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© 2006. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés Gastroenterol Clin Biol, 2006, 30

CA 58VALEURS DIAGNOSTIQUE ET PRONOSTIQUE DESPARAMÈTRES VIROLOGIQUES DANS UNE LARGECOHORTE HOMOGÈNE DE MALADES AGHBENÉGATIFS ATTEINTS D’UNE HÉPATITE CHRONIQUE B ETINFECTÉS PAR UN VIRUS DE GÉNOTYPE D

S Chevaliez (1), G Germanidis (2), F Roudot-Thoraval (1),M Bouvier-Alias (1), R Brillet (1), F Guerre (1), A Miladi (1),I Makri (3), S Manolakopoulos (4), D Demitrios (4),E Pagkalos (2), A Avgerinos (4), G Dalekos (3),JM Pawlotsky (1)(1) Département de Virologie et Inserm U635, HôpitalHenri Mondor, Créteil, (2) Hôpital Général Papgeorgiou,Thessaloniki, Grèce, (3) Université de Larissa, Larissa,Grèce, (4) Hôpital Evangelismo, Grèce.

La valeur diagnostique et pronostique des paramètres virologi-ques chez les malades atteints d’une hépatite chronique B estinconnue. La plupart des études menées jusqu’ici montre uneréelle hétérogénéité quant aux populations de malades analy-sées. Afin d’évaluer la signification clinique de paramètresvirologiques, telles que la charge virale et la présence de muta-tions au niveau des régions pré-core et promotrice du core, unelarge cohorte de 579 malades (373 hommes, 206 femmes, âgemoyen 52 ± 13 ans) AgHBe-négatifs et infectés par un virusde l’hépatite B de génotype D a été étudiée.La charge virale a été quantifiée par bDNA (Versant HBVDNA 3.0, Bayer) et la présence de mutation évaluée par hybri-dation inverse (INNO-LiPA, Innogenetics). Une biopsie hépa-tique a été pratiquée chez 147 malades et montrait l’existenced’une cirrhose histologique chez 24 % d’entre eux. Plus de lamoitié des malades (58 %) avaient une hépatite chroniqueactive, définie par l’existence d’au moins une augmentation del’activité sérique des ALAT au cours des deux années précé-dant la consultation.La charge virale moyenne chez les 579 malades était de4,25 ± 1,85 log UI/mL. La majorité des malades (91 %) avaitun codon stop dans la région pré-core et 52 % présentaient unpolymorphisme nucléotidique TGA en position 1 762-1 764de la région promotrice du core. La charge virale était signifi-cativement plus élevée chez les malades ayant un polymor-phisme TGA de la région promotrice du core (p < 0,001) etune hépatite chronique B active. Le caractère actif de l’hépa-tite chronique B était également associé à l’âge, au sexe mas-culin, à la présence d’IgM anti-HBc et à l’existence d’unecirrhose (p < 0,001). La cirrhose était associée également àune charge virale plus élevée et indépendamment associée àl’âge avancé des malades, la présence d’IgM anti-HBc et laprésence de la substitution TGA de la région promotrice ducore. Parmi les malades pour lesquels on disposait d’une biop-sie hépatique, la charge virale était significativement associéeà l’activité inflammatoire, l’âge et l’activité sérique des transa-minases. Aucune relation n’a pu être établie entre le degré defibrose et la charge virale, mais la fibrose était associée à l’âgedes malades, à l’activité sérique des ASAT et à la présenced’IgM anti-HBc.En conclusion, le niveau de charge virale est fonction du typede polymorphisme nucléotidique identifié au niveau de larégion promotrice du core et corrélé à l’activité de l’atteintehépatique chez des malades AgHBe négatifs et infectés par unVHB de génotype D. La combinaison de critères biologiqueset cliniques tels que la charge virale, l’activité des transamina-ses, l’âge des malades et la présence d’IgM anti-HBc, pourraitpermettre l’établissement d’algorithmes décisionnels pour laprise en charge de populations homogènes de malades ayantune infection chronique B.

CA 59ÉVALUATION IN VIVO DES PROPRIÉTÉS MUTAGÈNES DELA RIBAVIRINE SUR LE VIRUS DE L’HÉPATITE C ET DE LARÉDUCTION DE LA CHARGE VIRALE PAR L’INTERFÉRONALPHA

S Chevaliez, R Brillet, C Hézode, JM PawlotskyDépartement de Virologie, Inserm U635, Hôpital HenriMondor, Créteil.

Le traitement standard de l’hépatite chronique C repose surl’utilisation d’interféron (IFN) alpha pégylé et de ribavirine(RBV). La réponse virologique au traitement, définie parl’absence d’ARN du VHC détectable 24 semaines après l’arrêtdu traitement, est variable suivant le génotype infectant. Destravaux récemment publiés par Dixit et al., montrent que ladécroissance de la charge virale au cours du traitement est bi-phasique avec une première phase de décroissance rapide cor-respondant à une inhibition de la réplication virale par l’inter-féron et une seconde phase correspondant à une éliminationprogressive des cellules infectées par le système immunitaire.Les mécanismes d’action de la RBV sont encore débattus. Il aété récemment suggéré que la RBV exercerait son action anti-virale en induisant un effet mutagène, aboutissant à la catas-trophe d’erreurs, générant ainsi des quasi-espèces virales nonviables et que cet effet n’apparaîtrait que lorsque la réplicationvirale est fortement inhibée par l’IFN.Afin de déterminer si la RBV exerce un effet mutagènein vivo, et si celui-ci est uniquement présent lorsque la réplica-tion virale est profondément inhibée par l’action de l’IFN,onze malades infectés par un VHC de génotype 1b et répartisen trois groupes ont été étudiés : groupe A recevant la RBV enmonothérapie, groupe B et groupe C recevant la combinaisonRBV plus interféron alpha à la dose de 3MU trois fois parsemaine ou quotidiennement. Deux régions du génome viral,NS3-protéase et NS5A, ont été amplifiées par RT-PCR avantl’initiation du traitement (J-14), à J0, J14 et J28 jours aprèsl’initiation du traitement. L’analyse des quasi-espèces virales(1660 clones) a été réalisée.Chez les 4 malades du groupe A, la RBV induit une diminu-tion modérée, transitoire de la charge virale avec un retourrapide aux valeurs observées avant l’initiation du traitement.Chez les malades des groupes B et C, la combinaison RBVplus IFN alpha induit une diminution significative de la chargevirale avec une décroissance de la charge virale typiquementbiphasique. Chez les malades du groupe A recevant la RBV enmonothérapie, le taux d’accumulation de mutation (nombre desubstitutions nucléotidiques divisé par le nombre de nucléoti-des séquencés dans un intervalle de 14 jours), n’est significati-vement pas plus élevé pendant le traitement (J14/J28) parrapport à la période préthérapeutique (J-14/J0), correspondantà la variabilité naturelle du virus. Le taux d’accumulation demutation des malades du groupe B et C recevant la combinai-son RBV-IFN-alpha n’est pas augmenté au cours du traite-ment, même lorsque la réplication virale est fortement inhibéepar l’IFN.En conclusion, La RBV n’exerce pas son action anti-virale parun effet mutagène in vivo chez des malades infectés par unVHC de génotype 1b et traités en monothérapie ou en combi-naison avec l’interféron alpha.