introduccion Los organismos están expuestos a un gran número de diferentes sustancias químicas xenobióticas, que

una vez absorbidas por el organismo, se acumulan en él y pueden amenazar su equilibrio funcional.

Si la concentración de cualquier xenobiótico en el organismo es excesiva, inevitablemente comportará un riesgo para las funciones de las biomoléculas que actúen en su entorno, pudiendo alterar el correcto funcionamiento de un órgano, tejido, sistema, etc.

XENOBIOTICO

1. Definición:

Se refiere a toda sustancia extraña que ingresa al organismo, pueden producir efectos beneficiosos (como los fármacos) o tóxicos (plomo).

Etimológicamente la palabra XENOBIOTICO proviene del latín (“xeno” extraño, “bio” vida).Se refiere aquellos que no corresponden a la composición natural de los seres vivos, por extensión, son compuestos cuya ocurrencia no es habitual o no existen en la biosfera, salvo por intervención humana, es decir son compuestos creados por el hombre mediante síntesis química que contienen estructuras que no están presentes (o son muy raras) en la naturaleza.

Estos compuestos en general muy estables y apolares, tienden a acumularse en los tejidos de los seres vivos. Tardan largo tiempo en degradarse en los sistemas naturales y pueden actuar como contaminantes.

Actualmente se designa xenobióticos a los compuestos tanto los naturales como los sintéticos, a los que estamos expuestos y que nuestro organismo metaboliza y acumula, pudiendo ser sus efectos muy peligrosos para la salud.

Los xenobióticos son utilizados en química orgánica, generalmente en la industria, en plásticos, pinturas, alimentos, medicamentos, combustibles, cosméticos, cigarrillos, envases, etc. Es decir, estamos constantemente expuestos a ellos.

Generalmente son compuestos apolares por lo tanto lipofílicos (disolventes de grasas); así atraviesan las membranas biológicas con facilidad. De esta forma son difícilmente excretables ya que tienden a acumularse en las grasas. En cambio los compuestos polares, pueden ser filtrados por los riñones y excretados mucho más rápidamente.

Estos compuestos xenobióticos, no pueden ser excretados en su forma apolar, por lo tanto para su eliminación se requiere una transformación previa en metabolitos mas hidrosolubles (biotransformación o metabolización). Estas reacciones de “detoxificación” ocurren principalmente en el REL (Reticulo Endoplasmatico Liso), peroxisomas y mitocondrias.

XENOBIOTICOS: CARACTERISTICAS QUIMICAS

• Cadenas alquílicas saturadas, insaturadas • atraviesan con facilidad las membranas biológicas.• son excretados a baja velocidad.• Se acumulan en compartimentos hidrofóbicos.• Anillos aromáticos.• Halógenos.

2. COMPUESTOS XENOBIOTICOS 1

a. Halocarbonados Freones, CCl3F y CCl2F2 (aerosoles) Trihalometanos,como cloroformo, bromodiclorometano…Clorinados etenos, como el tricloroetileno (TCE) y el percloroetileno (PCE)(limpieza en seco)

b. Haloaromáticosfenoles clorinados (herbicidas,insecticidas, fungicidas disolventes)

c. PCBs Bifenilos-policlorinados(aislantes, refrigerantes)

d. Nitroaromáticos Son liberados al medio por la Combustión incompleta del petróleo, explosivos, colorantes y pesticidas.

e. Plásticos

Polietileno, cloruro de polivinilo,poliestireno3. DINAMICA DE LOS XENOBIÓTICOS

Los xenobióticos pueden tener dos tipos de acciones en el organismo:

Específicas: están mediados por receptores o actúan por su acción sobre dianas en el organismo.

Inespecíficas: no están mediados por receptores o por dianas, sino por sus características físico-químicas.

4. CICLO INTRAORGÁNICO DE LOS XENOBIÓTICOS

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Se conoce como ciclo intraorgánico a todos los procesos que sufren los xenobióticos desde que ingresan en el organismo hasta que se eliminan:

1. absorción, 2. distribución, 3. metabolismo, 4. excreción.

Transito de los xenobióticos por el organismo

1. ABSORCIÓN DE XENOBIÓTICOS

Cuando administramos bien voluntaria o involuntariamente un xenobiótico, lo primero que ha de ocurrir es que se absorba, es decir, la llegada del xenobiótico a la sangre (puede ocurrir a través de la piel, aparato digestivo, respiratorio, etc), una vez en la sangre puede metabolizarse, pero la mayor parte va a distribuirse, pudiendo quedar muy restringido a algunos tejidos o que sea una distribución muy homogénea, pero siempre en equilibrio entre la concentración de la sangre y los tejidos. Dentro del tejido podrá metabolizarse.

El principal órgano metabolizador de los xenobióticos es el hígado.

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El riñón filtra la sangre para excretar sustancias, pudiendo excretar el xenobiótico tal cual o los metabolitos resultantes. La mayor parte de los xenobióticos se excretan por la orina, pero hay otras vías de excreción como son la bilis, el sudor, la respiración,etc.

Cuando se administra un xenobiótico, su concentración plasmática es igual a 0, subiendo su concentración a medida que pasa el tiempo, hasta que se alcanza una concentración máxima y a partir de esa concentración máxima ira disminuyendo de manera gradual debido a la metabolización, hasta que llega a desaparecer del plasma.

Concentración mínima eficaz (CME): es la concertación mínima a partir de la cual vamos a tener un efecto farmacológico.

Concentración mínima tóxica (CMT): es la concertación mínima a partir de la cual vamos a tener efectos nocivos o tóxicos.

La absorción de los xenobióticos va a depender de la vía por la que llega al organismo:

Parenteral, intravenosa: no hay absorción, ya que se introduce el xenobiótico directamente a la sangre, por tanto se puede decir que se trata de una absorción del 100%.

Parenteral, extravascular. Endotelios capilares: los capilares del músculo o la piel son vasos pequeños que tienen pocas capas, la absorción es bastante rápida y buena, salvo las formas de absorción retardadas.

Oral: Epitelio gástrico, intestinal y cólico: es una capa de células mucho más gruesas, encontrando muchos xenobióticos que son inestables en medio acido, degradándose con facilidad.

Sublingual y bucal: Epitelios bucales: es una absorción rápida para sustancias liposolubles.

Nasal: son fármacos que se depositan en la mucosa nasal. Epitelio nasal.

Ocular: epitelio de la cornea y conjuntiva.

Transpulmonar: junto con la oral es la más importante, no es importante para la aplicación de fármacos pero si para contaminantes. Epitelio del tracto respiratorio y de los alvéolos.

Rectal. Epitelio rectal: Es una absorción mala, estando cada vez más en desuso.

Dérmica o cutánea: epidermis (piel), siendo los fármacos liposolubles los mejores que se absorben en este medio.

1.2 PRINCIPALES VIAS DE ENTRADA DE LOS XENOBIOTICOS

Absorción cutánea: A través de la piel

La absorción a través de la piel es un tema complejo, por la propia estructura de la piel. Esta se considera una buena barrera de protección (100 micras) , por lo tanto, es bastante impermeable a soluciones acuosas y a iones; es permeable a muchos tipos de xenobióticos fundamentalmente por su carácter lipofílico. Es importante en especies acuáticas (peces). Para humanos es importante en casos de exposición en ambientes de fabricación o manipulación.La permeabilidad de la piel es muy baja.

La velocidad de absorción depende de varios factores entre los que se incluyen:

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- la concentración del tóxico.- la magnitud y localización del área expuesta.- la condición de la piel. La hidratación, quemaduras y ciertas enfermedades incrementan la permeabilidad.- la velocidad de flujo sanguíneo- la temperatura y humedad ambiental- la interacción con otras substancias que puedan modificar la permeabilidad de la piel.

Tóxicos que pueden absorberse por piel y causar intoxicación aguda:

Organofosforados Anilinas Derivados halogenados de los hidrocarburos. Derivados nitrados del benceno Sales de talio

Ingestión: absorción intestinal: gastrintestinal A través del sistema digestivo

- Ruta más frecuente en las intoxicaciones accidentales.- Compartimentos con particulares características histológicas, bioquímicas y físico – químicas.

Cuando el tóxico se ingiere, entra al Tracto Gastro Intestinal (TGI), la mayor cantidad se absorbe en el estómago y en los intestinos aunque también puede haber absorción en cualquier lugar del TGI, incluyendo las absorciones sublingual y rectal.

La gran área de absorción del intestino y los largos tiempos de residencia, dependiendo de la movilidad intestinal, permiten que se tengan absorciones considerables aunque el flujo, cantidad transportada por unidad de área y de tiempo, sea pequeño.

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Es la vía más importante para la entrada de tóxicos en el organismo. El tracto intestinal está muy capilarizado y una vez que los compuestos han atravesado el epitelio entran en la circulación sistémica a través de los capilares.

Absorción respiratoria: A través del sistema respiratorio;

Es la tercera ruta mayoritaria. La inhalación es la vía de exposición a gases, vapores de líquidos volátiles, aerosoles y partículas suspendidas en el aire (CO, NO2, benceno, formaldehido, CCl4, Pb, silica, asbestos, etc). Los sitios de absorción son la nariz y los pulmones. La nariz actúa como un limpiador o trampa para los gases solubles en agua y los muy reactivos así como, para retener las partículas grandes.La absorción de gases que llegan al pulmón usa el mecanismo del intercambio de oxígeno y bióxido de carbono. La velocidad de difusión de los gases en el pulmón es muy grande, debido a que la barrera es escasa, el flujo sanguíneo es muy alto y el área de transferencia es muy grande. Lo anterior produce que la velocidad de absorción en el pulmón sea alta, independientemente de la naturaleza química del agente.Las substancias ionizadas, que son las de más lenta absorción, normalmente no son volátiles, por lo que es poco probable que se encuentren en el aire como vapores o gases, aunque pueden llegar hasta los alvéolos si están absorbidas a las partículas.

1.3 FACTORES QUE AFECTAN AL PROCESO DE ABSORCIÓN DE XENOBIÓTICOS:

Propiedades físico-químicas de los XBs:

Grado de ionización, pKa, Coeficiente de partición, Tamaño, Solubilidad, Lipofilicidad Ionización de los compuestos.La naturaleza anfipática de las membranas crea una barrera para los iones, compuestos altamente polares, aunque no los excluye completamente. Con los alcaloides se demostró que las membranas eran más permeables a los compuestos no iónicos que para los iónicos. Los alcaloides en el medio ácido del estómago son dificilmente absorbidos y la toxicidad sistémica no se ve alterada. Si el medio estomacal se hace más alcalino, los

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compuestos se hacen no iónicos y son absorbidos y por lo tanto ejercen su toxicidad. Luego la absorción de xenobióticos por vía estomacal está muy afectada por las condiciones de pH.La cantidad de tóxico en forma ionizada y no ionizada depende del pKa del tóxico y del pH del medio.

2. DISTRIBUCIÓN DE XENOBIÓTICOS

Se entiende por distribución de un tóxico su localización y concentración en los diferentes tejidos.La absorción no se hace de forma homogénea en todos los tejidos, estando condicionada a unos factores como son:

Características físico-químicas: pH, grado de ionización. Los fármacos pequeños y liposolubles se distribuyen mejor porque pueden atravesar fácilmente las barreras.

Unión a proteínas plasmáticas: los fármacos en la sangre viajan unidos sobre todo a proteínas como la albúmina. A mayor unión menor absorción.

Flujo sanguíneo de los tejidos: tejidos muy vascularizados facilitan la llegada del fármaco.

Existencia de tropismo (igualdad, afinidad). Liposolubles a grasas.

Existencia de barreras especiales: hematoencefálica, placentaria.

La distribución depende de:

- del flujo sanguíneo,- la velocidad de difusión en las interfaces sangre-tejido,- la cual depende del coeficiente de partición,- la permeabilidad de la membrana y- de la afinidad del tejido por el compuesto.

En el camino hacia el sitio de acción, el compuesto puede ser:

1. Captado por las proteínas plasmáticas:

La unión reversible del compuesto a las proteínas impide la difusión simple pero no limita su transporte activo.

2. Transportado hacia determinados tejidos:

a. Hígado y riñones: cuentan con mecanismos de transporte activob. Tejido graso: es una forma de neutralización, aunque inestablec. Tejido óseo: por intercambio de iones en la interfase hueso-fluido intercelular (ej. Plomo, estroncio,

fluoruros).

3. Excluido- Barrera sangre-cerebro- Barrera placentaria- Barrera testicular

FLUJO SANGUÍNEO

Los tejidos más vascularizados son el hígado y el riñón, después el corazón y el cerebro (pero poco debido a la barrera hematoencefálica), músculo esquelético en reposo y por último la piel, el hueso y el tejido adiposo.Barreras que separan el sistema nervios de la sangre:

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Hematoencefálica: separa el sistema nervioso de la sangre, es la menos permeable que hay en el organismo, pasaran bien pequeñas sustancias y sustancias liposolubles o que tengan un transportador especifico. La mayoría de los fármacos son ácidos y bases débiles y tienen un peso medio-alto, por lo que no pasaran por esta barrera. En ocasiones han de suministrarse vía punzón, en infecciones del sistema nervioso.

Plexo coroideo: separa sangre que del líquido cefalorraquídeo, es más permeable que la primera, ya que está formada por una capa de células epiteliales, sin dejar poros entre ellas.

Placentaria: aparece en el 4º mes, pone en contacto la sangre fetal con la sangre materna, es mucho mas permeable que la hematoencefálica, auque pasan bien fármacos liposolubles, también el resto de los fármacos.

Volumen de distribución: es el volumen en el que se disuelve un fármaco cuando se ha alcanzado el equilibrio de distribución. Cuanto más alto sea, más se queda en el plasma.

Volumen de distribución = dosis administrada (mg) / [ ] plasmática (mg/ml)

El valor del volumen de distribución depende del fármaco, de la persona y de la unión a proteínas plasmáticas, de esta manera, a mayor unión menor volumen de distribución. En tejido adiposo se puede acumular fármaco liposoluble, por tanto su volumen de distribución será menor.

3. METABOLISMO DE XENOBIÓTICOS

La eliminación de un xenobiótico consta de dos procesos que pueden ocurrir de forma secuencial o de forma simultánea. La mayor parte de los xenobióticos por su tamaño, son sustancias que se podrán filtrar en el riñón, pudiendo ser eliminados por la orina. Al tener un carácter apolar se reabsorberán en el túbulo. El metabolismo tiene como objetivo producir sustancias polares que puedan excretarse con mayor facilidad, para ello el organismo dispone de sistemas enzimáticos que están especializados en la metabolización de sustancias exógenas, estos sistemas también metabolizan sustancias endógenas como sustancias esteroideas como hormonas, vitamina D y retinoides como la vitamina A.

El objetivo principal de las reacciones de biotransformación es el modificar la hidrofobicidad de un compuesto de manera que se facilite su eliminación y, en ocasiones, tal objetivo se alcanza con solo reacciones de fase I, solo de fase II, o ambas.

El metabolismo de los xenobióticos es un proceso que va atener lugar en dos fases.

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3.1. REACCIONES DE FASE I

La función de este tipo de reacciones, es modificar la estructura química de la molécula, por introducción de grupos funcionales como son hidroxilo, amino, carboxilo entre otros. También, se puede obtener una mayor polaridad del agente xenobiótico por exposición de grupos funcionales como es el proceso de hidrólisis. Posiblemente la oxidación es la reacción más importante de las reacciones de fase I; en general estas reacciones están mediadas por el sistema de oxidación microsomal que contiene el citrocromo P-450, también conocido como “sistema oxidasa de función mixta” , el cual requiere del cofactor nicotin-adenin-dinucleótido-reducido (NADPH) como donador inicial de electrones y oxígeno molecular como oxidante.

Reacción química: se introduce en el substrato un átomo de oxígeno proveniente del oxígeno molecular (oxigenasas de función mixta).

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Localización: Retículo endoplásmico

Enzimas: Amino-oxigenasas y Citocromos P-450

Oxidaciones, reducciones o hidrólisis que convierten los xenobióticos en metabolitos más polares.

Oxidación: el 80 % de los xenobióticos van a sufrir oxidación, va a tener lugar sobre todo en el hígado, aunque también en la mucosa intestinal, en el riñón y en el pulmón. Estas reacciones las llevan a cabo un sistema de enzimas conocidas como citocromo p-450.

Reducción: son menos importantes, las llevan a cabo los mismos sistemas enzimáticos (citocromo p-450), precisa bajas concentraciones de oxígeno.

Hidrólisis: las llevan a cabo esterasas y proteasas, las esterasas las encontramos en el plasma y las proteasas son enzimas ubicuas y las encontramos en plasma, pueden ser ectoenzimas (enzimas de la membrana celular) o proteasas que van a hidrolizar péptidos o toxinas de reptiles e insectos que sean peptídicos, siendo más inespecíficas que el resto.

Principales reacciones de la fase I

Citocromo p-450 (CYP450)

Todos los enzimas de esta familia son homoproteínas que se combinan, cuando están reducidas absorben a 450 nm.Son enzimas que se encuentran en el retículo endoplasmático liso y su mecanismo de acción es el siguiente: en primer lugar la molécula de hierro presente en la enzima ha de estar en forma de Fe 3+, atrapándose el sustrato al citocromo férrico, formándose el complejo citocromo-xenobiótico reducido. Un electrón es transferido al átomo Fe, pasando éste a su estado ferroso (Fe2+), esta transferencia se lleva a cabo a través de NADPH. El complejo al combinarse con oxígeno, se forma un complejo citocromo-xenobiótico-oxígeno, que sufrirá una segunda reducción por acción del NADPH. Este intermediario pierde una molécula de agua dejando un complejo (FeO)3+ que directamente oxida el sustrato, por último el fármaco se libera oxidado, quedando de nuevo el citocromo en forma de Fe3+.

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En general:

- Contienen fosfatidilcolina.- Introducen un átomo de Oxígeno a un sustrato específico + Agua.- Sustratos lipófilos- productos hidroxilados solubles.- Predominan en el hígado (retículo endoplasmatico liso, mitocondrias).

El citocromo p-450 engloba varias familias. Hay muchos citocromos P, pero en el metabolismo de los xenobióticos encontramos a las familias 1, 2 y 3 (CYP1, CYP2 y CYP3).

Dentro de Cada familia encontramos subfamilias que se denomina con letras y dentro de las subfamilias encontramos isoformas que se denomina con número. Cuando se habla del metabolismo de un xenobiótico que se realiza a través del citocromo p, la enzima se denomina con el número de familia, subfamilia y la isoforma:

CYP2C9

Todas son proteínas caracterizadas químicamente, funcional y esructuralmente.

Familia 1: son pocos los fármacos que se metabolizan por estas enzimas, es importante en el metabolismo de hidrocarburos, de contaminantes ambientales y algunos tóxicos. Cafeína y teofilina

Familia 2: es mas importante, las enzimas de esta familia sobre todo las de la clase B y C (CYP2C9), metabolizan varios xenobióticos.Los fármacos no tienen especificidad fármaco-enzima, la mayor parte pueden metabolizarse por enzimas diferentes, lo que su hay es enzimas preferentes.Esta familia presenta polimorfismos genéticos, en diferentes individuos encontramos la misma enzima con diferencias estructurales pequeñas, con funcionalidad diferente, por tanto el metabolismo de los fármacos también será diferente.

Es importante sobre todo en fármacos con margen de seguridad pequeños.

Familia Subfamilia Isoforma2 A

B

C

D

6,7,13

6

8,9,18,19

6

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Familia Subfamilia Isoforma1 A

B1,21

E

F

G

1

1

1

Familia 3: es cuantitativamente más importante en el metabolismo de los fármacos, hay dos isoenzimas que participan en el metabolismo de más del 50% de los fármacos la CYP3A4 y la CYP3A5. Aunque no sea la ruta principal todos los xenobióticos se metaboliza por estas familias en alguna fase.

Este hecho hace que sean protagonistas en muchas interacciones, debido a reacciones de competición. Si a un individuo se le aplican dos fármacos y uno tiene mucha afinidad por la enzima lo que hará es inhibir la enzima.

Las fumarocumarinas son compuestos presentes en el zumo de pomelo que inhibe al citopcromo p-450 dando lugar a una inhibición irreversible del CYP3A4.

Nos encontramos con fármacos y contaminantes ambientales que actúan como inductores de la enzima, que aumenta su actividad, es decir, aumenta su metabolismo, disminuyendo la acción de los fármacos.

Familia Subfamilia Isoforma3 A 3,4,5,7

En el esquema anterior, un electrón del NADPH se transfiere al citocromo P-450 mediante la enzima NADPH-Citrocromo P-450-reductasa.

3.2. REACCIONES DE FASE II

Son conocidas también como reacciones de conjugación, su objetivo es obtener sustancias más polares para facilitar la excreción por orina o por bilis. Son reacciones hepáticas de enzimas citoplásmicas, aunque hay enzimas que también se encuentran en el retículo. Tiene lugar con metabolitos resultantes de la fase I, aunque puede darse reacción de fase II sin necesidad de la fase I. Da lugar a sustancias bastante polares y solubles en agua eliminándose bien por la orina y bilis.

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Reacción química: una variedad de reacciones de conjugación: agregación de grupos polares relativamente grandes a los productos de la fase I o a los xenobióticos originales.

Localización: Citosol (con excepciones).

Enzimas: Varias.

Glucurunosil transferasa (UGTs): UGT1 y UGT2: transfieren ácido glucurónico a algún metabolito procedente de la fase I, pero también pueden actuar sobre xenobióticos y sustancias endógenas que no han sufrido reacción previa. Esteroides (fármacos como hormonas), morfina que no se oxida sin no se conjuga directamente con el ácido glucurónico (morfina 6 glucurónico que es mas activa que la propia morfina. Es una reacción muy rápida).

Gluaction transerasa (GSTs): transfieren glucation (formado por Glu - Cys - Gly) a diferentes sustancias y son importantes en procesos de destoxificación.

Sulfotransferasas y metiltrnsferasas: transfieren grupos sulfato y grupos metilo.

Los metabolitos por tanto resultantes de la fase I o II, son sustancias más reactivas o polares pero inactivas, pudiendo ser más tóxicos o incluso más activos (por ejemplo los metabolitos del paracetamol).

4. EXCRECCIÓN DE XENOBIÓTICOS

Excreción: es el paso del xenobiótico o de sus metabolitos desde el organismo hacia el exterior a través de los fluidos biológicos, principalmente la orina y la bilis (excreción renal y hepática).

No son las únicas vías, pero si las más importantes, encontramos otras como la vía gástrica (heces), mamaria, pulmonar, salivar, cutánea, lagrimas, vaginal, etc.

La utilización de una u otra vía dependerá de 3 factores:

El peso molecular del fármaco: peso molecular bajo (<200) se eliminará por la orina, mientras que los de peso molecular alto (>200) lo hacen a través de la bilis. La aspirina por ejemplo al tener un peso de 180 KD se excretara por orina.

De la presencia de grupos polares: a mayor grupos polares pasa peor por las membranas.

De la capacidad del fármaco para ionizarse.

4.1 EXCRECCIÓN RENAL

La excreción renal se lleva a cabo por los mismos mecanismos por los que ocurre la filtración glomerular para eliminar la orina.

Difusión pasiva: por diferencia de presión entre los capilares sanguíneos y el interior de la cápsula de bowman. Se filtran casi todas las moléculas con excepción de: las que se encuentran unidas a proteínas plasmáticas y aquellas de peso molecular elevado, que pasan a través de los poros intracelulares presentes en los capilares del glomérulo renal. La aspirina se une a un 99% a proteínas plasmáticas, el 1% restante es el que ejerce su acción y conforme se va eliminado se va desuniendo de las proteínas.

Secreción tubular: pasan directamente de la circulación sanguínea a la luz del túbulo. No se hace por difusión pasiva, si no a través de transportadores, por tanto se trata de transporte activo: OAT (organic

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anion transporter), OATP (organic ainon transporter protein), MRP (multidrog resistance protein), OCT (organic cation transporter).

El transportador OAT1 lo utilizan los aines o la amoxicilina, el OCT1, el aciclovir.

Dos sustancias que compitan por un transportador van a producir competición, si hay uno con más afinidad que otro, aumenta la concertación plasmática del otro, pudiendo producir toxicidad. Provenecit + amoxicilina: el provenecit tiene mayor afinidad que la amoxicilina, por tanto si se administran juntos se alcanzaran grandes cantidades del provenecit en la orina, encontrando altas concentraciones de amoxicilina en el plasma.

Reabsorción tubular: de los 180 litros del agua filtrada en el riñón, solo se eliminan unos 2 litros. Lo mismo ocurre con los xenobióticos, la mayor parte se elimina por difusión pasiva, el que una sustancia se reabsorba o no depende de:

Liposolubilidad del compuesto: a mayor liposolubilidad, más apolar, por tanto más cantidad se reabsorbe.

pH de la orina: al variar el pH de la orina, varia el grado de ionización, los xenobióticos que sean ácidos débiles se reabsorberán mejor cuando el pH de la orina sea mayor o mas alcalino, las bases se reabsorberán mejor a pH más bajos.

La orina tiene un pH de 6,3, en función de lo que se ingiera este pH variara, por ejemplo legumbres y verduras son alcalinizantes, por el contrario las carnes son alcalinizantes.

4.2 EXCRECCIÓN BILIAR

Por bilis se eliminan:

Fármacos o sus metabolitos de elevado peso molecular.

Fármacos o sus metabolitos que presenten grupos polares o grupos glucoronato o sulfato añadidos durante el metabolismo.

Fármacos sin capacidad de ionizarse con una simetría de grupos lipofilos o hidrófilos que favorecen la secreción biliar.

Compuestos órgano metálicos.

La excreción se realiza a través de transporte activo por medio de transportadores (OATP, MRP), hay fármacos que tiene las dos secreciones, se puede producir simultáneamente en un porcentaje determinado.

4.3. EXCRECCIÓN A TRAVÉS DE LA LECHE MATERNA

En principio cualquier medicamento administrado a la madre puede atravesar el endotelio de los capilares sanguíneos hacia las células alveolares o secretoras.El mecanismo es la difusión pasiva.

El que aparezca un xenobiótico en más o menos concentración depende:

Peso molecular (<200KD).

Del grado de ionización: el pH de la leche es ligeramente más ácido que la sangre, por tanto los básicos pasarán con más facilidad.

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De la liposolubilidad del xenobiótico.

De su unión a proteínas plasmáticas.

Pero la biodisponibilidad en el niño no es la misma que en la madre, ya que el xenobiótico ha de sufrir absorción, metabolismo,…

Hipoglucemiantes orales, antineoplasivos, inmunosupresores, cloranfenicol son ejemplos de fármacos prohibidos durante el la lactancia.Hay fármacos que se permiten y otros que se recomienda vigilar la aparición de efectos secundarios.Hay otras vías importantes como la pulmonar que se utiliza en la eliminación de fármacos volátiles o el alcohol, la saliva que se utiliza para eliminar teofilina o fenitoina, por eso se pueden coger muestras de saliva para monitorizar la concentración sanguínea de un fármaco.También encontramos el sudor, semen, aunque son vías secundarias.

5. LOS XENOBIÓTICOS EN EL AMBIENTE:La mayoría de los xenobióticos han aparecido en el medio ambiente durante los últimos 100 años.Los procesos más importantes por los que se degradan los compuestos xenobióticos son la fotodegradación por radiaciones solares, los procesos de oxidación y reducción química y la biodegradación por los microorganismos. Pero debido a su estructura inusual, algunos xenobióticos persisten mucho tiempo en la biosfera sin alterarse y por eso se dice que son recalcitrantes a la biodegradación, llegando a ser contaminantes. La razón fundamental de que muchos compuestos sintéticos no sean fácilmente biodegradables radica en la gran estabilidad de su estructura química.Muchos compuestos sintéticos tienen estructuras químicas distintas a las de compuestos naturales, pero incluso los que tienen estructuras similares a las naturales suelen contener modificaciones que los hacen muy estables. Esto hace que las capacidades degradativas de los seres vivos actúen más lentamente.Estos compuestos sintéticos tienen un gran interés desde el punto de vista de la microbiología, porque gracias a su existencia se ha producido la desviación de rutas metabólicas capaces de atacarlos y degradarlos, y de servir como compuestos de carbono para el sustento de muchos microorganismos.La actividad industrial y el desarrollo tecnológico producen necesariamente residuos, los problemas actuales de contaminación ambiental por especies químicas tienen su origen mayoritario en:

El desarrollo a gran escala de la química de síntesis desde comienzos del siglo XX. Este desarrollo introdujo y sigue introduciendo en la Naturaleza un tipo de enlaces químicos prácticamente desconocidos en la Biosfera (xenobióticos), sobre todo de átomos de carbono unidos covalentemente a grupos muy electronegativos (halógenos y grupos nitro y amino), lo que confiere una extraordinaria estabilidad a los productos resultantes.

Las explotaciones mineras y metalúrgicas masivas, cuyos procesos transforman a los metales desde formas biológicamente inactivas a especies iónicas con una alta reactividad en sistemas vivos.

La extracción y combustión de enormes cantidades de minerales fósiles (carbón y petróleo) como base energética de todas las sociedades industrializadas, con la consiguiente descarga de CO2 y las deposiciones ácidas de nítrico y sulfúrico.

La demanda social y utilización masiva de polímeros sintéticos (típicamente los plásticos), formados a base de productos del petróleo en combinación con aditivos de síntesis.

Las prácticas de agricultura intensiva, con su requerimiento tanto de abonos nitrogenados y de fuentes de fosfato como de pesticidas y herbicidas para el control de plagas. Un problema asociado es el de los residuos resultantes de la manufactura y consumo de productos vegetales o de origen vegetal.

La emisión de productos farmacéuticos al medio ambiente como consecuencia de la producción y el consumo creciente de moléculas bioactivas de síntesis o semi-síntesis.

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Estos problemas son absolutamente universales y en mayor o menor medida aparecen en todos los países. Las tecnologías y procesos industriales pueden ser más limpios, pero no totalmente limpios y una sociedad sin contaminación requeriría un profundo cambio social y de forma de vida que ninguna fuerza política significativa sostiene hoy en el mundo .Desde un punto de vista biológico y evolutivo, la aparición reciente de nuevos compuestos, o la movilización a formas bioactivas de los ya existentes, plantea el problema de su integración en los grandes ciclos naturales de regeneración de los elementos, mediados por microorganismos de distinto tipo.La etapa limitante de la biodegradación o detoxificación de la mayoría de los compuestos tóxicos en el medio ambiente se relaciona con su biodisponibilidad, la eficiencia de las rutas catabólicas para su metabolismo y de los procesos microbianos de re-mineralización.Aunque en muchos casos existe el potencial genético y enzimático para que con una presión selectiva prolongada se generen rutas con nuevas especificidades catabólicas, estas pueden no aparecer lo suficientemente rápido o no ser lo suficientemente eficaces.El conocimiento acumulado sobre los mecanismos moleculares de evolución natural de rutas catabólicas, proporciona unas pautas racionales para acelerar el proceso en el

CLASIFICACIÓN

Algunos de los xenobióticos más conocidos son los plaguicidas entre los que se incluyen herbicidas, insecticidas, nematicidas, funguicidas, etc.Los compuestos xenobióticos pueden ser considerados hidrocarburos con diversos grupos sustituidos, por tanto conviene tener en cuenta las rutas de degradación de los hidrocarburos alifaticos, alicíclicos y aromáticos.

PESTICIDAS

Dentro de los plaguicidas se encuentran los ácidos clorofenoxialquil carboxílicos, ureas sustituidas, nitrofenoles, triacinas, fenilcarbamato, organoclorados, organofosforados. Algunas de estas sustancias pueden actuar como donadores de electrones o como fuente de carbono para ciertos microorganismos.

Herbicidas Clorofenólicos

Las sales y ésteres de algunos de los ácidos clorofenólicos, son irritantes moderados de la piel, ojos y mucosas respiratoria y gastrointestinal.

En la producción de algunos de estos herbicidas pueden formarse otras substancias aún más tóxicas debido a temperaturas excesivas.

Insecticidas de Cloruros Orgánicos Sólidos

Los organoclorados son tóxicos, su persistencia en el ambiente sin ser destruidos llega a ser de años y se bioacumulan, es decir, van aumentando su concentración al ir ascendiendo en la cadena trófica. Los cloruros orgánicos se absorben en varios grados en el intestino, pulmón y piel. Después de la exposición a algunos cloruros orgánicos, una parte importante de la dosis absorbida se almacena en el tejido graso, como el compuesto principal inalterado. La mayoría de los cloruros orgánicos son, en cierto grado, desclorados, oxidados y, después, conjugados. La acción tóxica principal de los pesticidas de cloruros orgánicos se dirige al sistema nervioso, algunos agentes tienden a causar efectos menos severos, y otros están asociados con ataques más violentos y muertes.

DDT

El DDT es conocido como Dicloro-Difenil-Tricloroetano fue muy beneficioso para el ser humano en su lucha contra la malaria, ya que era altamente efectivo para controlar el mosquito Anofeles. Es una molécula muy lipófila y muy insoluble en agua, pero su estabilidad química y su liposolubilidad compuso el problema. El DDT no es metabolizado muy rápidamente por los animales, se deposita y se almacena en los tejidos finos grasos. El período biológico del DDT es cerca de ocho años; es decir, toma cerca de ocho años para que un animal metabolice la mitad de la cantidad que asimila. Si la ingestión continúa en una tarifa constante, el DDT se acumula dentro del animal en un cierto plazo, efecto bioacumulativo. Aunque no causa daños por toxicidad, su persistencia es muy preocupante.

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Insecticidas Organofosfatados

Los organofosfatos son muy tóxicos para el hombre, tanto, como los más conocidos venenos entre los que destacan el arsénico, la estricnina o el cianuro. Desde la remoción de los insecticidas de cloruros orgánicos, los insecticidas organofosfatados se han convertido en los insecticidas de mayor uso en la actualidad.

2. DETERGENTES SINTÉTICOS

Los detergentes aniónicos son todavía los de mayor uso en lavado de ropa. Los detergentes catiónicos son tóxicos para microorganismos en las concentraciones normalmente utilizadas para limpieza. Se emplean cuando se desea una buena desinfección, aparte de la limpieza, como en hospitales, restaurantes, etc. En los últimos años se ha descubierto que los detergentes no iónicos del tipo alquilato tienden a persistir en aguas naturales alterando procedimientos de reproducción de peces y otros organismos acuáticos.

3. HIDROCARBUROS AROMÁTICOS POLICÍCLICOS (PAH)

Se forman por la combustión incompleta de materia orgánica, de forma natural y por actividad humana como procesos comerciales con combustión de carbón incompleta, fabricación de gas, etc. Son más solubles en grasas que en agua, afectan a la piel y al hígado, son cancerígenos.

4. HIDROCARBUROS ALIFÁTICOS CLORADOS (CAH)

Los CAH con dos átomos de carbono pueden ser saturados (etanos) o insaturados (etenos). Los disolventes clorados se han empleado mucho en la limpieza de ropa, motores, piezas electrónicas y otros artículos contaminados por grasa.

5. HIDROCARBUROS AROMÁTICOS CLORADOS

Difenilos policlorados (PCB)

Usados en la década de 1950 en condensadores eléctricos y transformadores, fluidos hidráulicos y bombas de aceite, adhesivos, colorantes y tintas.Los PCB se caracterizan por una gran resistencia al fuego y riesgos de explosión, además de propiedades eléctricas aislantes, también son resistentes a ataques químicos y biológicos.

Pentaclorofenol (PCP)

Es uno de los conservantes de madera de uso más difundido. El cloro es un grupo que extrae electrones que convierte al grupo hidroxilo de los fenoles clorados en un ácido más fuerte. Son bastante solubles en agua, por lo que se encuentran corrientemente entre los contaminantes de aguas subterráneas, además de suelos de alto contenido orgánico y sedimentos.Los PCP y otros fenoles clorados son biodegradables de forma aerobia y anaerobia. El PCP es tóxico para microorganismos a concentraciones tan bajas como 1 mg/l, pero puede conseguirse la tolerancia a concentraciones muchos más altas mediante aclimatación.

Dioxinas

Se forman como coproductos no deseados en la fabricación de pesticidas, combustión e incineración, blanqueo y desinfección con cloro y control de polvo y sedimentos.Las dioxinas tienen muchos congéneres posibles, de los que el más tóxico es la 2, 3, 7, 8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD), que se piensa sea el producto químico sintético más venenoso que jamás se haya producido. Sus efectos biológicos, incluyendo la teratogenidiada y la carcinogenicidad, dependen de las especie, sexo y vía de exposición. Las respuestas humanas comprenden cloroacné, pérdida de sueño, insomnio, disfunción hepática, aborto espontáneo y cáncer.

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6. HIDROCARBUROS AROMÁTICOS NITRADOS: EXPLOSIVOS

La fabricación, uso y eliminación de explosivos de operaciones militares han producido una gran contaminación de suelos y aguas subterráneas. Los explosivos más utilizados: TNT, RDX y HMX.Aunque la incineración es una de las opciones habitualmente consideradas en el caso de suelos, es imposible para aguas residuales y, en general, caro. La investigación sobre el potencial de corrección biológica es un esfuerzo en curso que está produciendo algunos resultados positivos.

PERSISTENCIA EN EL MEDIO AMBIENTE

Muchos compuestos xenobióticos habituales en operaciones industriales, actividades urbanas o en explotaciones agrícolas, son persistentes en el medio ambiente y pueden llegar a causar graves problemas de contaminación. Las razones de su persistencia son:

Químicas : sustituyentes extraños (Cl o otros halógenos), enlaces inusuales (carbonos cuaternarios), anillos aromáticos muy condensados o excesivos tamaños moleculares (plásticos).

Físicas : insolubilidad.

Celulares : carencia de permeasas específicas, toxicidad, etc.

El uso de otros xenobióticos como herbicidas, insecticidas y pesticidas de empleo intensivo se ha venido beneficiando en los últimos años de la creciente sustitución de los agentes persistentes por especies químicas con una vida media ambiental mucho menor. Aun así, ocasionalmente aparecen casos de contaminación por pesticidas asociados a su utilización masiva en explotaciones de agricultura intensiva.

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