Antiparkinsonianos

Dr. González

Epidemiología

El Parkinson, al igual que como pasa con la enfermedad de Alzheimer es

una enfermedad neurodegenerativa y va a afectando a las poblaciones

de edades más avanzadas. En el 2005 se estimaba que habían 4,4 millones

de personas con Parkinson en el mundo y las proyecciones para el 2030,

son de 9 millones de personas con Parkinson es decir, la población con

Parkinson al igual que la población con Alzheimer va a ir creciendo y

conforme la población se haga más vieja más casos habrán. Las

proyecciones indican que los países que más población tienen como por

ejemplo China son los países que tendrán más personas afectadas por

Parkinson. China es el país entonces que más Parkinson va a tener y esto va

a impactar mucho todos los servicios de salud en China que hasta ahora

no es muy relevante en muchas enfermedades. Estados Unidos y la India

(que se estima para el 2050 tendrá la misma población que China)

también son dos países que tendrán gran cantidad de personas afectadas

por esta enfermedad. El problema es que hoy en día todavía se tienen

muchas lagunas elementales que no se resuelven en relación al Parkinson

aunque en los últimos años ha habido ciertos avances importantes, talvez

no cosas con demasiado futuro, pero por lo menos ya cambia el asunto y

no se está siempre con la misma teoría.

Entonces recordar que la mayoría es gente de edad avanzada, pero

también se puede ver en gente relativamente joven. La edad promedio

del Parkinson es alrededor de los 70 años y actualmente el 0.3% de la

población lo sufre y si es mayor de 65 años la población analizada, la

prevalencia ronda el 3%. Algunas veces el inicio joven de esta enfermedad

se relaciona con un curso más benigno, aunque hay que recordar que

cuando se habla de inicio joven es en menos de 60-65 años por lo tanto no

son tan jóvenes. El curso más progresivo se observa más en gente de

mayor edad.

Genes asociados

En relación con el Parkinson familiar, que abarca varios tipos que en

conjunto son denominados PARK, se conocen por lo menos 6 genes

relacionados. Este es el Parkinson temprano, pero recordemos que este

explica solo el 10% de todos los casos de Parkinson apenas. Los dos más

importantes son los genes que codifican para:

α-sinucleína (relacionada con PARK1)

Parkina (relacionada con PARK 2)

Ya se sabe desde hace muchos años que mutaciones en el gen de la α-

sinucleína se asocian a Parkinson familiar, pero hay estudios que revelan

que una de estas mutaciones de la α-sinucleína en pacientes sin Parkinson

familiar hace que el Parkinson aparezca antes, apenas dos años antes. Si

esto se confirma más, sería interesante entonces poder evaluar a los

pacientes con riesgo de Parkinson. También se han estado mezclando las

etiologías, por ejemplo la α-sinucleína además del Parkinson familiar

también se ha asociado con el Parkinson esporádico; esta es la que más se

ha estado mezclando.

Sintomatología

a. Síntomas no motores

Actualmente ya se sabe que estos síntomas pueden ser preclínicos o

preparkinson. Anteriormente no se les prestaba mucha atención porque

todo estaba concentrado en los síntomas motores, lo mismo ocurría con la

esquizofrenia donde toda la atención se le daba a los síntomas positivos y

los síntomas negativos se dejaban de lado. Estos síntomas preclínicos

pueden aparecer incluso años antes de los síntomas motores, lo que pasa

es que muchos son generales, sin embargo hay gente haciendo tests de

estos síntomas para ver si se puede predecir el riesgo, y parecen que

algunos han predicho un poco el riesgo. Los síntomas son:

Depresión: debido a afectación del locus coeruleus principalmente

pero también de los núcleos del rafe. Sin embargo la depresión es

muy común en mucha gente de edad avanzada

Trastornos de ansiedad. Relacionado con alteración en los núcleos

del rafe.

Hiposmia: este síntoma a diferencia de la depresión, no es muy

frecuente en la población adulta y se cita por algunos autores que

alteraciones en el bulbo olfatorio y en el núcleo motor dorsal del

vago son de las primeras áreas que se lesionan con el Parkinson. Es

interesante porque esta teoría que están sacando otra vez, era la

teoría que se tenía hace más de 100 años, donde se decía que el

centro o el origen de la etiología del Parkinson era el núcleo motor

dorsal del vago. Entonces la hiposmia o la anosmia (aunque es más

característico la hiposmia en diferentes versiones) al hacer el dx

clínico de Parkinson, el 90% de los pacientes ya tienen algún grado

de hiposmia. Hay problemas para identificar, discriminar, reconocer

olores.

Trastornos de conducta del sueño REM. Se considera factor de riesgo

para desarrollar Parkinson.

Disautonomías: son muy corrientes también en la población mayor,

sobre todo el estreñimiento, pero este es uno de los síntomas más

clásicos de los pacientes con Parkinson y puede aparecer años

antes. También puede haber hipotensión postural, incontinencia

urinaria y disfunción sexual.

b. Síntomas Motores

De los síntomas motores clásicos con los cuales se hace diagnóstico de

Parkinson son:

Bradicinesia: un grupo de investigadores hace la diferencia entre

bradicinesia e hipocinesia, mediante test de tapping que consiste en

golpearse el pulgar con el índice. La amplitud del movimiento

corresponde con el grado de hipocinesia, mientras que la

frecuencia corresponde con la bradicinesia sin embargo la mayoría

de la gente utiliza los dos términos indiferenciadamente.

Rigidez.

Tremor: hay que recordar que un 15-25% de los pacientes con

Parkinson nunca van a hacer tremor de reposo, y un porcentaje,

aunque pequeño, también tienen tremor postural.

Inestabilidad postural

Sin embargo también se pueden ver otros síntomas motores como:

Micrografia

Hipofonía

Disfagia

Hipomimia

Parpadeo reducido

En el Reino Unido, para hacer el diagnostico siempre debe estar presente

la bradicinesia y uno o más de los otros 3 síntomas motores clásicos.

Además establecen varios criterios prospectivos que son:

Inicio unilateral

Que la enfermedad sea progresiva

Buena respuesta a la levodopa. Prácticamente buena respuesta a la

levodopoa es sinónimo de Parkinson. Sin embargo, en promedio a los

5 años, los pacientes comienzan a responder mal a la levodopa.

Discinesias.

El problema con la enfermedad de Parkinson es que el diagnóstico es muy

tardío, igual que la enfermedad de Alzheimer, entonces cuando se hace el

diagnóstico clínico de Parkinson basado en los síntomas motores clásicos,

ya el 60% de las neuronas de la parte compacta de la sustancia negra se

han muerto. Entonces la enfermedad cuando se hace el diagnostico

clínico la enfermedad está muy avanzada. Lo lógico y lo que siempre se

ha querido es tratar de evitar que las neuronas restantes se mueran, pero

esto no se ha podido lograr al igual que el diagnóstico temprano. Entonces

se ha intentado con un montón de supuestas sustancias y fármacos

neuroprotectores pero ninguno ha servido. Muchos fármacos que hay para

el tratamiento del Parkinson se les ha atribuido efectos neurotrópicos pero

esto no se ha demostrado claramente.

El doctor muestra grafico que ilustra que las personas con Parkinson en una

década ya han perdido el 45% de las neuronas dopaminérgicas de la

sustancia negra, mientras que esta pérdida ocurre en apenas el 4, 7% de

los pacientes que no tienen Parkinson. Esto demuestra que los pacientes

con Parkinson tienen una acelerada perdida de las neuronas

dopaminérgicas, y a pesar de que hay algunas teorías, todavía no se sabe

porque se mueren más y más rápido, si se supieran, ya se habría evitado.

Es importante que conforme avanza la enfermedad aumentan los casos

de depresión y de demencia. Alrededor de un 44% de los pacientes con

Parkinson tienen demencia y después de 20 años de evolución del

Parkinson si no se han muerto ya el 80% tienen demencia que usualmente

es de tipo Alzheimer. Esto aunado a las disautonomías complica mucho el

manejo.

La teoría más clásica respecto al Parkinson es la perdida de neuronas

dopaminérgicas que sigue siendo la teoría más válida y en eso está

basado casi todo el tratamiento actual. En el paciente con Parkinson, en la

parte compacta de la sustancia negra, las neuronas comienzan a morirse

no se sabe por qué, aunque se dice que podría ser porque ese grupo de

neuronas son muy ramificadas, de soma muy pequeño, siempre están

disparando, tienen un exceso de carga de trabajo y por lo tanto están

expuesta a niveles excesivamente altos de calcio y propusieron otra vez la

teoría de excitotoxicidad por calcio. Esta teoría se ha propuesto para un

montón de otras patologías y cuando se han dado bloqueadores de

canales de calcio nunca han servido. Entonces resulta que el grueso de la

sintomatología motora empieza porque las neuronas que tienen su soma

en la sustancia negra y se proyectan hacia el estriado (putamen y

caudado) empiezan a morir.

En la fisiopatología además de las vías dopaminérgicas, también se ven

involucradas vías serotoninérgicas, noradrenérgicas y el núcleo motor

dorsal del vago que también son importantes.

Fisiopatología de la bradicinesia

Hay dos tipos de receptores dopaminérgicos a nivel del estriado, los D1

que aumentan los niveles de cAMP, y los D2 que más bien lo inhiben.

Condiciones normales: La

vía que sale a partir del

recuadro D1 se conoce

como la vía directa

mientras la que sale del

recuadro D2 se conoce

como la vía indirecta.

Entonces la dopamina al

estimular los receptores D1

provoca un aumento de la

liberación de GABA y

sustancia P del estriado

hacia el globo pálido

interno (GPi) y hacia la

parte reticular de la

sustancia negra (SNpr). Por

otro lado la acción sobre los receptores D2 mas bien va a tener un efecto

inhibidor sobre la liberación de GABA hacia el globo pálido externo (GPe),

que este último a su vez controla el núcleo subtalámico liberando GABA e

inhibiéndolo. El núcleo subtalámico (STN) lo que hace es liberar glutamato

que excita al GPi y la SNpr, y estos últimos lo que hacen finalmente es

liberar GABA para controlar los impulsos que van al tálamo y al tallo

cerebral para que no se den de manera descontrolada. Por lo tanto, estas

dos estructuras lo que hacen es coordinar las proyecciones motoras de la

corteza con el tipo de impulsos que se van a dar para que se hagan

movimiento coordinados. La zona del estriado tiene una alta capacidad

de receptores de reserva y es hasta que se muera el 60% de las neuronas

del SNpc que se empiezan a observar los síntomas.

En el Parkinson: la proyección de la vía directa que es estimulante no va a

estimular tanto, por lo que las neuronas que expresan D1 van a dejar de

producir GABA, de manera que el control inhibitorio sobre el GPi y la SNpr

se desvanecen y estos se activan más. Por otro lado el efecto inhibitorio de

la dopamina sobre los D2 se va a perder, aumentando de manera

importante la liberación de GABA por parte del estriado; esto explica lo

que hace mucho tiempo no se entendía, de por qué cuando baja la

dopamina aumenta el GABA. Esta liberación de GABA bloquea todo el

GPe que lo que hace en condiciones normales es liberar GABA y tener el

STN bajo control, pero al estar inhibido ya no lo podrá tener bajo control lo

que tiene como consecuencia una mayor activación del STN con

liberación de glutamato sobre el GPi y la SNpr. En resumen, el GPi y la SNpr

se activan por dos formas: por pérdida de la inhibición al disminuir la

actividad de la vía directa, y por estimulación directa al aumentar la de la

vía indirecta. La consecuencia final es una salida masiva de GABA con

bloqueo del tálamo y el tallo cerebral y una afectación de la coordinación

al punto que impide el movimiento; esto genera la bradicinesia.

Entonces lo clásico es que si las neuronas dopaminérgicas se están

muriendo y no hay dopamina, la terapéutica se va a basar en dar

dopamina. Es importante que en el estriado también hay interneuronas

colinérgicas, que están siendo inhibidas por la dopamina pero como ya no

hay, estas neuronas empiezan a aumentar la actividad colinérgica y esta

actividad es la que se ha asociado al tremor; por eso es que los

anticolinérgicos se han usado en el Parkinson, básicamente para combatir

el tremor.

Reseña histórica

Frederic Lewy (encerrado)

inicialmente encontró una

gran cantidad de cuerpos

de Lewy en el núcleo

motor dorsal del vago, y

por lo tanto hipotetizó que

ese era el origen del

Parkinson. Tiempo después

Konstantin Tretiakoff, un neuropatólogo estudiado en Francia, dijo que él

había encontrado más cuerpos de Lewy en la sustancia negra, y por lo

tanto propuso que el origen del Parkinson venía dado por la muerte de

neuronas en la sustancia negra; hubo drama con Lewy por un rato hasta

que llegó otro investigador y dijo que no, que Tretiakoff era el que tenía

razón, sin embargo Tretiakoff muy humildemente, a los depósitos que él

había encontrado en las estructuras los llamó cuerpos de Lewy en honor a

Frederic que los había descrito ya años antes.

El papel de los cuerpos de Lewy

En la imagen se observan los cuerpos de

Lewy, que son depósitos intracelulares

que poseen un área central densa y un

área periférica que es menos densa. Estos

cuerpos están formados por α-sinucleína

y ubiquitina. Entonces inicialmente se

pensó que estos cuerpos eran patológicos

y que eran los responsable de la muerte

neuronal. Actualmente hay otras teorías que proponen que los cuerpos

más bien son una manera de aislar la α-sinucleína que es tóxica y así evitar

la lesión neuronal y por lo tanto los cuerpos no serían la causa de la

patología. Aunado a esto empezó a aparecer una teoría hace unos años

de que el Parkinson debería ser considerado una α-sinucleinopatía. La α-

sinucleína (que también hay β y γ, pero solo la α se ha visto involucrada en

el Parkinson) es una proteína chaperona que lo que hace es asociarse con

la sinaptobrevina de las vesículas sinápticas y la enlaza con los fosfolípidos

de membrana para anclar las vesículas y de esta forma tener vesículas de

reserva, así que se cree que su función es el control de la liberación

vesicular. Además estabiliza a la sinaptobrevina para que no se pliegue

con cualquier cosa y se promueva la liberación de neurotransmisores de

las vesículas.

Estadios de Braak

Heiko Braak comenzó a postular que el Parkinson es una patología de 6

estados diferentes.

Estadio I: Corresponde a afectación del núcleo motor dorsal del

vago y el bulbo olfatorio.

Estadio II: La enfermedad va subiendo por la formación reticular

afectando el locus coeruleus y el núcleo pedunculopontino.

Comienzan a aparecer las disautonomías, la hiposmia y los trastornos

del sueño REM que son parte de la sintomatología preclínica.

Estadio III: Se inicia la muerte de las neuronas de la sustancia negra

con la aparición de la sintomatología clásica motora, aunque ya

desde antes se tenía sintomatología no motora.

Estadio IV: afectación de la mesocorteza, el tálamo y el hipotálamo.

Estadios V y VI: compromiso de la corteza cerebral.

Nota: En la figura a, se observa la progresión rostrocaudal de la

enfermedad, y en la figura b se ilustran los estadios de Braak descritos en el

cuadro anterior.

Se han encontrado cuerpos de Lewy no solo en el SNC, sino también en

todo el intestino. Lo que pasa es que en gente mayor sin Parkinson también

se han encontrado cuerpos de Lewy en el intestino y por lo tanto no se ha

podido establecer que esta sea la causa directa del estreñimiento en los

pacientes con Parkinson. Algunos han dicho que los pacientes con

Parkinson tienen más cuerpos de Lewy como pasa con los de Alzheimer.

Hay un autor norteamericano que propone que en el Parkinson la lesión

cerebral no es central sino más bien periférica y que se mueve

retrógradamente por nervios parasimpáticos como si fuera un prión. Por

esto, unos tratamientos que se inventaron hace mucho para los pacientes

con Parkinson que consisten en hacer trasplantes de neuronas

dopaminérgicas no funcionan porque a los años las neuronas

trasplantadas comienzan a tener cuerpos de Lewy igual que las neuronas

originales. Esto se ha tratado de explicar diciendo que este tipo de

patología se pasa de una neurona a otra y que tiene que haber algo que

explique por qué se pasa. Parece que esto si es así, porque esta es una

enfermedad progresiva y neurodegenerativa, y es muy probable que

entonces sí se pase de una neurona a otra, sin embargo cómo ocurre esto

es lo que los investigadores están peleándose.

Tóxicos y Parkinson

Durante mucho tiempo se le dio mucha importancia a los tóxicos que

producen Parkinson y estos son de los pocos conocidos que hay:

Pesticidas: son de las toxinas que más andan por el ambiente. Aquí

se usan por montón, deberíamos tener más Parkinson.

Metales como el manganeso.

Monóxido de carbono.

Metilfeniltetrahidropiridina (MPTP).

Después de estos prácticamente no han encontrado ningún otro. Entre los

fármacos que podrían dar una sintomatología similar son:

Antipsicóticos: son los más famosos.

Flunarizina

Lamotrigina

Buspirona: se ha citado en algunos reportes.

Otra reseña histórica: “El caso

de los adictos congelados”

En 1991 empezó a aparecer en

California una epidemia de

Parkinson y todos tenían en común que eran adictos a heroína. Alguien

empezó a sospechar entonces que la heroína producía Parkinson y

cuando investigaron se dieron cuenta que era que estaban produciendo

meperidina sintética pero lo hacían mal y en lugar de producir meperidina

lo que estaban produciendo era MPTP y resulta que este compuesto tienen

afinidad por la neuronas dopaminérgicas del estriado y las destruye. El

MPTP se absorbe, llega al cerebro y la MAO-B de las células gliales lo

transforma en metilfenilpiridinium (MPP+) que es el toxico final, el cual entra

a las neuronas dopaminérgicas del estriado y bloquea el complejo I

mitocondrial y con esto provoca la muerte neuronal.

Teorías en la fisiopatología del Parkinson

1. Disminución de la actividad mitocondrial: Derivado de las acciones del

MPTP sobre la mitocondria, se ha atribuido parte de la patología del

Parkinson a una menor actividad mitocondrial que conlleva a un

aumento del estrés oxidativo; esta es una de las teorías más viejas pero

que aún se menciona. Como la mitocondria se daña, la neurona no

puede autorepararse, y como vimos antes son neuronas muy

ramificadas que siempre están disparando entonces están sometidas a

mucho estrés y por esto se puede debilitar.

2. Disminución de la actividad de los proteosomas: esto podría

predisponer a que se acumulen sustancias toxicas.

3. Neuromelanina: la dopamina produce neuromelanina que es

neurotóxica; a raíz de esto se dijo que esta podría ser una de las

justificaciones de por qué no dar dopamina o precursores de dopamina

rápidamente porque la misma levodopa produce neuromelanina y esto

afectaría las neuronas.

Farmacoterapia del Parkinson

Si la dopamina es la causa de los síntomas motores que son los más

llamativos, es necesario aumentar los niveles de dopamina. Esto se puede

hacer aumentando los precursores, aumentando la dopamina en sí o

inhibiendo el metabolismo. A partir de esto se tienen los siguientes grupos

de fármacos:

1. Precursores de dopamina: básicamente solo hay uno.

2. Agonistas dopaminérgicos: hay de varios tipos.

3. Inhibidores de la MAO-B (IMAO): existen varios también.

4. Inhibidores de la COMT: hay uno que se ha utilizado mucho y el otro

dejó de utilizarse.

5. Antagonistas de glutamato: se sabe desde hace más de 15 años

que funcionan. Imitan la acción de la amantadina y hay muchos en

investigación. Muchas ya no han servido, pues parece que entre

más eficaz sea el antagonista peor es y peor se tolera a diferencia

de la amantadina es un antagonista débil.

6. Antagonistas del receptor A2a de adenosina: Muchos se están

investigando y ya hay uno que está aprobado.

En general, ninguno de los fármacos anteriores se debe suspender

bruscamente, pues prácticamente para todos ya se ha asociado la

suspensión brusca con un síndrome de hipertermia parecido al síndrome

maligno de neurolépticos.

Los nuevos tratamientos

Hay varias teorías interesantes que fundamentan la existencia de estos

nuevos tratamientos, pero de ahí a que funcionen es otra cosa. De los más

avanzados son los agonistas de los receptores de serotonina 5-HT1A y 5-HT1B.

Supuestamente las neuronas serotoninérgicas del estriado y cerca del

estriado pueden captar levodopa que es parte de la terapia estándar.

Una vez que captan levodopa, tienen la dopamina β-hidroxilasa con la

cual son capaces de producir dopamina. Además tienen el VMAT2 que

les permite internalizar la dopamina en vesículas. Entonces estas neuronas

serotoninérgicas van a liberar dopamina y no serotonina, pero como no

son dopaminérgicas van a liberar la dopamina cuando no se ocupa,

donde no se ocupa y en la cantidad que no se ocupa. Esta liberación

descontrolada de dopamina es parte de las explicaciones de cómo las

lesiones presinápticas llevan a trastornos motores por la levodopa. Estos

nuevos fármacos van dirigidos a disminuir esta liberación descontrolada de

dopamina. Se sabe desde hace mucho tiempo que los trastornes motores

por la levodopa se deben a niveles muy altos de esta en la sustancia negra

que es lo que produce las famosas disquinesias. Los receptores 1A y 1B son

autoreceptores presinápticos y los agonistas al actuar sobre estos inhiben la

liberación de dopamina de las neuronas que no son dopaminérgicas, lo

que lograría disminuir los trastornos motores asociados a la levodopa. Los

estudios han demostrado que estos trastornos no se reducen a cero con

estos fármacos, por lo que probablemente el efecto de estos sea solo

moderado. Pero si le logramos bajar estos efectos a la levodopa y dejarlo

solo como si fueran de la patología ya sería un enorme avance. Estos

agonistas entonces servirían como terapia adjunta nada más, para

combatir efectos adversos de la levodopa

Elección de la terapia inicial

Todavía hoy no está claro cuál debería ser la terapia inicial. El consenso es

que se puede iniciar con tres diferentes medicamentos:

1. Levodopa: es el que tiene el mejor control motor de todos los

fármacos que existen.

2. Agonistas de dopamina: aunque existen varios en Costa Rica no

tenemos tanta variedad.

3. IMAO-B.

Aunque la levodopa es el fármaco más eficaz, no se le puede dar a todo

el mundo de una vez porque están las disquinesias por levodopa y entre

más tiempo tenga el paciente de consumir la levodopa o más dosis se le

de, más riesgo de desarrollarlas tiene. Los otros fármacos también

producen disquinesias pero el que más produce es la levodopa.

El doctor muestra un estudio que quería responder a todo eso de cual

fármaco se da primero pero le falta todavía un poco pero esto siempre

pasa con estudios grandes que quieren poner a un montón de pacientes.

El estudio era de 1620 pacientes, el problema es que era abierto, no era a

doble ciego entonces tanto los médicos como los pacientes sabían que

estaban tomando. Hicieron 3 grupos de pacientes: unos levodopa, otros

con agonistas dopaminérgicos y otros con IMAO-B. Inicialmente

respondieron los cuestionarios 1601 pacientes. Estos Se evaluaban cada 6

meses por año, mandándole al paciente un cuestionario para que llenara

como se sentía, como estaba la actividad motora y síntomas asociados. A

los 7 años solo 271 respondían los cuestionarios es decir, más de 1300

pacientes se perdieron y 376 se murieron. Entonces este fue el mayor

problema de que fuera abierto fue esta pérdida tan grande de pacientes.

En los primeros años del

estudio cuando aún

tenían muchos

pacientes, el grafico

muestra como la

mayoría de los

pacientes dejaron de

tomar el IMAO-B (casi

todos estaban usando

selegilina), un 50% dejó

de tomar agonistas

dopaminérgicos y solo

el 7% dejó de tomar levodopa. Si tomamos esto como una medida de

eficacia, la levodopa es muy buena porque la mayoría dejan los IMAO y

los agonistas dopaminérgicos por efectos adversos. Entonces la levodopa

aún dándolo desde el inicio es el fármaco que menos gente tiende a

dejar.

En el mismo estudio, a los dos años también empezaron a evaluar las

combinaciones de tratamiento, que finalmente tienen que darse en el

Parkinson. Los que tenían los IMAO, el 64% tenía algún otro fármaco

adjunto, lo que quiere decir que el IMAO no le servía lo suficiente. De los

que estaban usando agonistas dopaminérgicos, el 40% tenía un fármaco

adjunto porque no controlaba bien la sintomatología y los que tenían

levodopa solo el 20% tenían un fármaco adjunto. Entonces otra vez lo que

ya se conocía: los IMAO-B parecen ser poco eficaces pero son

recomendados en el Parkinson inicial, incluso solos en las primeras etapas.

El problema es que no duran mucho controlando todos los síntomas

motores y van a requerir siempre adicionarles otro fármaco; en el estudio a

casi todos se les tuvo que adicionar levodopa. Y a los que menos hubo que

agregarles otros fármacos son los que ya tenían levodopa, aunque a

algunos se les asoció IMAO o agonistas dopaminérgicos.

En resumen, la terapia inicial varía según el grupo de edad:

≥70 años Levodopa es la recomendada. Tiene menos riesgos de

complicaciones motoras pero tienen más riesgo de desarrollar cuadros

psicóticos. Hay que recordar que la mayoría de los fármacos

antiparkinsonianos son dopaminérgicos, entonces todos se han

relacionado a cuadros psicóticos, no solo la levodopa.

< 70 Agonistas dopaminérgicos/IMAO son los recomendados. Con

esta terapia tienen más riesgo de complicaciones motoras y los puede

afectar más en sus quehaceres, pero tienen menos riesgo de cuadros

psicóticos. Se recomiendan los agonistas dopaminérgicos y si es muy leve

los IMAOS.

En el estudio a pesar de que querían debatir esta elección del tratamiento

según el grupo de edad no pudieron concluirlo porque le dieron a todos

los pacientes menores de 60-62 años, selegilina o agonistas

dopaminérgicos y a todos los mayores de 70 años levodopa, así que la

cantidad de pacientes que estaba joven con levodopa era menos de un

12%. Entonces es muy difícil con un 12% concluir que yo le puede dar

levodopa a todos los jóvenes y que realmente no va a tener ningún riesgo.

A pesar de que a los 2 años al montón de gente con otros fármacos hay

que agregarles levodopa, se dan primero los agonistas dopaminérgicos

para retardar sobre todo la aparición de las disquinesias.

El estudio para el que lo quiera leer se llama: Long-term effectiveness of

dopamine agonists and monoamine oxidase B inhibitors compared with

levodopa as initial treatment for Parkinson's disease (PD MED): a large,

open-label, pragmatic randomised trial.

Durante la historia se descubrió que la D-Dopa no sirve, que esta es una

mezcla racemica, ´por lo que se purifico para extraer la L-Levodopa

(porque la dopamina tiene baja penetración al cerebro). Además como

antes se daba dosis por gramos (no en miligramos como ahora) se

presentaban muchos efectos adversos, se dieron cuenta porque casi toda

la Levodopa se metabolizaba a nivel periférico por lo que había un exceso

de dopamina fuera del SNC a raíz de esto se añadió un inhibidor de la

descarboxilasa de ácidos aromáticos para disminuir dichos efectos entre

estos esta la Carbidopa y benserazida. Actualmente la Levodopa no se

administra sin algún inhibidor de estos ya que sin estos solo penetra un 1%

de Levodopa al SNC. Con el inhibidor se redujo la dosis necesaria de

levodopa en un 75%, esto mejoró la respuesta o eficacia y disminuyeron

los efectos adversos, porque con el inhibidor de descarboxilasa se evita

que la levodopa se transforme a dopamina en la periferia y actúe sobre la

zona quimiorreceptora gatillo provocando vómitos o sobre el corazón

induciendo arritmias.

En cuanto a la vida media de la levodopa, es muy corta; con todo e

inhibidor es de una hora y media. ¿Cuál es la diferencia entre la vida

media y el efecto de acción? ¿Por qué la vida media de la dopamina es

menor que su efecto de acción? Primero porque se debe recordar que

para medir vida media se miden concentraciones en sangre, y la

dopamina tiene efecto en las neuronas, y segundo, porque siempre y

cuando haya neuronas dopaminérgicas, la dopamina se almacena en

vesículas que pueden ser utilizadas cuando se necesiten. Cuando ya no

hay neuronas por la evolución de la enfermedad, el efecto de la levodopa

no dura ni 2 horas. El medicamento tiene 1 parte de carbidopa y 4 partes

de levodopa (25/250 mg). También hay preparaciones con proporciones

1:10, pero el estándar es 1:4. Se necesita administrar 75 mg de inhibidor

para tener un buen bloqueo enzimático de la conversión periférica de

levodopa en dopamina. Esto vendrían siendo tres pastillas de estas de

25/250 mg; dosis menores de 75 mg de inhibidor no logran mayor efecto,

pero lo bueno es que no se ocupan más de 75 mg tampoco.

Las dosis tope pueden llegar hasta 800 o 1000 que son dosis bastante altas,

cuando empiezan a perder respuesta, e inician con una dosis de más o

menos 300mg. Para no tener complicaciones motoras con levodopa,

habría que dar una dosis de 200mg, pero esa dosis no tiene suficiente

efecto, si uno logra usar 400mg como dosis total mantiene las

complicaciones motoras bastante bajas, y a partir de ese punto se

disparan.

Existe una forma de liberación prolongada, pero no sirvió para su propósito

inicial (por la vida media corta) porque la absorción de levodopa es muy

variable de individuo a individuo (cinetica muy errática), por lo que los

efectos son imprecisos e inconstantes. Por eso se siguen utilizando las

formas de liberación inmediata (hoy en dia se están preparando dos

nuevas fórmulas de liberación prolongada pero todavía no están listas).

También existen bombas de levodopa que secretan un gel directamente

en el intestino.

Durante los primeros 5 años la levopa actua perfectamente, despues de

este tiempo empiezan las complicaciones, y se tiene que empezar a dar

combinaciones de medicamentos hasta llegar un punto en que las

complicaciones no se pueden evitar.

Complicaciones:

Motoras (las mas problemáticas)

La suspensión brusca de levodopa causa síntomas similares a los del

síndrome neuroléptico maligno. Pueden darse disquinesias, fenómenos tipo

“wearing off” (disminución de las funciones motoras al final del intervalo de

dosificación), freezing, puede darse que el fármaco actúe más rápido o

que dure más tiempo en actuar. Conforme la enfermedad evoluciona, se

mueren neuronas y la levodopa pierde eficacia, se hace un intermedio

entre las disquinesias producidas por la levodopa y el tremor del Parkinson,

por lo que el paciente nunca va a estar bien, pero antes de eso la

levodopa es sumamente útil. Después de dar 200mg de levodopa, se

empiezan a ver más las disquinesias, y con 400 mg, aún más.

No motoras

La más importante es la hipotensión ortostática. Parte de la evolución de

la enfermedad incluye degeneración de las neuronas simpáticas del

corazón. No sólo las neuronas del SNC se afectan con el Parkinson, y esto

explica la hipotensión ortostática. Otras complicaciones pueden ser las

alucinaciones, y cuadros pisocticos los cuales son típicos de todo agonista

dopaminergico-

Por qué la levodopa es el mejor fármaco que hay?

Porque se almacena en vesículas, y son las neuronas las que precisan

cuando se utiliza esa dopamina. Por su parte, una fracción de las neuronas

noradrenérgicas utilizan levodopa como precursor de noradrenalina, con

lo que también se corrige el déficit de noradrenalina existente en la

enfermedad. Si yo doy un agonista dopaminérgico en cambio, va directo

al receptor sin mediar control neuronal alguno. La levodopa entra a la

neurona por medio de un simporte con sodio, por lo que la neurona sufre

cierta despolarización y aumenta la respuesta, y como bien se sabe, los

neurotransmisores siempre se liberan junto con otros, y se sabe de aminas

traza liberadas junto con la dopamina que pueden aumentar la eficacia

de la levodopa al actuar de forma sinérgica. Por todo esto la levodopa es

el más eficaz (tiene un efecto más prolongado).

Por qué la levodopa pierde efecto con el tiempo?

Porque las neuronas se siguen perdiendo. El tratamiento es sólo sintomátic,

la enfermedad sigue avanzando. Cuando hay pocas neuronas, estas no

son capaces de metabolizar la levodopa y responder según las

necesidades del organismo. Las células gliales empiezan a acumularla y

liberarla, pero no con el control que las neuronas poseen.

Agonistas dopaminergicos

Clasificación

Ergolínicos (o ergotamínicos) Son los más viejos, derivados del cornezuelo

de centeno Claviceps purpurea, causantes de los famosos Fuegos de San

Antonio, en donde mandaron a un montón de gente a la hoguera porque

al ingerir el hongo con el pan, alucinaban, y se pensaba que dichas

personas intoxicadas estaban poseídas por el diablo. La ergotamina,

usada para tratar ciertas migrañas o el ácido lisérgico (LSD), tienen la

estructura del Claviceps pero son sintéticos.

Esta la Bromocriptina, cabergolina y lisurida. La caja los tiene y son baratos.

No ergolínicos

Son más nuevos y no los tiene la caja (ropirinol y pramepexol

principalmente).

También está la apomorfina que es un medicamento muy viejo, muy

emético y que ahora se usa para Parkinson avanzado, con administración

subcutánea como terapia de rescate cuando los demás medicamentos

no funcionan.

Efectos adversos

Fibrosis pulmonar y fibrosis valvular y peritonea (los ergotaminicos): La

pergolida fue sacada del mercado por esto. Estimulan la

fibrogenesis de fibroblastas volviendo las válvulas mas rigidas

Náuseas, mareos, vómitos

Hipersexualidad

“Abuso de juegos de azar”

Edema periferico (muy importante en pramepexol)

Alucionaciones

Hipotensión ortostática

Eritromelalgia (en ergotminicos): eritema, edema y dolor de

extremidades.

Si ponemos a los agonistas dopaminérgicos en la balanza con la

levodopa, éstos tendrán una vida media más prolongada, por lo que

requieren menos dosis y los intervalos de dosificicación serán más

espaciados (además son mucho más caros). Producen más somnolencia y

hasta “ataques de sueño” pero menos disquinesias que la levodopa, y

recordemos que el Parkinson produce somnolencia de por sí. Se considera

que los agonistas dopaminérgicos son eficaces entre ellos, pero no más

eficaces que la levodopa, además el efecto y recapitulando, se asocian

además con más riesgo de desarrollar cuadros psicóticos.

Inhibidores de COMT

Entacapona (más recomendada).

Tolcapona (a pesar de que tiene mejor perfil farmacocinético y

farmacodinámico prácticamente no se usa, pero fue con la que se

inicio).

Estos fármacos lo que hacen es inhibir el metabolismo hacia 3-metil-

dopamina, aumentando la disponibilidad de la L-dopa para que pase a

dopamina y como resultado final, se va a aumentar la concentración de

levodopa. Es decir, estos fármacos por si solos no tienen ningún efecto, se

deben de suministrar como complemento, como terapia de adición

cuando empieza la levodopa a fallar (no se usan de terapia inicial sino

hasta que empieza a fallar), esto para lograr prolongar y aumentar el

efecto aproximadamente una hora, no es que restablecen todo el efecto

sino solo una hora es lo que aumentan el efecto. La Entacapona casi no

penetra SNC por lo que su efecto es más periférico, en cambio Tolcapona

si atraviesa.

Cuando aparece el fenómeno de “wearing off”, estos inhibidores de la

COMT aumentan la disponibilidad de la levodopa y prolongan su efecto

un poco. El área bajo la curva de la levodopa mejora en un 35% y el

efecto lo puede prolongar hasta una hora, con lo que se cubre la pérdida

en “wearing off”.

En algunos casos puede ser necesario bajar las dosis de levodopa un poco,

ya que se debe disminuir el efecto porque se disparan los efectos adversos

de la levodopa y puede llegar a dar disquinesias, por haber aumentado su

eficacia.

Son los aumentos del área bajo la curva los que incrementan los efectos

adversos y por esto en algunos pacientes hubo necesidad al inicio de bajar

a dosis, después se va a restablecer con el tiempo.

Existe una forma combinada aprobada (levodopa + carbidopa +

entacapona) llamada Stalevo

Efectos adversos

Decoloración de la orina (más común, NO es clínicamente

relevante,)

Rabdomiolisis.

Se debe preferir el uso de la Entacapona sobre la Tolcapona. Entacapona

se usa siempre combinado con la levodopa, ya que es de acción corta.

Anticolinérgicos

Cada vez se usan menos por sus efectos adversos. Se usan básicamente

para el control del tremor (cuando es muy intenso y molesta mucho).

Siempre se les ha relacionado con déficit cognitivo por lo que se dice que

agravan más de lo que ayudan a la condición de adultos mayores ( no se

usan en estos), los cuales en su mayoría ya poseen déficit cognitivo o les

está empezando.

Producen boca seca, estreñimiento, retención de líquidos y efectos

similares; pero lo que más molesta es el déficit cognitivo que pueden

producir. Los pacientes van a tener pérdida de memoria. Esta es la razón

por la que se han dejado de usar. Si se le da un anticolinérgico a un

paciente, se le debe vigilar, ver como evoluciona y como responde.

Antagonistas de adenosina

Inhibidores del A2A, son las más nuevos y recientemente aprobados. Son

derivados de las metilxantinas (teofilina) el que se usa es la listradegilina (o

histradegilina, algo asi dice pero no se entiende(tampoco aparece en

google, la usan en japon), también esta el trosadent ( no se escucha bien)

pero se usa poco. Al bloquear los receptores modularían la secreción de

Gaba por la via indirecta.

Inhibidores de la MAO

Lo que hacen es disminuir el metabolismo de la dopamina.

• Selegilina: inhibidor de MAO-B, siempre que no sobrepase los 10mg. Es

bastante antigua y existe en Costa Rica. Se puede dar para estados

iniciales en Parkinson como monoterapia. Posteriormente se puede dar

como terapia de adición.

Zeleapar es selegilina de uso sublingual, con lo cual se evita el primer paso.

Se desarrolló para hacerle competencia a la Rasagilina que tiene mejor

cinética, entonces este es mucho más potente, al darla sublingual y

eliminar todo el primer paso redujeron la dosis, de 10mg de selegilina, se

dan 2,5 mg de Zeleapar. Además, ayuda a los pacientes que tienen

problemas para deglutir.

• Rasagilina: Más reciente.

Se asumía que eran neuroprotectores, pero está demostrado que ninguno

lo es. La Selegilina es metabolizada a L-anfetamina y L-metanfetamina (los

cuales son metabolitos menos activos que su forma D: D-anfetamina y D-

metafetamina).

Antagonistas glutamatérgicos

La Amantadina es un antiviral para el manejo de influenza tipo A y terminó

siendo un tratamiento coadyuvante, para el manejo del Parkinson. Se ha

usado por décadas y ya hay reportes de resistencia desde el punto de

vista viral. Su eficacia es baja, junto con la silengilina son los de eficacia

más baja porque su efecto se pierde con los meses (sin embargo dice que

es el que mejor controla las disquinesias). La livedo reticularis es el efecto

adverso de la amantadina asi como los edemas. El livedo reticulares es

mas frecuente en mujeres y en pacientes con anticuerpos anticardiolipina,

se cree que se produce por que produce vasocotriccion central y

venodilatacion cutánea.

Lo que se descubrió recientemente es que es un modulador alostérico de

tipo inhibidor no competitivo de los recpetores N-metil-d-aspartato

(NMDA). Y que por ello va a controlar las descargas de glutamato y

reduce el efecto estimulante del mismo.

La memantina empezó siendo investigada en Europa para el Parkinson

pero terminó siendo aprobada en EUA y el mundo para el manejo del

Alzheimer donde hay menos medicamentos disponibles.

Problemas asociados con la farmacoterapia

1- Freezing

2- Fluctuaciones motoras: Para que se empiecen a ver constantemente un

95% de las neuronas deben haber muerto, pero se sabe que se pueden

presentar mucho antes sin tanta muerte neuronal.

Fenómenos de wearing off

Fenómenos de on-off

Delayed On o No on: dura más el efecto en aliviar que el anterior. El

paciente se estaba moviendo y de repente se pone rígido, con

aquinesia.

a- Wearing off

Inicialmente el paciente estuvo controlado por años con la levodopa.

Pero, como se mueren las neuronas, el efecto de la levodopa comienza a

acabarse antes de tiempo, ya no dura tanto. El paciente comienza con

rigidez, entonces podemos aumentar el efecto aumentando la dosis de

levodopa o partir las dosis a 4-5 veces al día, para esto se querían las

formas de liberación prolongada pero como ya se vio la absorción de

estas es bastante impredecible. Si ya se le estaba dando la dosis máxima.

También se puede aumentar su efecto con ICOMT o un IMAO o un

agonista dopaminérgico. En el caso de la L-dopa de liberación

prolongada parece que sólo sirve para las disquinesias nocturnas, por ello

sólo se usa en periodo nocturno.

Los agonistas dopaminérgicos son los segundos en eficacia, lo que hacen

es aumentar el efecto de la levodopa en dos horas a lo largo del día,

prolongan el efecto de la levodopa dos horas durante todo el día, cuando

se combinan. Esto porque también ocupan neuronas para actuar, y como

estas mueren no tiene eficacia total.

b- Fenómenos de on-off

El retardo en la absorción en estados avanzados es importante porque el

paciente va a estar rígido durante mucho tiempo antes de que el fármaco

empiece a funcionar porque se absorbe mal, la mayoría de las veces

porque el paciente no se toma bien el medicamento, pero también

mucho pasa porque la levodopa es un aa y se absorbe por un

transportador de aa en el TGI, cuando las personas tienen dietas ricas en

proteínas los aa de la dieta compiten y bajan la absorción de levodopa,

entonces en estados avanzados de Parkinson esta interacción a nivel de

TGI es importante y explica los retardos en el efecto. Si el paciente está

muy rígido, se le da apomorfina subcutánea.

3- Movimientos involuntarios anormales: coreas

4- Distonías

5- Atetosis

6- Disquinesia bifásica: hay disquinesias cuando la dosis está aumentando

y cuando la dosis está disminuyendo.

Disquinesias

Empiezan a aparecer cuando hay pérdida del efecto de la levodopa. A

cinco años de usar levodopa 40% ya presenta discinesias; a los diez años,

90% las presentan, es muy frecuente que el paciente con Parkinson las

presente en algún momento. Si es Parkinson hereditario o esporádico, a los

cinco años el 100% ya tiene discinesias con levodopa. Alrededor de un 7%

al año ya las tendrá.

Se pueden controlar pero NO se van a quitar del todo. Se supone que las

discinesias son en parte mediadas por un aumento en la actividad de

glutamato, ya que los receptores D2 son los que están inhibiendo su acción

normalmente, pero en Parkinson no hay este control. Aunque esto explica

las disquinesias del Parkinson, no tanto las de levodopa.

Se habla que para disquinesias se debería tener un antagonista de

glutamato, se ha utilizado amantadina. Esto concuerda con la teoría de

que son fenómenos glutamatérgicos, porque la amantadina bloquea el

efecto en NMDA, por lo que debería servir. Entonces tiene un efecto

superior al de los agonistas dopaminérgicos en el manejo de fluctuaciones

motoras, “cerca de un 45%”. El problema es que el efecto va disminuyendo

conforme pasan los meses, hasta perderse. No se recomienda quitar la

amantadina de un momento a otro porque hay discinesias de rebote (en

10-20% de los pacientes), por los bloqueos que se han estado haciendo.

Hay varios tipos:

• Relacionadas con el pico de la dosis: es la más fácil de tratar: se

disminuye o se espacia la dosis.

• Bifásicas: también se relacionan al fármaco. Son las que se controlan con

amantadina: dosis estándar: 200-400 mg/día. La desventaja es que su

efecto se pierde entre 4 y 8 meses.

Se han usado otro tipo de fármacos para controlar este tipo de síntomas:

Propanolol: para las discinesias.

Clozapina: es un antipsicótico.

Buspirona.

Destrometorfano.

Inhibidor de COMT.

Agonista dopaminérgico.

7- Trastornos psiquiátricos:

Cuadros psicóticos. Relacionado cona la dosis, la cual podemos

regular. También se puede relacionar al inhibidor que estemos

dando. Se dan antipsicóticos que tienen menos efectos

anticolinérgicos o extrapiramidales, sobre todo en dosis bajas:

Clozapina (12.5mg a 100 mg por día) y quetiapina (25mg a 100mg

por día). Con la salvedad de que pueden empeorar el parkinson.

Manías.

Hipersexualidad.

Pesadillas.

Trastornos del sueño.

Depresión. La que tiene mayor evidencia de uso en parkinson es la

amitriptilina, que también tiene efectos anticolinérgicos fuertes, es

muy sedante y produce estreñimiento. Sin tanta evidencia también

se pueden usar los ISRS.

Alzheimer.

Ansiedad.

Demencia: Si tienen 20 años con Parkinson van a tener demencia

franca. Se dan anticolinesterásicos. Rivastigmina aumenta las

náuseas, vómitos (único aprobado por FDA para el manejo de

demencia en Parkinson), mejora funciones cognitivas, básicamente

la memoria. Como hay más Ach, hay más tremor y un poco mas de

rigidez por lo que se debe escalonar la dosis. Recordar que la

demencia más comúnmente asociada a Parkinson es el Alzehimer

(40-44%). Estos fármacos en 6 meses en la escala de ADAS-cognitiva

de Alzheimer (tiene como máximo 70pts), mejoran en la escala en

2.1pts. En otra escala se da 19.8% de mejoría comparado con el

placebo de 14.5%, una mejoría de 4% aprox, por esto es que tiene los

NNT y el NNH que también es importante, hay que pedir los dos para

ver el riesgo-beneficio y este NHH se dice que en este caso es de 8.

8- Sialorrea: anticolinergicos, toxina botulínica.

9- Hipotensión ortostática: se ha manejado con Mineralocorticoides como

la etilefrina, indometacina (no es recomendada ), fluorocortisona,

dihiroergotamina. Sehan asocia a muerte de neuronas simpáticas a

nivel de corazón.

10- Incontinencia urinaria: tx xpn oxibutinina, tolterodina (anticolinérgicos)

11- Náusea: domperidona, no entra a SNC.

12- Disfunción eréctil: Viagra.