
extensas que afectan a todo un sector de la mama. El CIDS casi siempre se
detecta con una mamografía. Sin las pruebas de detección sistémica. La
mayoría de ellos se detectan como resultado de las calcificaciones asociadas
al material secretado o la necrosis; con menos frecuencia, la fibrosis
periductal que rodea al CIDS forma una densidad mamográfica o una masa
apenas palpable (14) (15).
La mayoría de estos canceres aparece en el mismo cuadrante, y su malignidad
y patrón de expresión de RE y HER2 son similares a los del CIDS asociado.
Se cree que los tumores de alto grado o con CIDS extenso tienen más riesgo
de progresión a carcinoma invasivo.
Los factores de riesgo principales de recidiva son:
26
Alto grado nuclear y necrosis
Extensión de la enfermedad
Afectación del tumor por los márgenes quirúrgicos
2.5.1.2. CARCINOMA LOBULILLAR IN SITU (CLIS)
Es una proliferación clonal de células dentro de los conductos y lobulillos
que crecen con escasa cohesión entre ellas, por lo general debido a una
pérdida adquirida de la proteína de adhesión cadherina E, supresora de
tumores. Se empleó el termino lobulillar para describir esta lesión porque las
células expanden los espacios afectados, pero no los distorsionan, de modo
que se mantiene la arquitectura lobulillar subyacente. El CLIS siempre es un
hallazgo incidental de biopsia, puesto que no se asocia a calcificaciones ni
reacciones estromales que produzcan densidades mamográficas. Las células
pueden ser negativas para RE y algunas sobre expresan HER2 (14)(15).
2.5.1.3. CARCINOMA INVASIVO.
Se dividen en varios subgrupos clínicamente importantes según sus
características moleculares y morfológicas. Los carcinomas de mama
presentan una gran variedad de imágenes morfológicas. Un tercio puede
clasificarse morfológicamente en tipos histológicos especiales, algunos de
los cuales mantienen una asociación sólida con características biológicas
clínicamente relevantes (15). El resto compone un solo grupo y se denomina
ductal o sin especificaciones.
Estos canceres de mama se dividen en tres subtipos moleculares principales:
1) El tipo positivo para RE, negativo para HER2 es la forma más frecuente
de cáncer de mama invasivo, de acuerdo con la tasa de proliferación, se
subdivide en:
Cánceres positivos para RE, negativos para HER2, con escasa
proliferación: es el tipo detectado con más frecuencia en la
mamografía de detección selectiva y en las mujeres tratadas con
hormonoterapia menopáusica. La firma de expresión génica de este
grupo de cánceres está dominada por genes receptores de estrógenos.
27
Cánceres positivos para RE, negativos para HER2, con alta
proliferación; aunque estos receptores pueden ser bajas y la expresión
de receptores de progesterona (RP), escasa o ausente. Este es el tipo
de carcinoma más frecuentemente asociado a las mutaciones de
BRCA2 en la línea germinal.
2) Los canceres positivos para HER2 (el 20% de los casos,
aproximadamente) son el segundo subtipo molecular más frecuente de
cáncer de mama invasivo. Cerca de la mitad son positivos para RE.
Cuando existe, la expresión de receptores de progesterona. Estos
cánceres son relativamente más frecuentes en mujeres jóvenes y de raza
no blanca.
Los tumores negativos para RE y HER2 (carcinoma de tipo basal, triple
negativo; cerca del 15% de los cánceres) conforman el tercer subtipo
molecular principal. Estos cánceres son más frecuentes en mujeres jóvenes
pre menopáusicas, así como en afroamericanas (20-25% de los carcinomas
en este grupo) e hispanas (17%). La mayoría de los carcinomas que aparecen
con mutaciones de BRCA1 pertenecen a este grupo. Debido a su lata
proliferación y crecimiento rápido, resulta especialmente probable que este
tipo de cáncer se presente en forma de masa palpable en el intervalo entre las
mamografías de detección selectiva.
2.6. TIPOS HISTOLÓGICOS.
Se reconocen múltiples subtipos de carcinoma invasivo con morfologías
distintivas y características biológicas relativamente exclusivas. Al igual que
los cánceres de mama no especificados, estos tumores especiales pueden
dividirse en grupos según su expresión de RE y HER2, conllevan las
implicaciones terapéuticas habituales. No obstante, los tipos histológicos
especiales de cáncer de mama con frecuencia contienen aberraciones
genéticas exclusivas, en ocasiones presentan firmas génicas distintivas y a
menudo se asocian a un comportamiento clínico y pronóstico que rompe las
normas establecidas para los canceres de mama no especificados.
2.6.1. CARCINOMA LOBULILLAR.
28
Forma con más frecuencia masas irregulares y duras similares a las de otros
cánceres pero también puede presentar un patrón infiltrante difuso con
desmoplasia mínima. Es difícil palpar estos cánceres o detectarlos en las
pruebas de imagen. Este es el tipo de carcinoma que se presenta con más
frecuencia como primario oculto. El dato histológico distintivo es la
presencia de células tumorales infiltrantes no cohesivas, a menudo con
células en anillo de sello que contiene gotitas de mucina intracitoplásmicas.
No hay formación de túbulos. Las variantes alveolar y sólida están
constituidas por cúmulos circunscritos de células tumorales (15).
2.6.2. CARCINOMA MUCINOSO.
Es blando o elástico, con la consistencia y el aspecto de una gelatina de color
azulado-gris claro. Los bordes son compresivos o bien definidos. Las células
tumorales se disponen en cúmulos y pequeños islotes dentro de grandes lagos
de mucina(15).
2.6.3. CARCINOMA TUBULAR.
Está compuesto exclusivamente por túbulos bien formados y a veces se
confunde con una lesión esclerosante benigna. También puede haber un
patrón cribiforme los brotes apocrinos son característicos, y es posible que
exista calcificaciones dentro de las luces. Los carcinomas tubulares se
asocian, a menudo, a atipia epitelial plana, hiperplasia lobulillar atípica, CLIS
y CDIS de bajo grado (15).
2.6.4. CARCINOMA PAPILAR.
Produce auténticas papilas, frondas de tejido fibrovascular revestidas por
células tumorales (15).
2.6.5. CARCINOMA MEDULAR.
Este es más blando que otros carcinomas debido a su mínima desmoplasia, y
a menudo se presenta como una masa bien delimitada. Se caracteriza por:
29
Láminas solidas sincitiales
Mitosis frecuentes
Infiltrado linfoplasmocítico moderado o intenso en el interior del tumor y
sus alrededores
Borde compresivo (no infiltrante)
2.6.6. CARCINOMA SECRETOR.
Recuerda a la mama durante la lactancia, porque forma espacios dilatados
rellenos de material eosinófilo (15).
2.7. MÉTODOS DIAGNÓSTICOS EN LA GLÁNDULA MAMARIA.
2.7.1. ASPIRACIÓN DE UN QUISTE.
La masa puede ser quística, sólida, benigna o maligna, para este
procedimiento no se requiere anestesia local, se inmoviliza la masa con los
dedos, se introduce la aguja y se extrae el líquido; si el líquido es transparente
o turbio y no se palpa alguna masa residual inmediatamente, es suficiente una
exploración mensual, pero si el contenido es sanguinolento o hay una masa
residual se recomienda observación y biopsia (15).
2.7.2. ASPIRACIÓN CON AGUJA FINA (AAF).
Se utiliza una jeringa estándar desechable con agujas números 23 a 25; se
anestesia localmente porque pueden requerirse varios “pases” para obtener
una muestra adecuada de “jugo tisular” para una valoración apropiada (15).
2.7.3. ULTRASONOGRAFÍA.
Confirma existencia de macro quistes, cuando son detectados por
mamografía y no son palpables (15).
2.7.4. MAMOGRAFÍA.
Examen para confirmar hallazgos clínicos en pacientes asintomáticas.
Pueden presentarse entre un 10 % y 25% de falsos positivos (15).
30
2.7.5. BIOPSIA DE MAMA.
En la actualidad forma parte de un tratamiento conservador y debe
practicarse por cirujanos entrenados en técnicas actuales de terapéutica del
cáncer de mama (15).
2.7.5.1. BIOPSIA ABIERTA.
Biopsia Incisional: extirpar un trozo
Biopsia excisional: es una extirpación muy amplia. El radiólogo antes de la
cirugía con control radiográfico coloca unos alambres o arpones en el lugar
donde el cirujano tiene que extirpar (16).
2.7.6. INMUNOHISTOQUÍMICA EN CANCER DE MAMA.
Los procesos patológicos que afectan la glándula mamaria son muy variados,
lo que convierte su diagnóstico en un reto para el patólogo. El advenimiento
de la inmunohistoquímica ha facilitado en gran medida la realización de
diagnósticos certeros. Los avances en los métodos y procesos
inmunohistoquímicos, así como la introducción de nuevos marcadores han
permitido resolver problemas diagnósticos específicos (16). Debido a la gran
aceptación de la inmunohistoquímica como herramienta diagnóstica, es
imprescindible que los patólogos amplíen su conocimiento sobre la técnica,
los anticuerpos y sus aplicaciones, así como la interpretación de los mismos.
Hay que recordar que la inmunohistoquímica es esencialmente una
herramienta diagnóstica, y que los resultados que arroja deben
correlacionarse con la morfología y la arquitectura de la lesión(17).
2.7.6.1. MANEJO DEL ESPÉCIMEN QUIRÚRGICO.
Para obtener resultados confiables con la técnica inmunohistoquímica, debe
manejarse el espécimen quirúrgico de forma adecuada. Uno de los procesos
más importantes es la fijación del tejido. Una vez removido el espécimen
quirúrgico, deberá ser fijado en una solución de formaldehído a 10%
buferado, durante 8 a 72 horas. Los cortes del tejido deben ser de 1 cm2, con
un grosor no mayor de 5 mm, con la finalidad de que el formaldehído penetre
31
de manera regular en el tejido; esto evitará que se generen artificios que
pudieran complicar la interpretación. Las muestras pequeñas, como las
biopsias por punción con aguja gruesa o biopsias por tru-cut, requieren el
mismo tiempo de fijación (16) (17). Cada uno de los protocolos de
inmunotinción debe estandarizarse de acuerdo con el anticuerpo a utilizar, la
dilución, el método de recuperación de antígeno, la forma de visualización y
el tipo de revelador, ya que cualquier falla o variación en estos procesos
puede llegar a modificar los resultados. También se deberá contar con
controles positivos y negativos en cada una de las pruebas realizadas(17).
La inmunohistoquímica se puede realizar en tejidos de biopsia y de autopsia,
generalmente fijados en formol e incluidos en parafina, así como en material
de citología. La fase de fijación del material para inmunohistoquímica es
esencial. Una fijación inadecuada impide cualquier resultado fiable. El
fijador que se utilizará para inmunohistoquímica es el formaldehído al 4%
tamponado a pH 7,4 (formalina). El período ideal de fijación no será menor
de 24 horas ni mayor de48 horas. Fuera de estos estándares la calidad de la
técnica baja sensiblemente. Es aconsejable, por tanto, indicaren la hoja de
petición de la biopsia la hora en que se introdujo en formol. Hay evidencias
de que la fijación a mayores temperaturas que la ambiental empeora los
resultados. Lo ideal para la piezas mayores es mantenerlas en el frigorífico a
4º C si se van a dejar toda la noche antes de tallar-las. El material para realizar
autopsias ofrece generalmente malos resultados debido a los fenómenos
postmorten que sufren los tejidos (17). La inmunohistoquímica con
vimentina permite observar el deterioro sufrido durante la fijación. Las
piezas que vayan a procesarse el fin de semana iniciarán dicho procesamiento
el mismo viernes para evitar que permanezcan excesivo tiempo en el formol;
en caso de no ser posible, es preferible iniciar el procesamiento por alcohol
de 70. Cuando el tejido ha estado menos de 24 horas en formol, se produce
una fijación híbrida: periféricamente se fijan con formol mientras las partes
profundas centrales lo hacen gracias a los alcoholes que se emplean durante
el procesamiento. Esto les hace más sensibles a los métodos de recuperación
antigénica y resultan más falsos positivos(18).
32
2.7.6.2. MARCADORES PREDICTIVOS Y FACTORES
PRONÓSTICO.
2.7.6.2.1. RECEPTORES HORMONALES.
Debe realizarse la prueba de receptores de estrógeno (RE) y la de receptores
de progesterona (RP) a todo paciente con diagnóstico nuevo de carcinoma de
glándula mamaria o con recurrencia tumoral para determinar el tratamiento
a seguir. Los individuos con receptores de estrógeno positivos responden
bien a la terapia con tamoxifeno y con inhibidores de la aromatasa.
Asimismo, se ha demostrado que las mujeres con RE positivos tienen mayor
supervivencia que aquéllas con RE negativos. Las nuevas guías de
recomendación para la prueba de RE y RP destacan los procedimientos
preanalíticos para obtener los mejores resultados, con especial atención a la
calidad de la fijación del tejido, y definen los puntos de corte (16) (17). Con
base en estudios clínicos y en la respuesta al tratamiento, consideran positivo
en ambos marcadores a todo tumor que muestre más de 1% de expresión
nuclear en cualquier intensidad. El reporte de RE-RP debe incluir siempre el
porcentaje de expresión y la intensidad de la tinción (débil, moderada,
fuerte). La mayor parte de los carcinomas positivos a los receptores de
estrógeno son tumores de grado nuclear bajo, lo cual es de suma importancia,
ya que la pérdida de esta correlación puede ser un signo de alerta cuando se
obtienen resultados negativos. Un problema significativo en la prueba de
receptores de estrógeno son los resultados falsos negativos que se dan
aproximadamente en 20% de los casos (en Estados Unidos); esto se debe a
fallas en la fase preanalítica, la mayor parte de las veces por una fijación
subóptima del espécimen (periodo de fijación menor a seis horas), aunque en
algunas ocasiones intervienen factores de la fase analítica en las fallas en el
protocolo de la técnica. Actualmente, los receptores de estrógeno y de
progesterona permiten decidir conductas terapéuticas y sirven como factor
pronóstico de recurrencia. En biopsias pequeñas y biopsias con aguja gruesa
(tru-cut) o con aguja fina es importante considerar que puede existir
heterogeneidad tumoral, definida como las diferencias regionales en la
33
expresión fenotípica dentro del mismo tumor, además de que los resultados
de los marcadores de inmunohistoquímica pueden ser diferentes en la biopsia
y en la resección (18).
2.7.6.2.2. HER2/neu.
Es una proteína de transmembrana de la familia de los receptores de
crecimiento epidérmico epitelial que actúa como cinasa de tirosina y favorece
el desarrollo celular en gran variedad de lesiones neoplásicas.
Histológicamente, los tumores que expresan HER 2/neu son tumores de
grado nuclear alto, poco diferenciados.43 Esta proteína se expresa
aproximadamente en 30% de los carcinomas de glándula mamaria (17) (18).
Es un marcador predictivo de la respuesta al tratamiento de blancos
terapéuticos y de la resistencia a la terapia con tamoxifeno. Se ha mencionado
que la sobreexpresión de HER 2/neu y topoisomerasa es un marcador
predictivo de la respuesta con antraciclinas. Asimismo, HER 2/neu puede
predecir la respuesta y el efecto del tratamiento con paclitaxel en pacientes
con enfermedad metastásica.
La indicación más destacada de la expresión-amplificación de HER 2/neu es
la de utilizar trastuzumab, un anticuerpo monoclonal que ha tenido efectos
sumamente benéficos en pacientes, como el aumento en el porcentaje de
respuesta al tratamiento y la disminución de la progresión tumoral, la tasa de
recurrencia y la mortalidad. El trastuzumab fue aprobado por la FDA en 1998
para tratar la enfermedad metastásica; en la actualidad puede utilizarse como
monoterapia o en conjunto con otros es-quemas terapéuticos. En la prueba
de IHQ se interpretan tres posibles resultados: negativo, indeterminado (no
concluyente) y positivo (17).
Estos resultados están en función del porcentaje de expresión en el tumor y
la intensidad de la expresión.
Negativo: cero cruces, no tinción; una cruz, tinción débil o incompleta de
membranas en menos de 30% del tumor.
Indeterminado (no concluyente): dos cruces, puntos intermedios entre
criterios negativos y positivos.
34
Positivo: tres cruces, tinción uniforme e intensa de membrana (en patrón de
doble riel o tela de gallinero) en más de 30% del tumor. En los casos positivos
para HER 2/neu por inmunohistoquímica, el paciente debe ser valorado
clínicamente para recibir trastuzumab. En los casos negativos se deberá hacer
correlación con los marcadores hormonales para normar la conducta
terapéutica. En los casos indeterminados (dos cruces) se deberá sugerir
realizar prueba de FISH o CISH para saber si existe amplificación del gen
HER 2 (17) (18).
Es importante seguir las recomendaciones de control de calidad de los
expertos, para evitar falsos positivos y falsos negativos.
2.7.6.2.3. Ki67 (MIB-1).
Es un marcador de proliferación celular de expresión nuclear que tiñe las
células en cualquier fase del ciclo, con excepción de la G0. El índice de
proliferación se mide en porcentaje, mientras menor sea éste, el tumor tendrá
mejor pronóstico (18). El índice de proliferación también correlaciona con el
grado nuclear del tumor, puesto que es mínimo en los de grado bajo.
Múltiples estudios han demostrado que los carcinomas de glándula mamaria
que expresan más de 20% tienen altas cifras de recurrencia y disminución en
la supervivencia global(17) (18).
35
Figura No 5: Tinciones Inmunohistoquímicas
Fuente: Vilches N. Aplicaciones prácticas de la inmunohistoquímica en la patología de la glándula
mamaria-Tinciones inmunohistoquimicas-rlp103g.pdf. [Internet] [Consultado 10 de marzo de 2019].
Avalaible from: http://www.medigraphic.com/pdfs/patrevlat/rlp-2010/rlp103g.pdf
2.8. TÉCNICA POR INMUNOHISTOQUÍMICA.
Es una técnica compleja, en la cual el resultado final está influenciado por
múltiples parámetros delas fases pre analítica, analítica y post-analítica.
Dependiendo de la selección y el rendimiento de estos parámetros, el
resultado final de la técnica utilizando el mismo anticuerpo primario puede
mostrar un rango de negativo a positivo para el antígeno objetivo (18)(19).
Para que su empleo sea de máxima utilidad y los resultados obtenidos sean
reproducibles y confiables es imprescindible la estandarización de cada uno
de los pasoso fases desde la obtención de la muestra, con la adecuada fijación
de los tejidos, hasta el ajuste de la técnica, lectura y valorización de los
resultados obtenidos a los criterios establecidos mediante controles de
calidad internos y externos(19).
Una adecuada técnica de IHQ debe asentarse en una base sólida. En este
sentido deberá prestarse especial atención a los factores que la influyen de
manera más importante:
36
Tabla No 2: Fases que deben estandarizarse para una adecuada técnica de
inmunohistoquímica
Fuente: De Dios Soler M. Guia-inmunohistoquimica-para-tecnicos.pdf. [Internet] [Consultado 10 de
marzo de 2019]. Avalaible from: http://www.msal.gob.ar/images/stories/bes/graficos/0000001339cnt-
20180921-guia-inmunohistoquimica-para-tecnicos.pdf
Procedimiento de tinción
1. Desparafinar y rehidratar los cortes
2. Realice cuatro pases de 5 minutos cada uno en xilol. Elimine el
exceso de líquido y realice tres pases de 5 minutos cada uno en
alcohol absoluto. Elimine el exceso de líquido y realice tres pases de
5 minutos cada uno etanol 96%. Elimine el exceso de líquido y
coloque los portas en agua destilada durante 1 minuto.
3. Recuperación antigénica
4. Recuperación Portas o con carga positiva
5. Se recomienda usar guantes al manipular partes sumergidas en
cualquier reactivo
6. Colocar los vidrios en el portaobjetos de plástico. Completar todos
los lugares que queden con portas en blanco.
7. Llenar el contenedor con buffer de recuperación
(TRIS/EDTA/TE/CITRATO según corresponda), de manera que
queden cubiertos completamente los vidrios. Tapar el contenedor
dejando una apertura mínima a fin de evitar el aumento de presión y
minimizar la evaporación.
8. Calentar a potencia máxima durante el tiempo que corresponda. ej:
10’+5’+5’. (si se evapora agregar agua destilada). Otra opción es
realizar los 20 minutos en un solo tiempo.
9. Dejar enfriar a temperatura ambiente.
37
10. Lavar y colocar durante 3 a 5 minutos en buffer(19)
11. Bloqueo de la peroxidasa endógena
12. Incubar los cortes en H2O23% (3ml H202en 100ml de agua
destilada) durante 5-10 minutos. Otra opción es el tratamiento
metanólico con H2O23% (3 ml de H2O2en 100 ml de metanol)
durante 20 minutos, pero no es recomendado para muestras donde los
anticuerpos a evaluar son de membrana. El bloqueo puede realizarse
antes o después de la incubación con el anticuerpo primario. Debe
tenerse en consideración que algunos anticuerpos pueden verse
perjudicados si el bloqueo de la peroxidasa endógena se realiza antes
de la incubación con el anticuerpo primario. Leer las especificaciones
del fabricante del anticuerpo primario.
13. Lavar y colocar durante 3 a 5 minutos en buffer.
14. Sacar del buffer y secar con papel de manera cuidadosa alrededor del
corte.
15. Incubar el tejido durante 30 minutos con suero normal.
16. Escurra el suero y seque el exceso. No enjuague.
17. Incubar con el anticuerpo primario a 37°c durante el tiempo requerido
por cada anticuerpo o toda la noche en la heladera.
18. Desechar el anticuerpo primario. Lavar y colocar durante 3 a 5
minutos en buffer.
19. Incubar con el sistema de detección.
20. Lavar y colocar durante 3 a 5 minutos en buffer
21. Sumergir los cortes en solución de sustrato dab durante 5 minutos.
Usar dab liquida según especificaciones del fabricante. No se
recomienda el uso de dab en polvo
22. Lavar con agua corriente y luego agua destilada.
23. Contracolorear. Deshidratar. Aclarar y montar(20).
2.9. TRATAMIENTO.
Hay alternativas terapéuticas menos invasivas incluyen la conservación de la
mama con ayuda de la radioterapia y la quimioterapia, sin embargo, no
38
existen resultados satisfactorios en la sobrevida en relación con la
mastectomía convencional. La quimioterapia se desarrolló en los años 90 con
el uso de drogas quimioterápicas para el tratamiento de cáncer mama-rio
como son: paclitaxel, vinorelbine, gemcitabine, capecita-bine y doxorubicin
liposomal(16)(17)(20).
Actualmente existen 3 grupos de drogas con resultados pro-metedores:
Taxanos de nueva generación derivados del paclitaxel, que son administrados
oralmente en pacientes con tumores acti-vos resistentes al mismo.
Epothilones, que son activos en tumores resistentes al pa-clitaxel. Análogos
del rapamycin que marcan el factor de crecimiento HER2 y HER1.
La quimioterapia es considerada en pacientes con tumores de >1cm, con
nódulos positivos y en pacientes con pronósticos concernientes a estudios de
alto grado tumoral histológico o nuclear (20).
Diferentes estudios han demostrado una disminución del 50% del tamaño del
tumor en 80% de pacientes sometidos a quimioterapia; es así como la
recurrencia local post-lumpectomía en tumores grandes no es tan alta como
la recurrencia en tumores de estadio I de cáncer mamario. De la misma
manera pacientes con tumores de <2cm sometidos a quimioterapia, tienen
como alternativa la cirugía mínima invasiva ante la lumpectomía.
Muchos de los cánceres se desarrollan como resultado de desbalances o
anormalidades hormonales, por lo que la de-terminación hormonal es de
importancia para el tratamiento del mismo.
La terapia hormonal es un tipo de terapia biológica con un grupo de agentes
heterogéneos que incluyen vacunas, anti-toxinas y proteínas no específicas.
La droga de primera elección fue el tamoxifen; el tamoxifen es un modulador
receptor estrogénico selectivo (SERM), que es usado en pacientes con
tumores receptores de estrógenos positivos y más recientemente como un
agente quimiopreventivo. El tamoxifen mostró una reducción de la
incidencia de cáncer mamario en un 0% a 90% dependiendo de los factores
de riesgo del paciente. Un segundo grupo de hormonas llamadas inhibidor de
la aromatasa, una enzima convertidora de andrógenos en precursor de
39
estrógenos. Antiguamente se pensaba que la extirpación de ovarios,
glándulas adrenales e hipófisis, en mujeres con cáncer de mama prevenía la
formación de estrógenos, pero lo que ocasionaba era un déficit permanente
de otras hormonas como la cortisona. El uso de inhibidores de la aromatasa
se está implementando en pacientes con cáncer mamario metastásico con
enferme-dad hormonal determinada por receptores estrogénicos positivos. El
más importante agente biológico no hormonal común-mente usado en el
tratamiento del cáncer mamario es la tras-tuzumab (Herceptin), un anticuerpo
monoclonal que marca la oncoproteína HER2. Es efectivo solo y en
combinación con quimioterapia y se ha observado que prolonga la sobrevida
de los pacientes con cáncer mamario metastásico. Actualmente se está
desarrollando una combinación segura del Herceptin y el doxorubicin en
pacientes con cáncer mamario metastásico o con cáncer primario de alto
riesgo. Existen otros tratamientos en estudio como el anticuerpo de factor de
crecimiento endotelial anti vascular (anti-VEGF) y el gen de transferencia
E1A (20).
2.2. MARCO LEGAL.
La elaboración del presente proyecto de investigación se sustenta en leyes
vigentes y establecidas de acuerdo a la Constitución de la República del
Ecuador, referentes a la educación que apoyan el proceso de construcción,
difusión y aplicación del conocimiento.
2.2.1. CONSTITUCIÓN DE LA REPÚBLICA DEL ECUADOR.
TITULO VII-CAPITULO PRIMERO
Sección primera
Educación
Art. 343.- El sistema nacional de educación tendrá como finalidad el
desarrollo de capacidades y potencialidades individuales y colectivas en la
población, que posibiliten el aprendizaje, y la generación y utilización de
conocimientos, técnicas, saberes, artes y cultura. El sistema tendrá como
centro al sujeto que aprende, y funcionará de manera flexible y dinámica,
40
influyente, eficaz y eficiente (Constitución de la república del Ecuador, 2008).
Art. 350.- El sistema de educación superior tiene como finalidad la formación
académica y profesional con visión científica y humanista; la investigación
científica y tecnológica; la innovación, promoción, desarrollo y difusión de
los saberes y las culturas; la construcción de soluciones para los problemas
del país, en relación con los objetivos del régimen de desarrollo.
TITULO VII-CAPITULO PRIMERO
Sección segunda
Salud
Art. 358.- El sistema nacional de salud tendrá por finalidad el desarrollo,
protección y recuperación de capacidades y potencialidades para una vida
saludable e integral, tanto individual como colectiva, y reconocerá la
diversidad social y cultural. El sistema se guiará por los principios generales
del sistema nacional de inclusión y equidad social, y por los de bioética,
suficiencia e interculturalidad, con enfoque de género y generacional.
(Constitución de la república del Ecuador 2008).
Art. 360.- El sistema garantizará, a través de las instituciones que lo
conforman, la promoción de la salud, prevención y atención integral, familiar
y comunitaria, con base 23 en la atención primaria de salud; articulará los
diferentes niveles de atención; y promoverá la complementariedad con las
medicinas ancestrales y alternativas. Sección octava Ciencia, tecnología,
innovación y saberes ancestrales
Art. 385.- El sistema nacional de ciencia, tecnología, innovación y saberes
ancestrales, en el marco del respeto al ambiente, la naturaleza, la vida, las
culturas y la soberanía, tendrá como finalidad:
1. Generar, adaptar y difundir conocimientos científicos y tecnológicos.
2. Recuperar, fortalecer y potenciar los saberes ancestrales.
41
Desarrollar tecnologías e innovaciones que impulsen la producción nacional,
eleven la eficiencia y productividad, mejoran la calidad de vida y contribuyan
a la realización del buen vivir. (Constitución de la república del Ecuador,
2008).
Ley Orgánica de la Educación Superior
Capítulo II
Fines de la Educación Superior
Art. 5.- Derechos de las y los estudiantes.- Son derechos de las y los
estudiantes los siguientes:
a) Acceder, movilizarse, permanecer, egresar y titularse sin discriminación
conforme sus méritos académicos;
b) Acceder a una educación superior de calidad y pertinente, que permita
iniciar una carrera académica y/o profesional en igualdad de oportunidades;
c) Contar y acceder a los medios y recursos adecuados para su formación
superior; garantizados por la Constitución; d) Participar en el proceso de
evaluación y acreditación de su carrera; e) Elegir y ser elegido para las
representaciones estudiantiles e integrar el cogobierno, en el caso de las
universidades y escuelas politécnicas;
f) Ejercer la libertad de asociarse, expresarse y completar su formación bajo
la más amplia libertad de cátedra e investigativa; 24
g) Participar en el proceso de construcción, difusión y aplicación del
conocimiento;
h) El derecho a recibir una educación superior laica, intercultural,
democrática, incluyente y diversa, que impulse la equidad de género, la
justicia y la paz; e,
i) Obtener de acuerdo con sus méritos académicos becas, créditos y otras
formas de apoyo económico que le garantice igualdad de oportunidades en el
proceso de formación de educación superior.
Primer inciso del Art. 29 de la Constitución de la República
42
Art. 9.- La educación superior y el buen vivir.- La educación superior es
condición indispensable para la construcción del derecho del buen vivir, en el
marco de la interculturalidad, del respeto a la diversidad y la convivencia
armónica con la naturaleza. Art. 340 de la Constitución de la República
43
CAPÍTULO III.
3. METODOLOGÍA DE LA INVESTIGACIÓN.
3.5.1. DISEÑO DE LA INVESTIGACIÓN.
Se realizó un estudio descriptivo de tipo documental y corte transversal con
la finalidad de establecer el grado de concordancia en la expresividad de los
marcadores tumorales mediante la técnica de Inmunohistoquímica en 372
muestras histopatológicas de pacientes con diagnóstico de cáncer de mama
durante el periodo 2014 - 2017 en el hospital San Francisco de Quito”
3.5.2. POBLACIÓN Y MUESTRA.
Para el estudio se utilizó todo el universo, el cual estuvo conformado por los
informes histopatológicos de inmunohistoquímica de pacientes femeninas
con tumores mamarios, del Servicio de Patología del Hospital San Francisco
de Quito periodo 2014-2017.
3.5.3. CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN.
CRITERIOS DE INCLUSIÓN.
Todas las pacientes que acudieron al servicio de histopatología del HSFQ,
con diagnóstico de Cáncer de mama
Muestras histopatológicas de cáncer de mama de mujeres mayores de 20
años.
Muestras tipo mastectomías
Muestras tipo tumorectomías
Informes histopatológicos y de inmunohistoquímica completos de las
pacientes con diagnóstico de carcinoma invasor de mama.
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN.
Inmunohistoquímicas incompletas.
Pacientes con tratamiento de quimioterapia, radioterapia o cirugía previa.
44
3.1.4. TÉCNICAS E INSTRUMENTOS DE RECOLECCIÓN Y
ANÁLISIS DE DATOS.
3.1.4.1. TÉCNICAS E INSTRUMENTOS DE RECOLECCIÓN.
Primero se elaboraron los respectivos oficios que permitieron elaborar el
presente trabajo, tanto para la docencia del Hospital, como para el laboratorio
donde se efectuó la realización del proyecto de investigación, una vez
otorgados todos los permiso de ley se procedió a elaborar una hoja de
recolección de datos para registrar la siguiente información: Número total de
pacientes que cumplían con los criterios de inclusión y a la vez el resultado
encontrado tenía que ser corroborado con el estudio histopatológico asociado
con la técnica de inmunohistoquímica. Los resultados encontrados en la
población a estudiar fueron procesados en Excel, para obtener los resultados
con cálculos estadísticos básicos como son la frecuencia y porcentajes los
cuales se ven reflejados en tablas y gráficos estadísticos.
3.1.4.2. MÉTODO DE ANÁLISIS ESTADÍSTICO.
Para el análisis la información obtenida fue incluida en una base de datos en
Microsoft Excel. La tabulación y el análisis de resultados se lo hizo mediante
una estadística básica en cálculo de porcentajes y frecuencias, para
representarlas en tablas.
3.1.5. CONSIDERACIONES ÉTICAS.
No se manipuló pacientes, no hubo recolección de muestras biológicas, por
tanto, no se requirió la participación directa de pacientes para este estudio.
Solo se recolectaron los datos de los resultados de las biopsias de mama y de
los informes de inmunohistoquímica, los mismos que no fueron registrados
con los nombres de las pacientes, y solo se les asignó un código de
identificación.
La información recolectada tuvo el carácter de confidencial y solo fue
utilizada con fines académicos para este proyecto de investigación.
45
3.1.5.1. ASPECTOS BIOÉTICOS DE LA INVESTIGACIÓN EN
SERES HUMANOS.
El presente estudio reconoce que la decisión del Comité de Ética de la
Investigación en seres humanos, al cual someto la presente revisión, está
orientada a garantizar en cada estudio y centro o localidad en que se
investigue, la adecuación de los aspectos metodológicos, éticos y jurídicos
de las investigaciones que impliquen intervenciones en seres humanos, o la
utilización de muestras biológicas humanas.
La investigadora acoge este mecanismo formal de control y garantía del
correcto desarrollo de la investigación biomédica y en ciencias de la salud,
habilitando legalmente con el propósito de precautelar los derechos de las
personas implicadas en dicho ámbito.
Para ello se somete a evaluación el protocolo de investigación de la autoría
(protocolo de investigación), desde la perspectiva metodológica, ética y
jurídica, tanto en aquellos casos en los que participen personas o muestras
biológicas de origen humano.
La investigación fundamenta su ámbito ético en una guía selecta de
principios bioéticos universales, adoptados por convenios internacionales
que promueven la libertad de investigación, así como las máximas garantías
de respeto a los derechos, seguridad y bienestar de los sujetos participantes,
sobre todo de aquellos grupos vulnerables.
El proceso de investigación científica puede ser conceptualizado como
proceso (recursos), procedimiento (método) y producto (conocimiento). La
reflexión ética apunta a cada uno de estos aspectos.
El Comité valora:
a) La propia técnica o modo de aproximarse a métodos específicos.
b) El mérito científico que incluye la competencia para indagar o
proponer la generación de otras disciplinas, incrementar el ámbito del
conocimiento de una disciplina, y enriquecer la discusión entre
expertos (masa crítica).
c) El mérito social que hace referencia a los beneficios derivados del
46
éxito logrado en la investigación.
Los proyectos que se realizan con seres humanos deben diferenciar de
manera precisa si la investigación.
a) Es en sujetos humanos, donde se busca la promoción del
conocimiento y las personas son medios de este objetivo. Ej: las
investigaciones farmacológicas promueven los beneficios directos
de las personas asegurando la calidad y eficacia de los productos.
b) Es con sujetos humanos, donde la meta es el beneficio directo que
involucra la preferencia de las personas. Ej: investigación
diagnóstica de una nueva enfermedad.
c) Es a través de sujetos humanos, donde el interés está centrado en la
dinámica social. Ej: las personas de una comunidad participan como
“informantes”.
En su sentido más básico, los Derechos humanos se definen como criterios
de actuación ética y política. Se trata de textos escritos y promulgados en los
que se reconocen un conjunto básico de derechos públicos objetivos a favor
de las personas y de los pueblos, y que tienen como finalidad la convivencia
libre y armoniosa de una comunidad política (Blázquez Carmona, F., et al.,
1999). Según lo ha proclamado la ONU, los derechos humanos se basan en
el deseo, cada vez más extendido en la humanidad, de vivir una vida en la
que se respeten y protejan la dignidad y el valor inherentes de cada ser
humano.
3.2. CARACTERIZACIÓN DE LAS VARIABLES.
3.2.1. VARIABLE INDEPENDIENTE.
Diagnóstico de tipos y subtipos histológicos
3.2.2. VARIABLE DEPENDIENTE.
Niveles de expresión de marcadores tumorales por inmunohistoquímica
3.2.3 VARIABLE MODERADORA.
Edad.
47
3.2.3. OPERACIONALIZACIÓN DE VARIABLES.
Tabla No 3: Operacionalización de Variables
VARIABLE CONCEPTO DIMENSIÓN INDICADORES ESCALA DE
MEDICIÓN
TÉCNICA O
INSTRUMENTO
Edad
Tiempo transcurrido a partir
del nacimiento de un
individuo.
20 – 30 años
Número y porcentaje de mujeres
con cáncer de mama entre 20-30
años.
Años cumplidos
Análisis documental
de los archivos de
Laboratorio de
Histopatología del
HSFQ.
31 – 40 años
Número y porcentaje de mujeres
con cáncer de mama entre 31-40
años.
41 – 50 años
Número y porcentaje de mujeres
con cáncer de mama entre 41-50
años.
51 – 60 años
Número y porcentaje de mujeres
con cáncer de mama entre 51-60
años.
>60 años
Número y porcentaje de mujeres
con cáncer de mama mayores a
60 años.
Tipo de carcinoma de
mama
Tipo histológico de neoplasia
mamaria con morfologías y
características distintivas.
Tipo histológico
Intraductal
Tipo histológico
Análisis documental
de los archivos de
Laboratorio de
Histopatología del
HSFQ.
Ductal
Lobulillar
Papilar
Medular
Secretor
Marcadores
determinados por
inmunohistoquímica
El grado de expresión de estos
marcadores en el tejido
mamario persigue averiguar en
definitiva el grado de
proliferación, malignidad y
Positivo
Negativo Estrógenos
Positivo
Negativo
Análisis documental
de los archivos de
Laboratorio de
Histopatología del
HSFQ.
Positivo
Negativo Progesterona
Positivo
Negativo
48
Elaborado por: Esparza Michelle (2019)
capacidad de invasión de las
células neoplásicas. Positivo
Negativo Ki67
Positivo
Negativo
Positivo
Negativo
Her 2
Positivo
Negativo
49
3.3. ASPECTOS ADMINISTRATIVOS.
Recursos:
Recursos humanos: autora, tutor.
Recursos materiales: pedidos de laboratorio de histopatología e historias
clínicas de las pacientes y materiales de oficina.
Presupuesto: estudio autofinanciado.
Tabla N° 4: Presupuesto de Investigación
Elaborado por: Esparza Michelle (2019)
Descripción Valor
Internet $70.00
Material de oficina $30.00
Impresiones en blanco y negro $90.00
Computadora $400.00
Otros $50.00
Costo Aproximado $640.00
50
CAPÍTULO IV.
4. RESULTADOS.
4.1. PRESENTACIÓN Y ANÁLISIS.
El presente estudio incluye a 372 biopsias de mama que se sometieron a
estudios histopatológicos con diagnóstico de cáncer de mama durante el
periodo 2014 – 2017 en el Hospital San Francisco de Quito de las cuales se
obtuvieron los siguientes resultados:
Tabla No 5. Distribución de frecuencia de cáncer de Mama encontrado
en muestras histopatológicas en mujeres que asistieron al Hospital San
Francisco de Quito durante el periodo 2014-2017.
Fuente: Archivos del Departamento de Anatomía Patológica Del Hospital San Francisco de Quito
Elaborado por: Esparza Michelle (2019).
Análisis: En la tabla 5 según la distribución de resultados de la totalidad de
372 biopsias de mama estudiadas se encontró una frecuencia de resultados de
biopsias positivas para carcinoma de mama con un número de 34 casos
correspondientes al 9% y 338 biopsias negativas para malignidad
correspondientes al 91%.
Frecuencia de Cáncer de Mama en muestras
histopatológicas
Histología No. Biopsias Porcentaje
Positivos 34 9
Negativos 338 91
Total 372 100
51
Tabla No 6. Distribución de frecuencia de tipos y subtipos histológicos de
Cáncer de mama que se presentaron en el Hospital San Francisco de
Quito durante el periodo 2014-2017.
Histología No. Porcentaje
Ductal 27 79
Intraductal 2 6
Lobulillar 2 6
Tubular 1 3
Secretor 2 6
Medular 0 0
TOTAL 34 100
Fuente: Archivos del Departamento de Anatomía Patológica Del Hospital San Francisco de Quito
Elaborado por: Esparza Michelle (2019).
Análisis: En la tabla 6 se busca estudiar la frecuencia de tipos y subtipos de
Cáncer de mama donde se encontró que el Carcinoma Ductal ocupa el primer
lugar con 27 casos que corresponden al 79%, seguido por el Carcinoma
Intraductal con 2 casos correspondientes al 6%. No se encontraron casos de
Carcinoma medular.
Tabla No 7. Distribución de las edades más frecuentes en las que se
presentó Cáncer de Mama encontradas en las mujeres sometidas a
estudio histopatológico durante el periodo 2014 – 2017 en el Hospital San
Francisco de Quito.
Edad No. Porcentaje
20-30 0 0
31-40 4 12
41-50 6 18
51-60 9 26
> 60 15 44
TOTAL 34 100
Fuente: Archivos del Departamento de Anatomía Patológica Del Hospital San Francisco de Quito
Elaborado por: Esparza Michelle (2019).
Análisis: En la tabla 7 se estudia la distribución de edades más frecuentes en
las que se presentó Cáncer de Mama encontramos que el cáncer corresponde
a 15 mujeres mayores de 60 años correspondiente al 44%, seguidos de 9
52
mujeres entre las edades de 51-60 años con un porcentaje correspondiente al
26% y en las mujeres con edad por debajo de 30 años no se encontraron casos
positivos.
Tabla No 8. Distribución de los niveles de expresión de marcadores
tumorales por Inmunohistoquímica que se encontraron en el Hospital
San Francisco de Quito durante el periodo 2014-2017.
Marcadores IHQ Positivo Porcentaje Negativo Porcentaje
Estrógenos 27 79,4 7 20,5
Progesterona 22 64,7 12 35,2
Ki67 27 79,4 7 20,5
HER 2 13 38,2 21 61,7
Fuente: Archivos del Departamento de Anatomía Patológica Del Hospital San Francisco de Quito
Elaborado por: Esparza Michelle (2019).
Análisis: En la tabla 8 se encuentra que los marcadores tumorales por
inmunohistoquímica demuestran que: los Estrógenos representan un 79.4 %
de resultados positivos y un 20.5% de resultados negativos; seguidos de
Progesterona con un 64.7% de resultados positivos y un 35.21% negativos;
Ki67 con un 79.4% positivos y un 20.5% negativos; HER 2 con un 38.2% de
positivos y un 61.7% negativos.
Tabla No 9. Distribución de la frecuencia de edad en relación a los tipos
y subtipos histológicos de cáncer de mama en el Hospital San Francisco
de Quito durante el periodo 2014-2017.
Fuente: Archivos del Departamento de Anatomía Patológica Del Hospital San Francisco de Quito
Elaborado por: Esparza Michelle (2019).
Análisis: En la tabla 9 se encuentra que la relación de frecuencia de edad y
tipos histológicos más representativo demuestra que el Carcinoma Ductal
EDAD DUCTAL INTRADUCTAL LOBULILLAR TUBULAR SECRETOR MEDULAR
No. % No. % No. % No. % No. % No. %
20-30 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
31-40 3 9 0 0 0 0 0 0 1 3 0 0
41-50 5 15 0 0 0 0 1 3 0 0 0 0
51-60 8 24 0 0 1 3 0 0 0 0 0 0
>60 11 32 2 6 1 3 0 0 1 3 0 0
53
corresponde a 11 casos en mujeres mayores a 60 años que indica un 32%;
Carcinoma Intraductal con 2 casos correspondientes al 6%; Carcinoma
Lobulillar y Carcinoma Secretor con un caso correspondiente al 3%; el
Carcinoma Tubular y Medular no presentan casos.
Tabla No 10. Distribución de la relación entre tipo histológico de
Carcinoma de Mama y niveles de expresión de Estrógenos en muestras
histopatológicas.
Carcinoma
de Mama
Estrógenos
Positivo % Negativo %
Ductal 21 78 6 22
Intraductal 1 50 1 50
Lobulillar 2 100 0 0
Tubular 1 100 0 0
Secretor 2 100 0 0
Medular 0 0 0 0
Fuente: Archivos del Departamento de Anatomía Patológica Del Hospital San Francisco de Quito
Elaborado por: Esparza Michelle (2019).
Análisis: En la tabla 10 se analiza que los niveles de expresión de Estrógenos
en las muestras histopatológicas de mujeres que asistieron al Hospital San
Francisco de Quito durante el periodo 2014-2017 el carcinoma de mama da
mayor positividad en Carcinoma Ductal con un 78% y negativo con 22% de
expresión.
54
Tabla No 11. Distribución de la relación entre tipo histológico de
Carcinoma de Mama y niveles de expresión de Progesterona en muestras
histopatológicas.
Carcinoma
de Mama
Progesterona
Positivo % Negativo %
Ductal 18 67 9 33
Intraductal 1 50 1 50
Lobulillar 1 50 1 50
Tubular 1 100 0 0
Secretor 1 50 1 50
Medular 0 0 0 0
Fuente: Archivos del Departamento de Anatomía Patológica Del Hospital San Francisco de Quito
Elaborado por: Esparza Michelle (2019).
Análisis: En la tabla 11 se analiza que los niveles de expresión de
Progesterona en las muestras histopatológicas de mujeres que asistieron al
Hospital San Francisco de Quito durante el periodo 2014-2017 el carcinoma
de mama da mayor positividad en Carcinoma Ductal con un 67% y negativo
con 33% de expresión.
Tabla No 12. Distribución de la relación entre tipo histológico de
Carcinoma de Mama y niveles de expresión de Ki67 en muestras
histopatológicas.
Carcinoma
de Mama
Ki67
Positivo % Negativo %
Ductal 21 78 6 22
Intraductal 2 100 0 0
Lobulillar 2 100 0 0
Tubular 1 100 0 0
Secretor 1 50 1 50
Medular 0 0 0 0
Fuente: Archivos del Departamento de Anatomía Patológica Del Hospital San Francisco de Quito
Elaborado por: Esparza Michelle (2018).
Análisis: En la tabla 12 se analiza que los niveles de expresión de Ki67 en
las muestras histopatológicas de mujeres que asistieron al Hospital San
55
Francisco de Quito durante el periodo 2014-2017 el carcinoma de mama da
mayor positividad en Carcinoma Ductal con un 78% y negativo con 22% de
expresión.
Tabla No 13. Distribución de la relación entre tipo histológico de
Carcinoma de Mama y niveles de expresión de Her2 en muestras
histopatológicas.
Carcinoma de
Mama
HER2
Positivo % Negativo %
Ductal 11 41 16 59
Intraductal 1 50 1 50
Lobulillar 0 0 2 100
Tubular 0 0 1 100
Secretor 1 50 1 50
Medular 0 0 0 0
Fuente: Archivos del Departamento de Anatomía Patológica Del Hospital San Francisco de Quito
Elaborado por: Esparza Michelle (2019).
Análisis: En la tabla 13 se analiza que los niveles de expresión de Her2 en
las muestras histopatológicas de mujeres que asistieron al Hospital San
Francisco de Quito durante el periodo 2014-2017 el carcinoma de mama da
mayor negatividad en Carcinoma Ductal con un 59% y positivo con 41% de
expresión.
56
CAPITULO V.
5. DISCUSIÓN.
El presente estudio fue realizado en el Hospital San Francisco de Quito en 372
mujeres que asistieron a realizarse biopsias de mama que fueron sometidas a
estudio histopatológico y que al encontrarse malignidad se realizó la
determinación de marcadores tumorales por inmunohistoquímica.
Al analizar la distribución de frecuencia de cáncer de mama encontrado en
muestras histopatológicas en mujeres que asistieron al Hospital San Francisco
de Quito durante el periodo 2014-2017, se encontró que 34 pacientes de un total
de 372 casos presuntivos de diagnóstico de tumor maligno que corresponden a
un 9% anual lo cual se correlaciona con el trabajo realizado por Linares Baca
Víctor Daniel (2018) en la Región de Lambayeque en el que se encuentra un
porcentaje aproximado de un 10.5% de incidencia de Cáncer de Mama
ocupando el segundo lugar(21).
Al analizar la distribución de frecuencia de tipos y subtipos histológicos de
cáncer de mama que se presentaron encontramos que el Carcinoma Ductal ocupa
el primer lugar con un 79% que concuerda con los estudios realizados por
Espinosa Ramírez Mariangela (2017) que entre los principales tipos histológicos
de carcinoma de mama está el Carcinoma Ductal con un 79%(22).
En relación a la distribución de edades más frecuentes en las que se presentó el
cáncer de mama encontrados en mujeres que sometieron sus biopsias de mama
a estudio histopatológico resultó que la frecuencia de carcinoma de mama
corresponde a mujeres mayores a 60 años el cual representa un 44% y las
mujeres cuya edad esta entre 51-60 años representa un 26%. Resultados que
concuerdan con los estudios realizados por Dr. Sc. Flores Luna Lourdes (2008)
que la distribución de edad mostro que las mujeres de 55-64 años registran un
76% de incidencia(23).
Con respecto a la distribución de los niveles de expresión de marcadores
tumorales por inmunohistoquímica se demuestra que los Estrógenos representan
57
un 79.4% de casos resultaron positivos y un 20.5% de casos negativos. Esta
investigación concuerda con Mendoza del Solar Gonzalo (2015) indicando que
el 50.8% de casos expresaron receptores para Estrógenos positivos y un 49.2%
de casos negativos(24).
En la distribución de la frecuencia de edad en relación a los tipos y subtipos
histológicos de cáncer de mama demostramos que el Carcinoma Ductal
corresponde a un 32% de casos en mujeres mayores de 60 años; el Carcinoma
Intraductal con un 6% de casos; el Carcinoma Lobulillar y Secretor un 3% de
casos. Estableciendo una relación con lo referido por Ramírez Valle Maikel
(2018) en Cuba, mostrando que el subtipo más frecuente fue el Carcinoma
Ductal con un 59.1%(25).
Al analizar las tablas de distribución de la relación entre tipo histológico de
Carcinoma de Mama y niveles de expresión de estrógenos muestra que existe
una mayor positividad en el Carcinoma Ductal con un 78% y negativo con 22%
de niveles de expresión; lo cual se correlaciona con el estudio de Imigo Felipe
(2011) en Chile donde indica alta expresividad en los tumores de mama con un
67% de casos(26).
La distribución de la relación entre tipo histológico de Carcinoma de Mama y
niveles de expresión de progesterona muestra que la expresividad del marcador
da una positividad de 67% y 33% de casos negativos. Concordando con la
investigación de Sánchez César (2017) en Chile donde indica que la respuesta
de los Receptores de Progesterona llega a ser de hasta un 70%(27).
La distribución de la relación entre tipo histológico de Carcinoma de Mama y
niveles de expresión de Ki67 demuestra que la investigación expresa un
resultado de un 78% para casos positivos y un 22% de casos negativos. Que
según el estudio realizado por Abad Licham Milagros (2018) en Perú indica que
la incidencia de este marcador da una positividad del 89%(28).
La distribución de la relación entre tipo histológico de Carcinoma de Mama y
niveles de expresión de HER-2 indica que su expresividad en los tumores
58
malignos de mama da una positividad de 41% y un 59% de casos negativos.
Según el estudio de la Dra. Delgado Lucía (2010) en Uruguay con una expresión
tumoral de hasta el 10%(29).
59
CAPITULO VI.
6. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES.
6.1. CONCLUSIONES.
o Se demostró que el estudio histopatológico es la prueba estándar
para un diagnóstico de cáncer al cual en la actualidad la mayoría de
personas pueden acceder.
o En relación a la edad en la que el cáncer de mama se presentó fue en
mujeres mayores de 60 años.
o En el Hospital San Francisco de Quito durante este periodo
encontramos que entre las biopsias realizadas el tipo histológico más
presente de cáncer fue carcinoma Ductal.
o Con respecto a las muestras sometidas a estudio
inmunohistoquímico se demostró que los niveles de expresión de
cada uno de estos marcadores ayudan a definir el tipo de tumor y
tratamiento que se debe emplear para cada paciente, según lo
demostrado en cada uno de los marcadores inmunohistoquímicos.
60
6.2. RECOMENDACIONES.
o Dado que el cáncer más frecuente en mujeres es el de Mama, deben
realizarse más campañas para concientizar a las personas sobre lo
importante que es realizarse un control a tiempo, empezando así con
la autoexploración de la mama.
o Las mujeres deberían también aumentar factores de protección como
llevar una vida saludable, realizando ejercicio físico de forma regular
(al menos 4 horas a la semana), evitando el sobrepeso u obesidad, el
consumo regular de alcohol y tabaco; disminuyendo así los factores
de riesgo.
o Se recomienda que el personal a cargo de tomar la biopsia para
estudio histopatológico lo haga de manera correcta siguiendo los
protocolos indicados para evitar contratiempos en el proceso de
diagnóstico.
o Las pacientes que presentan nódulos en mama deberían realizarse
los siguientes análisis como: Mamografía a partir de los 40 años de
edad, PAAF, Biopsia de mama y de resultar positivos para
malignidad realizar un estudio inmunohistoquímico.
o Se invita al personal de laboratorio seguir un protocolo establecido
para las muestras histopatológicas de pacientes con cáncer
elaborando una historia clínica básica y considerando tener las
muestras aptas en caso de requerir un estudio inmunohistoquímico.
o Por consiguiente ya que los marcadores tumorales por
inmunohistoquímica son de gran importancia para el diagnóstico y
pronóstico de cáncer; estos deberían implementarse con mayor
continuidad en los hospitales de segundo de nivel y de
especialidades.
61
REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA.
1. Cueva P., Yépez J. Epidemiologia del cáncer 2006-2010.pdf . [citado 18
de julio de 2018]. Disponible en:
http://www.estadisticas.med.ec/Publicaciones/PUBLICACION-QU-2006-
2010.pdf
2. Peña J, Muñoz J, Campos L, Vuolo Y, Gómez Á, Rodríguez Jc, Et Al.
Cáncer de Mama Bilateral: Experiencia en el Servicio Oncológico
Hospitalario–IVSS. Rev Venez Oncol. 2016;28(4):234–242.
3. Vázquez T, Krygier G, Barrios E, Cataldi S, Vázquez Á, Alonso R, et al.
Análisis de sobrevida de una población con cáncer de mama y su relación con
factores pronósticos: estudio de 1.311 pacientes seguidas durante 230 meses.
Rev Médica Urug. 2005;21(2):107–121.
4. Factores de riesgo, prevención y despistaje del cáncer de mama. Rev
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68
ANEXOS
ANEXO I: CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES
Tabla N° 14: Cronograma de Actividades
Elaborado por: Esparza Michelle (2019)
MESES
MA
YO
JU
LIO
-
MA
YO
OC
TU
BR
E
NO
VIE
MB
RE
-
DIC
IEM
BR
E
EN
ER
O
FE
BR
ER
O –
SE
PT
IEM
BR
E
AÑO 2017 2017-2018 2018 2018 2019 2019
ACTIVIDAD
Búsqueda y selección del tema del
Proyecto de investigación
Presentación y
aprobación de tema
Elaboración del protocolo
Presentación y
aprobación del protocolo
Recolección de Datos
Elaboración del informe final
Entrega del informe final
Presentación y
aprobación del informe final
Calificación de lectores
Defensa de titulación
69
ANEXO II. HOJA DE RECOLECCIÒN DE DATOS
Tabla N° 15: Hoja de recolección de datos
N°
HIS
TO
RIA
CLI
NIC
A
EDAD TIPO HISTOLOGICO DEL CARCINOMA MARCADORES INMUNOHISTOQUIMICOS
ESTROGENOS PROGESTERONA Ki67 Her2 2
0-3
0
31
-40
41
-50
51
-60
>60
DU
CT
AL
INTR
AD
UC
TA
L
LOB
ULI
LLA
R
TUB
ULA
R
SEC
RET
OR
MED
ULA
R
PO
SITI
VO
NEG
ATI
VO
PO
SITI
VO
NEG
ATI
VO
PO
SITI
VO
NEG
ATI
VO
PO
SITI
VO
NEG
ATI
VO
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
Elaborado por: Esparza Michelle (2019)
70
ANEXO III. TÉCNICA INMUNOHISTOQUÍMICA
Fuente: Atlas de Histología-Tecnica por inmunohistoquímica [Internet] [Consultado 10 de marzo de
2019]. Disponible en: https://mmegias.webs.uvigo.es/6-tecnicas/5-inmuno.php
ANEXO IV. TINCIÓN INMUNOHISTOQUIMICA PARA RECEPTOR DE
PROGESTERONA
Fuente: Itzel A. Tinción de progesterona en cáncer [Internet] [Consultado 10 de marzo de 2019].
Disponible en: http://www.incan-
mexico.org/incan/docs/tesis/2014/altaespecialidad/Tesis%20APO%20Islas%20R.pdf
71
ANEXO V. TINCIÓN INMUNOHISTOQUIMICA PARA RECEPTOR DE
ESTRÓGENOS
Fuente: Kumar V, Abbas A, Aster J. Robbins y Cotran Patología Estructural y Funcional. 9na
Edición. España: Elservier; 2015. (pág. 1061) Available from: https://booksmedicos.org/compendio-
de-robbins-y-cotran-patologia- estructural-y-funcional-9a-edicion/#more-131888
ANEXO VI. TINCIÓN INMUNOHISTOQUIMICA PARA HER2
Fuente: Theimer S. Pautas de examen actualizadas hacen calificar a más mujeres para herceptin, pero
su beneficio todavía es incierto. [Internet] [Consultado 10 de marzo de 2019]. Disponible en:
https://newsnetwork.mayoclinic.org/discussion/pautas-de-examen-actualizadas-hacen-calificar-a-mas-
mujeres-para-herceptin-pero-su-beneficio-todavia-es-incierto/
72
ANEXO VII. TINCIÓN INMUNOHISTOQUIMICA PARA Ki67
Fuente: Theodosiou Z Automated analysis of FISH and immunohistochemistry images: a review.
Cytometry Part A. 2007. [Internet] [Consultado 16 de agosto del 2019]. Disponible en:
https://www.cancerquest.org/es/para-los-pacientes/deteccion-y-diagnosis/inmunohistoquimica
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