Medikamentenallergien
Werner J. Pichler AllergologieInselspital
BernSchweiz
Hauptproblem der Medikamentenallergie
• Schlechte Dokumentation des Ereignisses
• Diagnostik hängt allerdings v.a. von exakter Anamnese ab
• Unklarheiten führen zu Fehldiagnoseund Angst
Was soll jeder Arzt über Medikamentenallergie wissen ?
• DD Allergie - Pseudoallergie• DD Sofort- - Spättyp-Allergie• Gefahrensignale kennen• Gefährliche Formen kennen • „Gefährliche“ Medikamente kennen• Kreuzreaktivität• Notfallausweis
URTIKARIA : allergisch (IgE)
oder pseudoallergisch ?
Cutaneous Angioedema Mucosal Angioedema
ACE-Hemmer induziert
Pseudoallergie oder Allergie?
IgE eher bei• Penizillinen/Cephalo-
sporinen• Pyrazolone• Quinolone• Muskelrelaxantien• (rekombinante) Proteine
Pseudoallergie eher bei: • Prostaglandinsynthese-
hemmer (Aspirin, Diclofenac....)
• Quinolone• Muskelrelaxantien• Radio-Contrast-Mittel• Und viele mehr ......
akute Reaktion - Cave:• Schnelligkeit des Auftretens der Symptome• Stärke der IgE vermittelten Sensibilisierung (Dosis)• Oedem der Zunge, Heiserkeit, Räuspergefühl
(Larynxoedem)• Ausdehnung der Urtikaria• Bronchospasmus, GI Symptome (Stuhlabgang)• Bewusstlosigkeit-----------------------------• Alter > 50, vorbestehendes Asthma• Mastozytose (Tryptase↑)• Coronare Herzerkrankung, Gefässerkrankungen• β-Blocker Therapie
Sofortreaktion stets potentiell als gefährlich einzustufen!!
DD Allergie - Pseudoallergie
Immunreaktion (Exanthem, Urtikaria....)(T-Zellen, IgE, IgG) gegen ein Medikament (oder Metabolit, selten Zusatzstoff, ...)
– sehr spezifisch – abhängig von Struktur– Gelegentlich sehr gefährlich, fulminant (IgE &
T-Zell Reaktionen!)
Kreuzreaktionen – strukturell (z.B. Penizilline)
DD Sofort > < Spättyp-Allergie
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Soforttyp:„Stille“ Sensibilisierung;gut vertragen Reexposition rasche Symptomentwicklung(Anaphylaxie!)
Über 50% der Patienten mit Soforttypreaktionen und positivem sofort-Hauttest hatten keine vorherige Exposition !!!
DD Sofort > < Spättyp-Allergie
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Spättyp:Blande Sensibilisierung; Ab 8 – 10 Therapietag (Exanthem): typisch für Amoxicillin, Chinolone
Ablauf Spätreaktion
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Wenige Prekursor vermehren Zellen sich
Ab bestimmter Menge Symptome (je nach Art der Immunreaktion)
Asymptomatisch Symptome
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bullöses Exanthem
Gefahrenzeichen Bullae, Gefahrenzeichen konfluierendes massives generalisiertes Exanthem maculopapuläres
Exanthem (MPE)
Acute generalized
exanthematous
pustulosis
(AGEP)
Gefahrenzeichen Pusteln !!
T-cells recognize the drug and exert, dependent on their function, a certain pathology
Amoxicillinbullous E.
MHC-I (+ MHC-II)CD8+ > CD4+
cytotoxicity (CD8+)IFNγ; IL-5
MPEMHC-II
CD4+cytotoxicity (CD4+)
IL-5; IFNγ
AGEPMHC-II + I
CD4+ & CD8+cytotoxicity
IL-8; IL-5
Delayed hypersensitivity reactions
AGEP; Behçet diseae
Contact dermatitisMacolopapularand bullous exanthema
maculo-papularexanthema witheosinophilia,atopic dermatitisChronic asthma, chronic allergic rhinitis
Contact dermatitis, tuberculin reaction
Example of hypersen-sitivityreaction
PMNT cellsEosinophilsMacrophageEffector
Processed antigen or direct T cell
stimulation
Processed antigen or direct T cell
stimulation
Processed antigen or direct T cell stimulation
Processed antigen or direct T cell stimulation
Antigen
CXCL-8. GM-CSF(T-cells)
Perforin/GranzymeB
(CTL)
IL-5, IL-4/IL-13(TH2 cells)
IFNγ, TNFα(TH1 cells)
Immune reactant
Type IV dType IV a Type IV b Type IV c
IFN-γ
TH1
chemokines, cytokines, cytotoxins
cytokines, inflammatory
mediators
TH2
IL-4IL-5
eotaxinCTL PMN
CXCL8GM-CSF
cytokines, Inflammatory mediators
perforin/ granzymeB
Antibody mediated hypersensitivity reactions (I-III) and delayed type hypersensitivity reactions (IV a-d)
AGEPBehçet disease
Contact dermatitisMaculopapularand bullous exanthemahepatitis
Chronic asthma, chronic allergic rhinitisMaculopapular exanthema witheosinophilia
Tuberculin reaction ,contactdermatitis (with IVc)
Serum sickness, Arthus reaction
Some drug allergies (e.g., penicillin)
Allergic rhinitis, asthma, systemic anaphylaxis
Example of hypersen-sitivityreaction
NeutrophilsT cellsEosinophilsMacrophage activation
FcR+ cellsComplement
FcR+ cells (phagocytes,
NK cells)
Mast-cell activation
Effector
Soluble antigen presented by cells or direct T cell stimulation
Cell-associated antigen or direct T cell stimulation
Antigen presented by
cells or direct T cell stimulation
Antigen presented by
cells or direct T cell stimulation
Soluble antigenCell- or matrix-
associated antigen
Soluble antigenAntigen
CXCL-8. GM-CSF(T-cells)
Perforin/GranzymeB
(CTL)
IL-5, IL-4/IL-13(TH2 cells)
IIFNγ, TNFα(TH1 cells)
IgGIgGIgEImmune reactant
Type IV dType IV a Type IV b Type IV cType IIIType IIType I
Ag
platelets
bloodvessel
immune complex
IFN-γ TH1
chemokines, cytokines, cytotoxins
cytokines, inflammatorymediators
TH2
IL-4IL-5 eotaxin
CTL PMNCXCL8GM-CSF
cytokines, inflammatorymediators
Pichler W.J. Delayed drug hypersensitivity reactions, Ann. Int. Med. 2003
Spätreaktion – Cave:
• Grosse Ausdehnung des Exanthems• Induration, Bullae, Pusteln• Schmerzhaftigkeit der Haut• Nikolsky Zeichen• Erythrodermie• Schleimhautbeteiligung• Lymphknotenschwellungen• Fieber• Allgemeinsymptome (Leber, Niere, Lunge,
Pankreas ....)
Gefahrensignale - Labor
Akut• Tryptase im Serum (bis zu
6-12 hr nach Ereignis...) ev. später zum Ausschluss Mastozytose
Spätsymptome• Diff.BB wegen
? Eosinophilie• ALAT, ASAT, γGT,
AP wegen ? Leber-beteiligung
• ( CRP ↑↓; Creatinine)
Bei Spätreaktionen sind gewisse Laboruntersuchungen nötig um Schweregrad zu erfassen !!!
„Virozyten“ (= aktivierte CD8+ T-Zellen) im Blut bei massiven Immunreaktionen
(z.B. generalisierte Medikamentenallergie, akutem EBV und HIV-Infekt, akutes Still Syndrom...)
Laboranalysen im Akutstadium ?
Sehr mildes Exanthem, whs. kein Labor nötig
Starkes Exanthem, Labor empfehlenswert
Weitere schwere Medikamenten-allergische Nebenwirkungen
• Schleimhautbeteiligung (Stevens - Johnson Syndrom)
• Toxisch epidermale Nekrolyse • Hepatitis• Interstitielle Nephritis• Interstitielle Lungenerkrankung• Pankreatitis.....• Blutdyskrasien• Oft kombiniert!
Rätselhafte Symptome, schwer zuordenbar: an Medikamentenallergie denken !!
Stomatitis
Conjunctivalinvolvement
Stevens-Johnson-Syndrom
Klinik: Schleimhautbeteiligung (konjunktival, oral, genital) Ausbreitung v.a. am Stamm konfluierend +
Erythema multiforme-artige Effloreszenzen, atypische Kokarden,
< 10% Hautablösung
meistens Allgemeinsymptome
Organbeteiligung
Medikamente mit potentiell gefährlichen Allergien
• Antiepileptika• Allopurinol • Sulfonamide/Sulfasalazin• Nefirapine, Abacavir------------------------------• gewisse Chinolone...• Minocyclin −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
β-Lactam-Antibiotika, Pyrazolone Muskelrelaxantien
generalisierte Hypersensitivitäts-syndrome
Anaphylaxien
Gefährliche Symptome: • 19 jährige Frau, Coeliakie, DM I mit Neuropathie• Tegretol (Carbamazepin; 2x200mg); später
Neurontin (Gabapentin 3x300mg)• Nach 10 Wochen Behandlung mit Gabapentin
DRESS
• Fieber 39-40°• Generalisierte Lymphadenopathie• Stomatitis
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• 6% aktivierte Lymphozyten („Virozyten“) (Norm < 2%)
• Massive Eosinophilie (2,4 G/L)• Kein CRP !! (12mg/l)• Hepatitis (ALAT/ASAT ca. 1000 U/l)
Viele Namen ...
• anticonvulsant hypersensitivity syndrome
• drug hypersensitivity syndrome (DHS)
• drug related eosinophilia with systemic symptoms (DRESS/DreSS)
• drug induced delayed multiorgan hypersensitivitysyndrome (DIDMOHS)
• 1- >12 !! Wochen nach Therapiebeginn; Dosissteigerung kritisch
• verursacht durch Antikonvulsiva (Carbamazepin, Lamotrigin, Phenytoin) Allopurinol, Sulfonamide, Diltiazem, Minocyclin, selten andere Medikamente
• Häufigkeit: bei Antiepileptika 1:1000 bis 1:10.000
• Letalität 10-30 % ! Lebertransplantation !
• verzögerter Verlauf (Ueberempfindlichkeit auf verschiedene andere Medikamente über Monate), solange aktivierte T-Zellen nachweisbar
• Reaktivierung von Herpesviren (HHV6, CMV)
DRESS/DHS
Medikamentenallergie
1) Was ist passiert ?
2) wie schwer ist die medikamentös-bedingte Erkrankung ?
3) welches Medikament ist verantwortlich ?
Wann abklären?
• Schwere Reaktion• Wiederholte Reaktionen• Multiple Medikamente• Wichtige Medikamente• Unklare Reaktionen ?,
Medikamentenallergie• Kreuzreaktionen – Neuexposition (RCM,
Narkotika, Muskelrelaxantien, Antibiotika....)
• Ausweis/Wunsch des Patienten
Abklärung (meist nach akutem Stadium)
• Anamnese:– Verlauf - (Dauer der Therapie, Art und Dauer der Symptome,)
– Biopsie, Labor– Grundkrankheit – Co-Medikation – frühere Exposition – Kreuzreaktionen ....
• Hautteste (Prick, i.d., Epicutan)
• Serologie (selten, Coombs Test)
• Lymphozytentransformationstest
Positiver „scratch“ Test auf Zinacef (Cefuroxim)
P.K., 50j; Meniskus-Op; perioperativ 750mg Zinazef i.v.Plötzliche Asystolie – keine Hautsymptome! – Reanimation
Zinazef
24 hr 48hr
Epicutan Hautteste mit den Komponenten von Trizivir3 Wochen nach Exanthem
Teste kombinieren Medikamentenallergie-Teste haben
meist eine geringe Sensitivität, aber sehr gute Spezifität
------------------------------------------ positive Teste sind aussagekräftig
- negative Teste sind mit Vorsicht zu interpretieren !- kombiniert eingesetzt gelingt es in einem Grossteil der
Patienten (ca 70%) das relevante Medikament zu identifizieren
Prick i.d. Patch LTT
Identifikation des Auslösers
Bestellung: SGAI-Sekretariat, Gryphenhübeliweg 40, 3000 Bern
Behandlung der Medikamentenallergie
Akut:• Adrenalin 0,3-
0,6mg/i.m. bei Anaphylaxie
• Volumen• Antihistaminikum i.v. • Corticosteroid (z.B.
Solu-Medrol(>)125mg i.v.)
Verzögert:• Stop Medikament• Topische Steroide für
die Haut • Ev. Antihistaminika • Ev. oral Prednison
Desensibilisierung
• Alle Protokolle experimentell – bei IgE sehr geringe Dosen! – über Stunden bis Tage
• Verschiedenste Schemata (oral, i.v.): siehe Literatur
• Unterschiedlich erfolgreich• Abhängig von Art der Reaktion und ob Ersatz
verfügbar (Cisplatin, Allopurinol, Penizillin,…)• Mechanismus ?• Bei verzögerten Reaktionen (?)
Zusammenfassung• Medikamentenallergien sind iatrogen Erkrankungen und
sollten gut dokumentiert werden • Im akuten Stadium ist die Klinik, die Art und Ausdehnung
des Exanthems und Organbeteiligung klinisch und labormässig zu erfassen (meist Leberwerte und Diff-BB).
• Auch Spätreaktionen können gefährlich verlaufen, und die wichtigsten Auslöser sollten bekannt sein (Antikonvulsiva wie Carbamazepin, Lamotrigin, Phenytoin, Allopurinol, Sulfonamide, Diltiazem, Minocyclin)
• Kreuzreaktionen: Unterscheide zw. Sofort- und Spättypreaktionen
• Abklärungen sind möglich, und desto eher zielführend, je besser die initiale Dokmentation ist
• Notfallausweis !
Hauptproblem der Medikamentenallergie
• Schlechte Dokumentation des Ereignisses
• Diagnostik hängt v.a. von exakter Anamnese ab
• Unklarheiten führen zu Überdiagnoseund Angst
Diagnose der Medikamentenallergie1. Schritt liegt beim behandelnden Arzt
• Klare Beschreibung des akuten Ereignisses– Zeitablauf, Symptome– zugrundeliegende Krankheit– Alle Medikamente und
Alternativpräparate notieren
Gute Dokumentation des akuten Ereignisses
Was soll der Praktiker im akuten Stadium tun ??
MEDIKAMENTE STOP, EVENTUELL NOTFALL-BEHANDLUNG
SCHWEREGRAD DER REAKTION DOKUMENTIEREN !!Klinik und Labor
NOTFALLAUSWEIS
EVENTUELL WEITERE AB-KLÄRUNGEN IN DIE WEGE LEITEN
BERATUNG Eventuell mit Allergologen
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