14. Farmakologija perifernega živčevja.pdf

8/17/2019 14. Farmakologija perifernega živčevja.pdf

1/58

Uvod v farmakologijoperifernega živčevja

Prof. Lovro Stanovnik

Inštitut za farmakolo i o in eks erimentalno toksikolo i o, Medicinska fakulteta, Univerza v L ubl ani


2/58

Prenos v

živčevju


3/58

Kriteriji, da je učinkovita endogena snovproglašena za mediator

• Dokaz, je snov in encimi za njeno sintezo prisotna naustreznih mestih

• Izolacija te snovi iz perfuzata inervirane strukture med

stimulacijo živca, ni je pa v perfuzatu, če stimulacije ni.• Dokaz, da snov izzove učinke, ki so enaki učinkom ob

stimulaciji živca.

• Dokaz, da so učinki mediatorskega kandidata blokirani z istimisnovmi, ki blokirajo tudi učinke stimulacije živca (običajno greza kompetitivne antagoniste).



4/58

Razvoj koncepta nevrohumoralnega prenosa

• Začetek à 1901 Lewandowski in Langley:

podobni učinki ekstrakta supraren. in stim. simpatika

• 1905

Langley: receptive substances

• 1907 Dixon: Učinki muskarina à podobni

učinkom stimulacije vagusa

• 1910 Barger in Dale: razlike med učinki A in NA (učinekprimarnih simpatkomim. aminov bolj podoben stimulaciji

simp. kot učinki adrenalina – A) • 1914 Henry Dale: opis muskarinskih in nikotinskih

učinkov ACh

• 1921 Otto Loewi: perfuzija žabjega srca ® stim. vagusa

à perfuzat na drugo srce à ̄frekvence (Vagusstoff)

• 1926 Loewi in Navratil: Vagusstoff = Ach



5/58

Prenos dražljajev v živčevju I

• Sinaptični prenos

(nevrohumoralni prenos)• Aksonsko prevajanje



6/58

Prenos dražljajev v živčevju II

• Sinaptični prenos • Kemične sinapse

• Električne sinapse § Pomen v razvoju – kasneještevilo teh sinaps upada

§ Pomen v patoloških razmerah



7/58Inštitut za farmakolo i o in eks erimentalno toksikolo i o, Medicinska fakulteta, Univerza v L ubl ani


9/58


10/58

Razdelitev perifernega živčevja

• Fukcionalna:

– somatsko

– vegetativno

• Smer prenosa:

– eferentno – aferentno



11/58

Razdelitev vegetativnega živčevja:

• anatomsko – fukcionalna: – PSy à usmerjen

– Sy à splošni učinki à difuzno delovanje

– Eferentna sistema

• Aferentni del vegetativnega živčevja

– Vagus (3/4 vlaken)

– Somatski aferentni živci

– Mediatorji v aferentnem delu (tudi v somatskem):• substanca P

• glutamat

• CGRP



12/58

Učinkiaktivacije

simpatika(fight and flight)



13/58

Učinkiaktivacije

parasimpatika



14/58

Centralni preklopi vegetativnega sistema

• Medula spinalis• Medula oblongata (NTS –

nucleus tractus solitarii)• Hipotalamus

PSy

SyM L

A

PInštitut za farmakolo i o in eks erimentalno toksikolo i o, Medicinska fakulteta, Univerza v L ubl ani


16/58

Anatomskarazporeditev

vegetetativnega

živčevja


17/58

Poseganje v nevrohumoralni prenos

• Farmakologija – iskanje možnosti posega vfiziol. dogajanje (poznavanje!)

• 2 kriterija:

– dostopnost (možnost) za poseg – terapevtska zanimivost

• različno število substanc z dol. učinki ® glede na ta

kriterij

• primer – blokatorji receptorjev β: – b2

ni selektivnih

– b1- številna zdravila



18/58

Aksonsko prevajanje

• Pomen Na+

in K +

kanalov• Modifikacija aktivnosti: – Lokalni anestetiki

– Nekateri antiepileptiki – Tetrodotoksin (Tetrodon - tropska riba) – Saksitoksin (Saxidomus giganteus - školjka)

– Batrahotoksin (steroid) à permeabilnost zaNa+ à stalna depolarizacija – Toksini škorpionov - inhibicija inaktivacije AP

b l okada Na

kana l o v



19/58

Faze sinaptičnega prenosa – kemične sinapse

• Sprejem prekurzorja v živčni končič

• Sinteza mediatorja• Shranjevanje (skladiščenje) mediatorja • Razgradnja znotraj živčnega končiča • Depolarizacija ob akcijskem potencialu (AP)

• Vdor Ca++ ob AP• Sproščanje mediatorja • Difuzija do receptorjev (R)• Kombinacija z receptorji (pre-in post-sinapt.)

• Aktivacija R à učinek • Inaktivacija mediatorja

– Razgradnja – Privzem



20/58

Fazesinaptičnega

prenosa



21/58

Sinteza mediatorja

• Poteka v aksoplazmi• Sledi prenos v vezikle ali zrnca• ACh in biogeni amini – sinteza v končiču

• Polipeptidi – začetek sinteze v telesu nevrona – bliže jedru

• Aksonski transport encimov za sintezo

• Pogosta povratna inhibicija (feed back)• Možnost blokade encimov



22/58

Sinteza ACh



23/58

Sinteza NA in A



24/58

Prenos v mesto skladiščenja

• Že pred zadnjo stopnjo v sintezi (često) • Poseben transportni sistem

• Možnost kompeticije za mesto natransporterju ® inhibicija transporta• Izrivanje z mest vezave v granulih (veziklih)



25/58

Sproščanje mediatorja

• kontinuirno (počasno) sproščanje à à mepp à vzdrževanje fiziol. odzivnosti efektorja – udeleženiprenašalci

• difuzija pri nekaterih mediatorjih

• proces eksocitoze – pomen Ca++ - Ca kanali v bližini mesta 'pristanka'vezikla

– poleg osnovnega mediatorja se sproščajo tudi encimi, ATP

– modifikacija sproščanja – presinaptični R • za mediator, ki se sprošča - avto R• za druge mediatorje (heteroreceptorji)• v spl. à zavora sproščanja


Dogajanja v sinapsi


26/58

Dogajanja v sinapsi



27/58

Procesi sproščanja mediatorja



28/58

Vezava na receptor (R)

• Različne vrste receptorjev glede na: • Transdukcijske mehanizme

– Ionski kanali

– Receptorji, sklopljeni s proteinom G (metabotropni R) – R, vezani na kinaze (tirozinkinaza...) – Intracelularni receptorji

• Lokalizacijo – Postsinaptični R – Presinaptični R



29/58

Razdelitev R glede na transdukcijske mehanizme



30/58

Funcija receptorjev (R) glede nanjihovo lokalizacijo

• Postsinaptični R: – Efektorni organi – kontrakcija, sekrecija

– Drugi nevroni – depolarizacija,hiperpolarizacija

• Presinaptični R (hetero R, avto R):

– Zmanjšanje sproščanja (sekrecije) mediatorja – Povečanje sproščanja mediatorja



31/58

Presinaptičnireceptorji



32/58

Inaktivacija mediatorja

• Razgradnja – npr. holinergična sinapsa • Privzem (ponovni – (re)uptake) –

noradrenergična, dopaminergična,

serotonergična, .... sinapsa: – nevronski (privzem 1) – ekstranevronski (privzem 2)

• Difuzija iz sinaptične reže

• Možnosti farmakološkega vpliva na prvadva procesa


h


33/58

Sinteza ACh


Inaktivacija NA


34/58

Inaktivacija NA


Katabolizem NA in A


35/58

Katabolizem NA in A



36/58

Kotransmisija

• Daleov princip: En nevron – en mediator

• Pogosto se poleg ‘glavnega’ mediatorja izistega nevrona sproščajo še drugimediatorji – kotransmiterji

• Posledice – modulacija učinka osnovnegamediatorja: – različno hitra inaktivacija à podaljšano

delovanje – različno razmerje sproščanja glede na frekvenco

impulzov – različni receptorni mehanizmi à različna hitrost

nastopa učinka, različne tarče



37/58

Mediatorji v vegetativnem živčevju

• Glavna mediatorja: – noradrenalin – acetilholin

• Drugi mediatorji (neadrenergičenneholinergičen prenos – NANC): – Peptidni (snov P, nevropeptid Y, VIP .....)

– nepeptidni (monoamini, ATP, adenozin, GABA,NO .....) – samostojni mediatorji ali kotransmiterji



38/58

Poimenovanje snovi, ki modificirajodelovanje vegetativnega živčevja

• Snovi z delovanjem, podobnim aktivacijidoločenega sistema – mimetiki: – parasimpatikomimetiki – simpatikomimetiki

• Snovi, ki zmanjšajo učinke aktivacije

vegetativnega sistema – litiki: – parasimpatikolitiki – simpatikolitiki



39/58

Poseganje vholinergično

sinapso



40/58

Posegiv NAsinapso


F i tič


41/58

Faze sinaptičnega prenosa

• Sprejem prekurzorja v živčni končič

• Sinteza mediatorja• Shranjevanje (skladiščenje) mediatorja • Razgradnja znotraj živčnega končiča • Depolarizacija ob akcijskem potencialu (AP)

• Vdor Ca++ ob AP• Sproščanje mediatorja • Difuzija do receptorjev (R)• Kombinacija z R (pre-in post-sinapt.)

• Aktivacija R à učinek • Inaktivacija mediatorja

– Razgradnja – Privzem



42/58

Poseganje v sintezo mediatorja

Učinek Snovi (zdravila) Sistem

Minimalnoizpraznjenjezalog ACh

inhibitorji holinacetiltransferaze

Izpraznjenjezalognoradrenalina

a-metil tirozin Adrenergični

Holinergični



43/58

Metabolna transformacija po istipoti kot prekurzor mediatorja

Lažni prenašalec (a-metilnoradrenalin) spodrinenoradrenalin

metildopa Adrenergični

Učinek Snovi(zdravila) Sistem



44/58

Blokada transportnega sistema namembrani živčnega končiča

(blokada privzema)

Kopičenjenoradrenalina obreceptorjih

kokain, imipramin Adrenergični

Blokada privzemaholina in zmanjšanjezalog ACh

vesamikol,hemiholinij

Holinergični




45/58

Blokada transportnega sistema vmembrani zrnc

Razgradnjanoradrenalina z

mitohondrijsko MAO,zmanjšanje zalog vadrenergičnih končičih

rezerpin Adrenergični

Blokada shranjevanja

AChvesamikolHolinergični




46/58

Spodrivanje mediatorja v živčnemkončiču

Simpatomimetičenamfetamin,tiramin Adrenergični

Holinomimetičnemuučinku sledi blokadastrup črnevdoveHolinergični




47/58

Blokada sproščanja mediatorja

Antiadrenergičenbretilium,gvanetidin Adrenergični

Antiholinergičenbotulinus toksinHolinergični



Akti ij t i tič ih t j


48/58

Aktivacija postsinaptičnih receptorjev

SimpatomimetičenSimpatomimetičen (na periferiji)Znižana aktivnost simpatika (CŽS)

Neselektiven b- adrenomimetičen

Selektivna stimulacija srcaSelektivna inhibicija kontrakcijegladkih mišic

fenilefrinklonidin

izoproterenol

dobutaminterbutalin

Adrenergičnia

1

a2

b1,2

b1 b2

Holinomimetičenmuskarin, metaholinnikotin

HolinergičniMuskarinskiNikotinski




49/58

Blokada postsinaptičnih receptorjev

a- adrenergični blok

b - adrenergični blokSelektivna adrenergičnablokada srca

fenoksibenzaminpropranololmetoprolol

Adrenergičnia b1,2

b1

Muskarinska blokada

Nevromuskularni blokGanglijska blokada

atropin

tubokurarintrimetafan

HolinergičniMuskarinski

Nikotinski NM Nikotinski, NN




50/58

Inhibicija razgradnje mediatorja

Skromen direktni

vpliv na simpatik;potenciranjeučinka tiramina

inhibitorji MAO

(pargilin,nialamid) Adrenergični

Holinomimetičen

antiholinesterazna

sredstva(fizostigmin, DFP)Holinergični




51/58

Adrenalin innoradrenalin



52/58

Učinkikateholaminov



53/58

Dogajanja vholinergičnih

sinapsah



54/58

Učinki parasimpatika


Responses of Effector Organs to Autonomic Nerve Impulses I


55/58

ORGAN SYM- EFFECT NA-RSUBTYPE

PARASYM- EFFECT ACh- RSUBTYPE

Eye

Radial muscle, iris Contraction (mydriasis)++ a1

Sphincter muscle, iris Contraction (miosis)+++ M3, M2

Ciliary muscle Relaxation for far vision + b2 Contraction for near vision +++ M3, M2

Lacrimal glands Secretion + a Secretion +++ M3, M2

HeartSinoatrial node in heart rate ++ b1 > b2 ̄in heart rate +++ M2 >> M3

Atria in contractility and cond.velocity ++

b1 > b2 ̄in contractility ++ , shortened APduration

M2 >> M3

Atrioventricular node

in automaticity and

conduction velocity ++ b1 > b2 ̄in conduction velocity; AV block

+++

M2 >> M3

His-Purkinje system in automaticity andconduction velocity b1 > b2 Little effect M2 >> M3

Ventricle

in contractility, conductionvelocity, automaticity andrate of idioventricularpacemakers +++

b1 > b2 Slight ̄in contractility M2 >> M3


Responses of Effector Organs to Autonomic Nerve Impulses II


56/58

ORGAN SYM- EFFECTNA-R

SUBTYPEPARASYM -EFFECT

ACh- RSUBTYPE

Blood Vessels(Arteries and arterioles)

Coronary Constriction +;dilation ++ a1 , a2 , b2 No innervation —

Skin and mucosa Constriction +++ a1 , a2 No innervation —

Skeletal muscle Constriction;dilation ++a1 , b2 Dilation (?) —

Cerebral Constriction (slight) a1 No innervation —

Pulmonary Constriction +;dilation

a1 , b2No innervation —

Abdominal viscera Constriction +++;dilation + a1 , b2 No innervation —

Salivary glands Constriction +++ a1 , a2 Dilation ++ M3

Renal Constriction ++;dilation ++a1 , a2 , b1

b2No innervation —

(Veins) Constriction ++;dilation ++ a1 , a2 , b2 No innervation

—

Endothelium — — NO synthase M3


Responses of Effector Organs to Autonomic Nerve Impulses III


57/58

ORGAN SYM- EFFECT NA-R SUBTYPE PARASYM - EFFECT ACh- RSUBTYPE

Lung

Tracheal and

bronchial smoothmuscle

Relaxation b2 Contraction M2 = M3

Bronchial glands ̄secretion, secretion a1 , b2 Stimulation M2, M3

Stomach

Motility and tone ̄(usually)

+ a1 , a2 , b1 ,b2 +++M

2 = M

3

Sphincters Contraction (usually)+a1 Relaxation

(usually ) +M3, M2

Secretion Inhibition a2 Stimulation ++ M3, M2

Intestine

Motility and tone Decrease + a1 , a2 , b1 ,b2 +++ M3, M2

Sphincters Contraction+ a1 Relaxation(usually)+M3, M2

Secretion ̄ a2 ++ M3, M2

Responses of Effector Organs to Autonomic Nerve Impulses IV


58/58

ORGAN SYM- EFFECT NA-R SUBTYPE PARASYM - EFFECT ACh- RSUBTYPE

Gallbladder and

Ducts

Relaxation + b2 Contraction + M

Kidney

Renin secretion ̄+; ++ a1 , b1 No innervation —

Urinary Bladder

Detrusor Relaxation + b2 Contraction +++ M3 > M2

Trigone andsphincter

Contraction ++ a1 Relaxation ++M3 > M2

Ureter

Motility and tone a1 (?) M

Fat CellsLipolysis+++;thermogenesis

a1, b1 , b2, b3 — —

Inhibition of lipolysis a2 — —

Documents

14. Farmakologija perifernega živčevja.pdf