Inmunologa II

Inmunologa IIAnemia Hemoltica Autoinmune

Anemia Hemoltica

Aumento en la destruccin de los eritrocitos con una disminucin en su supervivencia a menos de 100 das.Se desarrolla anemia cuando la destruccin celular sobrepasa las capacidades de la eritropoyesis.Mecanismos de destruccin de eritrocitos: Intravascular y extravascular.Anemia Hemoltica Autoinmune Comprenden aquellas formas de anemia hemoltica en que la destruccin eritrocitaria est mediada por mecanismos inmunolgicos.Puede estar mediada por anticuerpos (inmunidad humoral), por clulas efectoras (inmunidad celular) o por ambas simultneamente. Por otra parte, y atendiendo a la naturaleza del antgeno, se dividen enaloinmunesoautoinmunes, segn el antgeno proceda de otro individuo o del propio enfermo.

Anemia HemolticaAutoinmuneEtiolgicoPatognicoAloinmuneIdioptica o primariasAnticuerpos frosAnticuerpos Calientes SecundariasClasificacin y etiopatogenia.AloinmunesInducidas por antgenos eritrocitarios extraos. Sensibilizacin feto-maternal (enfermedad hemoltica del recin nacido)Transfusin de hemates procedentes de otro individuo. (Reacciones hemolticas transfusionales)

5AutoinmunesAHAI idiopticas, que constituyen aproximadamente el 50% de los casos, no existe defecto global de la inmunidad, y la presencia del anticuerpo eritrocitario constituye el nico trastorno inmunolgico detectable.En las secundarias es frecuente observar alteraciones importantes de la inmunidad general, como ocurre en las AHAI secundarias a procesos linfoproliferativos (SLP), lupus eritematoso sistmico (LES), inmunodeficiencias severas combinadas, etc.

Acs calientes: Los autoanticuerpos muestran su mxima reactividad a 37C y son predominantemente de clase IgG.Acs Fros: autoanticuerpos reaccionan con los hemates a temperaturas inferiores a 37ogrados, a menudo menos de 30 y la mayora son de tipo IgM.*En un reducido grupo de pacientes, generalmente con LES, se demuestra la existencia concomitante de AF y AC (AHAI mixtas), presumiblemente dirigidos contra antgenos eritrocitarios diferentes.

Anticuerpos CalientesLas AHAI por AC pueden aparecer a cualquier edad, aunque son ms frecuentes despus de los 45 aos, sobre todo en las formas secundarias a SLP. En aproximadamente la mitad de los casos son idiopticas, y de las AHAI secundarias las ms frecuentes son las asociadas a SLP como linfomas, leucemia linfoide crnica, etc, y enfermedades autoinmunes como el LES. Los enfermos con inmunodeficiencias, como la agammaglobulinemia e inmunodeficiencia severa combinada, tienen un riesgo aumentado de desarrollar procesos autoinmunes, entre ellos la AHAI por AC.

Los anticuerpos de la AHAI por AC reaccionan con el antgeno ptimamente a 37oy son generalmente de naturaleza IgG, siendo ms raros los anticuerpos IgM o IgA.

En los casos de AHAI por AC en los que la IgG fija C, la cantidad de ste es insuficiente para activar el complejo ltico terminal (C6-C9) y la hemlisis es extravascular.

Anticuerpos frosEstas crioaglutininas se encuentran con frecuencia en el suero de sujetos sanos a ttulos bajos y sin trascendencia clnica. Solo cuando se producen en grandes cantidades o muestran elevada amplitud trmica, son capaces de producir hemolisis.Los anticuerpos fros se unen a los eritrocitos en las zonas corporales perifricas y activan la cascada de complemento. En funcin del grado de activacin de dicha cascada se producir la lisis directa del hemate (hemolisis intravascular) o en menor medida la destruccin esplnica (hemlisis extravascular).

La AHAI por AF es menos frecuente que la producida por anticuerpos calientes y representa 10-20% de las AHAI, predomina en el sexo femenino y en mayores de 50-60 aos.Se puede presentar en forma aislada (idioptica) o asociada a infecciones.Policlonal Secundario a infeccionesMonoclonal Forma idioptica.Mecanismos patognicos de la hemolisis inmunolgica.La destruccin eritrocitaria en las AHI se produce por dos posibles vas a partir de la reaccin del anticuerpo con el antgeno eritrocitario.a) lisis directa del hemate, mediada por complementob) destruccin por opsonizacin y fagocitosis de los eritrocitos por macrfagos de bazo e hgado, mediada por receptores especficos.

El proceso de unin del eritrocito recubierto de opsoninas (IgG, C3b, o ambas) al macrfago a travs de su receptor especfico se conoce como inmunoadsorcin, y se sigue de la fagocitosis y destruccin parcial o total del hemate.

La activacin del complemento por parte del anticuerpo puede proseguir hasta susltimos componentes, con activacin del complejo terminal, que provoca la lisis intravascular directa del eritrocito, o no pasar de la formacin del fragmento C3b. El fragmento C3b es inestable y tiende a ser degradado con rapidez a un fragmento algo menor, iC3b, que a su vez es degradado ulteriormente a un fragmento pequeo, C3dg. Los fragmentos C3b e iC3b tienen actividad opsnica, el C3dg no.

Activacin del Complemento Es activada por la va clsica del complemento en donde interviene reacciones antgeno-anticuerpo Es activada por la IgG, (IgG1 e IgG3) y la IgM Unin del C1q con la region Fc3 de los anticuerpos C1q es una macromolcula compuesta por 18 cadenas polipeptdicas agrupadas en 6 tallosPara la activacion de C1q debe existir una separacin entre los dos Fc de 25-35 nm

Se necesita 10-20 molculas de anticuerpo IgM para fijar cantidades apreciables de C1q en la membranaSe necesitan 3.000 de IgG para conseguir el mismo resultadoLa unin de la Ig al C1q permite la acoplacion de los fragmentos C1r y C1sEl complejo C1qrs pone en marcha la activacin de los componentes C4 y C2

El complejo C4b2a acta como activador del C3C3 se fragmenta a C3a (soluble en el plasma y con actividad inflamatoria y quimiotctica) y un fragmento mayor, C3b que se fija firmemente a la membrana del hemateEl C3b en la membrana puede seguir tres destinos:Activar el componente C5, poniendo as en marcha el proceso de activacin del complejo ltico terminalActuar como opsonina conduciendo a la fagocitosis del hemate Degradacin por los inhibidores del complemento Activacin del Complejo terminal

El ensamblaje de los componentes C6- C9 es un proceso poco eficiente debido a la accin de mltiples inhibidoresLa activacin del C en el hombre no pasa de la formacin de C3bEn el plasma se encuentra el factor I, principal inhibidor de la va clsica que degrada el C3b a un fragmento menor, iC3b. iC3b carece de capacidad para activar el C5, pero que an conserva actividad opsnica.

En la membrana se encuentra el DAF (decay accelerating factor, CD55) el cual interfiere con la funcin del C3bMIRL (membrane inhibitor of reactive lysis, CD 59) y HRF (homologous restriction factor), cuales interfieren con el ensamblaje del C8-C9 y la polimerizacin del C9.

OpsonizacinLos dos tipos de opsoninas son por Ig y fragmentos derivados del CSlo las IgG de los subtipos IgG1 e IgG3 tienen actividad opsnicaDe los componentes del complemento, slo los fragmentos C3b e iC3b

InmunoadherenciaEl fagocito requiere la presencia de receptores especficos para IgG o C3 en la membrana del macrfagoLos receptores para las IgG reconocen una regin especfica del fragmento Fc de la IgG presente en las IgG 1 y 3Existen tres tipos de receptores para la IgG, Fc-RI, Fc-RII y Fc-RIII

Fc-RII (CD32), presente en monocitos, neutrfilos, eosinfilos y linfocitos B, tiene funcin inmunorreguladoraLos receptores Fc-RI (CD64) y Fc-RIII (CD16) se encuentran primordialmente en neutrfilos, monocitos y macrfagos y son los responsables de la fagocitosis y hemlisis

Receptores del Complemento CR1 (CD35), presente en macrfagos, neutrfilos, monocitos, linfocitos y eritrocitos, capta el C3bCR2 (CD21), presente en linfocitos B y clulas dendrticas, capta el C3dg tiene papel en la inmunomodulacinCR3 (CD11b/18), presente en monocitos, neutrfilos y clulas NK, capta el iC3b preferentemente y es el ms importante desde el punto de vista de la hemlisis por inmnunoadsorcin y fagocitosis. CR4 (CD11c/18), capta el C3dg exclusivamente y su funcin no ha sido esclarecida. FagocitosisFagocito ingiere un fragmento o la totalidad del eritrocito, segn la intensidad del estmuloLa fagocitosis parcial es ms frecuente, y conduce a prdida de una cantidad de membranaResulta en un hemate ms pequeo que ha perdido su forma bicncava y es esferoidal.

El nmero de molculas de opsoninas que recubren el hemate tiene importancia desde el punto de vista patognico:Cifras inferiores a 100 molculas de IgG/hemate no acortan la vida media eritrocitariaCifras superiores a las 300-400/hemates se asocian a una prueba de Coombs positiva y suelen acompaarse de hemlisis. La mayora de las AHAI muestran cifras superiores a 300-400/hemates. Inmunidad celular en las AHI Est mediada fundamentalmente linfocitos T citotxicos y clulas NK capaces de reconocer clulas diana "marcadas" por anticuerpos IgG.Tienen receptores para la IgG, sobre todo los FcRIII (CD 16)Pueden utilizar este mecanismo de citlisis los monocitos, neutrfilos y eosinfilosLa clula citotxica se fija a la membrana de la clula diana, libera sustancias citotxicas de dos tipos, la perforina, y un grupo de protenas conocidas colectivamente como granzimas

Especificidad de los anticuerpos % de AHAI por AcC idiopticas o secundarias, el antgeno se localiza en el complejo del grupo Rh en una regin presente en todos los individuos con excepcin de los raros Rh"null.Estos anticuerpos anti-Rh son de naturaleza IgG y nunca fijan C

En las restantes AHAI por AC el antgeno se localiza en otras protenas o lipopolisacridos de la membrana no bien definidos,Dirigidos en algunos casos contra determinantes antignicos presentes en la protena de la banda 3 o de la glicoforina A. Un considerable porcentaje de estos anticuerpos, tambin de naturaleza IgG, son capaces de fijar C.

Los anticuerpos responsables de las AHAI por anticuerpos fros (AF) van siempre dirigidos Contra antgenos de naturaleza polisacrida.

El anticuerpo en la hemoglobinuria paroxstica a frgore (HPF) va dirigido contra el antgeno polisacrido P de la membrana eritrocitaria.31Diagnstico diferencial

La prueba de coombs puede ser positiva sin acompaarse de hemlisis activa.

Como en el 30% de los pacientes con VIH.En pacientes con LES en que la causa principal de anemia puede ser otra (por ejemplo, la anemia de procesos inflamatorios crnicos)La clnica, historia personal y familiar, presencia de hepatopata y otros estudios de laboratorio permiten en general establecer el diagnstico correcto en esos casos.Las AHAI por AF suelen presentar pocos problemas diagnsticos, ya que los hallazgos serolgicos son habitualmente muy caractersticos, con prueba de Coombs positiva a complemento y ttulos de crioaglutininas muy elevados.

Manifestaciones clnicasAnemias hemolticas autoinmunes por anticuerpos calientes:Se deben a la propia hemlisis.Sntomas iniciales vagos como mareos, cefaleas, acfenos.Disnea, cansancio.Palidez, fiebre, ictericia, taquicardia, hiperpnea.Puede llegar hasta insuficiencia cardiaca o fracaso cardiovascular agudo.Esplenomegalia, leve o moderada y muy marcada en las AHAI secundarias a SLP.

Anemias hemolticas autoinmunes por anticuerpos fros: Sintomatologa propia de la anemiaExacerbaciones precipitadas por exposicin al fro.Hemolisis intravascular con exposicin al fro.Algunos pacientes presentan isquemia acra en forma de acrocianosis, acroparestesias, fenmenos de Raynaud.La obstruccin puede causar necrosis y ulceracin.

Otras infeccionesLos anticuerpos IgA provocan aglutinacin pero no hemolisis.En infecciones por M. pneumoniae el cuadro hemoltico es agudo, aparece durante la recuperacin y es brusco.En HPF del adulto idioptica o secundaria a SLP, la hemlisis es crnica.En HPF en nios por infeccin vrica, el cuadro es agudo con:Postracin, dolores lumbares y abdominales, escalofros y fiebre.La hemlisis es intensa, con hemoglobinuria, aunque limitada y de pocas horas.

Hallazgos de laboratorioHb de 3g/dL o menos.Hematocrito de menos del 10 %.Reticulocitosis.Hiperbilirrubinemia.Disminucin de la haptoglobina.Aumento de LDHAlgunos pacientes crnicos pueden no presentar anemia o anemia leve.

Pruebas diagnsticasLas dos pruebas esenciales son:Cuantificacin de reticulocitosPrueba de Coombs directa.

Hay que recalcar que en un 25 30% de los pacientes, el recuento reticulocitario es normal o bajo.

Patrones de positividad en las pruebas de Coombs4 tipos de reaccin:Tipo 1 (IgG solo): AHAI causadas por frmacos. Nunca en LES.Tipo 2 (IgG + C): AHAI por AC secundarias a SLP e inmunodeficiencias; tambin en idiopticas y en LES.Tipo 3 (solo complemento): AHAI por AC idiopticas, secundarias a SLP y en LES. AHAI por AF y HPF.Tipo 4 (ni IG ni C): muy infrecuente.

Ac fros y calientesEn AHAI por AF es importante determinar la temperatura optima de reaccin del Ac.Los AF de gran amplitud trmica (28 -30 C) son los de gran importancia clnica.Los Ac fros que se unen a antgeno a los 5 C no suelen dar sntomas.Esferocitos y otros hallazgos.Constantes en las AHAI y junto con las prueba de Coombs establece el diagnstico de anemia hemoltica de naturaleza autoinmune de manera inequvoca.

Policromasia.Cuadro leucoeritroblstico, eritrofagocitosis por monocitos y neutrfilos.Linfocitos anormalespoliaglutinacin. (AF).Recuento plaquetario normal.Leucocitos variables (mas frecuente la leucocitosis)Bilirrubina indirecta elevada (mas de 5 mg/dL)Aumento de bilirrubina directa (cuando hay dao heptico).Haptoglobina descendida en AHAI intravascular, aunque menos en la extravascular.LDH elevadaHemosiderinuria (H. intravascular)

Esferocitos y policromasia

AHAI por AC. Neutrfilo con eritrofagocitosis y esferocitosis

AHAI por aglutininas fras. Aglutinacin eritrocitaria

TratamientoEl tratamiento de las AHAI comprende por una parte: el de la enfermedad subyacente (tratamiento etiolgico) el proceso hemoltico en s mismo (tratamiento patognico).En las AHAI secundarias, el control de la enfermedad de base (linfoma, LES, etc.) puede hacer revertir totalmente el proceso hemoltico, y es el tratamiento de eleccin. El tratamiento del proceso hemoltico se basa en el empleo de esteroides, inmunosupresores y esplenectoma.