Plautinės hipertenzijos įtaka dešiniojo skilvelio funkcijai ir naujos medikamentinio gydymo galimybės

Doc. Regina Jonkaitienė

KMUK Kardiologijos klinika2008

Apibrėžimas

Plaučių arterijos hipertenzija (PAH) – tai plaučių kraujagyslių liga, sukelta įvairių ligų ir rizikos veiksnių, kuriai būdingas nuolat didėjantis plaučių kraujagyslių rezistentiškumas, sąlygojantis dešiniojo skilvelio nepakankamumą ir ankstyvą mirtį.

EHJ 2004; 25: 2243-2278

Ypatybė Plautinė kraujotaka

Sisteminė kraujotaka

Svyr. Vid. Svyr. Vid.

Arterinis spaudimas, mmHg 25/10 15 120/80

90

Kapiliarų slėgis, mmHg 6/9 7 10-30 17

Veninis spaudimas, mmHg 1-4 2 0-10 6

Arterijos M/D santykis, % 3-7 5 15-25 20

Venos M/D santykis, % 2-5 3 3-6 5

Kraujagyslių rezistentiškumas Um2

1-4 3 10-25 15

Kraujo tūris, l/min 4-6 5 4-6 5

M/D – medijos ir kraujagyslės išorinio diametro santykis

Plaučių kraujotaka – mažo slėgio ir mažo rezistentiškumo sistema

Rich S, McLaughlin VV. Pulmonary Hypertension. In: Zippes DP, Libby P, Bonow RO, Braunwald E. Braunwald’s Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Medicine. 7th Edition. 2005

PAH patogenezė

Hipertrofija•Intimos ir medijos lygiųjų raumenų ląstelių proliferacija

•Plaučių arteriolių susiaurėjimas ir obliteracija•Padidėję PKR

Plaučių krjg. vazokonstrikcija•Endotelio disfunkcija•Krg.susiaurėjimas• padidėjęs PKR

Fibrozė•Intimos sustorėjimas

ir fibrozė•Plaučių arteriolių

susiaurėjimas ir obliteracija•Padidėjęs PKR

DS perkrova ir disfunkcija•Padidėjęs PKR

•Sumažėjęs širdies indeksas•Lėtinė DS perkrova slėgiu

•DS hipertrofija•sumažėjęs kontraktiliškumas•Sumažėjusi DS kraujotaka

Yanagisawa M et al. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature (1988);332(6163):411-415.

PAH patogenezė

Endotelinas yra pagrindinis patogeninis PH mediatorius, sąlygojantis:

- vazokonstrikciją- ląstelių proliferaciją, hipertrofiją- uždegimą- fibrozę

- Ciklinis guanozinmonofosfatas užtikrina krj.lygiųjų raumenų lastelių relaksaciją, mažina jų proliferaciją. Jo kiekį padidina specifinio fermento

- c- GMP fosfodiesterazės(PDE-5) slopinimas

Endotelinas (ET 1) identifikuotas 1988m.,> esant PAH

PAH nustatoma, kai

Vidutinis spaudimas PA yra >25 mmHg ramybėje ir >30 mmHg fizinio krūvio metu

Plaučių kapiliarų pleištinis slėgis ≥15 mmHg

Plaučių kraujagyslių rezistentiškumas >3 mmHg/l/min (Wood’o vienetų)

EHJ 2004; 25, 2243-2278

Klinikinė PAH klasifikacija(1) Venecija, 2003

I. Plaučių arterijos hipertenzija (PAH) 1. Idiopatinė (IPAH)2. Šeiminė (FPAH)3. Asocijuota (APAH) su

Jungiamojo audinio liga Įgimtais sisteminiais – plautiniais nuosrūviais Portine hipertenzija ŽIV infekcija Vaistais ar toksinais Kitomis priežastimis (skydliaukės ligos, glikogeno kaupimo

sutrikimai, Gaucher liga, įgimtos hemoraginės telangiektazijos, hemoglobinopatijos, mieloproliferaciai susirgimai, splenektomija)

4. Dėl ženklaus kapiliarų ar venų pažeidimo Plaučių venų okliuzinė liga (PVOD) Plaučių kapiliarų hemangiomatozė (PCH)

5. Naujagimių persistuojanti plautinė hipertenzija (PPHN)

EHJ 2004; 25: 2243-2278

Klinikinė PAH klasifikacija(2) Venecija 2003

II. PAH dėl kairiosios širdies ligų Kairiojo prieširdžio ar skilvelio liga Kairiosios širdies vožtuvų liga

III. PAH dėl plaučių ligų ir /ar hipoksijos Lėtinė obstrukcinė plaučių liga Intersticinė plaučių liga Kvėpavimo sutrikimai miego metu Alveoliniai hipoventiliacijos sutrikimai Gyvenimas aukštumose Vystymosi sutrikimai

IV. PAH dėl lėtinės trombozinės ir/ar embolinės ligos Tromboembolinė proksimalinių plaučių arterijų obstrukcija Tromboembolinė distalinių plaučių arterijų obstrukcija Netrombinė plaučių embolizacija (navikinės masės, helmintai,

svetimkūniai, riebalai, vaisiaus vandenys)V. Mišri

Sarkoidozė, histiocitozė X, limfoangiomatozė, plaučių kraujagyslių kompresija (adenopatija, navikas, fibrozuojantis mediastinitas)

EHJ 2004; 25, 2243-2278

Rizikos veiksniai ir asocijuotos būklės PAH klasifikuojamos pagal įrodymų lygį Vaistai ir toksinai

Neabejotina Aminoreksas Fenfluraminas Deksenfluraminas Toksiškas rapsų aliejus

Labai tikėtina Amfetaminas L-triptofanas

Tikėtina Meta-amfetaminai Kokainas Chemoterapijoje vartojami vaistai

Abejotina Antidepresantai Geriamieji kontraceptikai Estrogenų terapija Cigarečių rūkymas

EHJ 2004; 25, 2243-2278

Rizikos veiksniai ir asocijuotos būklės PAH klasifikuojamos pagal įrodymų lygį

Demografinės ir medicininės būklės Neabejotina

Lytis (moterys) Tikėtina

Nėštumas Sisteminė hipertenzija

Abejotina Nutukimas

EHJ 2004; 25: 2243-2278

D’Alonzo GE, et al. Survival in paqtients with primary pulmonary hypertension: results from a national prospective registry. Ann Intern Med. 1991;115:343-349

1-2 nauji atvejai 1 000 000 gyventojų/m. Mirtina liga, bet jau gydoma

Išgyvenamumo prognozė priklausomai nuo PSO funkcinės klasės: - I-II funkcinė – 6 metai - III funkcinė – 2.5 metai - IV funkcinė – 6 mėnesiai

Idiopatinė plaučių arterijos hipertenzija

18% sergančiųjų sklerodermija diagnozuojama PAH

Išgyvenamumas lyginant su IPAH nustačius diagnozę - 1 : 2.8 metai

Mirštamumas, esant PAH - 30%

Koh ET et al. Pulmonary hypertension in systemic sclerosis: an analysis of 17 patients. Br J Rheumatol (1996);35(10):989-993.

Sklerodermija ir PAH

PAH patogenezė, esant kairiosios širdies ligoms

Plaučių veninė hipertenzija atsiranda, kai sutrinka plaučių veninis drenažas: kairiojo skilvelio miokardo ligos mitralinio ir aortos vožtuvų ydos perikardo ligos kairiojo prieširdžio pertvara (cor

triatriatrum) kairiojo prieširdžio miksoma kardiomiopatijos

Rich S, McLaughlin VV. Pulmonary Hypertension. In: Zippes DP, Libby P, Bonow RO, Braunwald E. Braunwald’s Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Medicine. 7th Edition. 2005

PAH patogenezė esant kairiosios širdies ligoms

KPr

Smulkių krg., papildomų kanalų atsidarymas

PKR

ΔP

PH (-)

PKR

ΔP

PH

PH

Plaučių veninis spaudimas >25 mmHg

vazokonstrikcija

E. Braunwald’s Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Medicine. 7th Edition. 2005

Pacientų sergančių PAH funkcinės būklės NYHA/PSO klasifikacija

Klasė Aprašymas

I Pacientai, sergantys plautine hipertenzija, kurių įprasto fizinio aktyvumo liga neriboja; įprasto fizinio aktyvumo metu pacientai nejaučia padidėjusio dusulio, nuovargio, skausmo krūtinėje ar pre-sinkopių

II Pacientai, sergantys plautine hipertenzija, kurie jaučia nedidelį fizinio aktyvumo apribojimą. Nėra diskomforto poilsio metu, tačiau normalaus fizinio aktyvumo metu padidėja dusulys, nuovargis, krūtinės skausmas ar atsiranda pre-sinkopių

III Pacientai, sergantys plautine hipertenzija, kurie jaučią ryškų fizinio aktyvumo sumažėjimą. Nėra diskomforto ramybėje, tačiau net ir nedidelio, įprasto fizinio krūvio metu padidėja dusulys, nuovargis, krūtinės skausmas ar atsiranda pre-sinkopių

IV Pacientai, sergantys plautine hipertenzija, kurie negali atlikti jokio fizinio darbo ir kuriems stebimi dešiniosios širdies nepakankamumo požymiai ramybėje. Dusulys ir/ar nuovargis gali būti ramybėje, o simptomai paryškėja nuo beveik bet kokio fizinio krūvio

EHJ 2004; 25: 2243-2278

Klinikinis PAH įtarimas

Nusiskundimai Dusulys – pagrindinis dažniausias, tačiau

vėlyvas simptomas (PH ≈ 2 metai) Kiti simptomai nespecifiniai:

nuovargis sinkopė silpnumas krūtinės angina

Esant DSN: pilvo pūtimas edemos

The Task Force on Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension of the European Society of Cardiology. Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. European Heart Journal 2004; 25, 2243-2278

Klinikinis PAH įtarimas

Apžiūra keliantis širdies trinksnis kairėje

parasternaliai jungo venų išsiplėtimas hepatomegalija periferinė edema ascitas šaltos galūnės centrinė cianozė (rečiau periferinė ar mišri)

Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. European Heart Journal 2004; 25, 2243-2278

Klinikinis PAH įtarimas

Auskultacija antro tono akcentas aukšto dažnio sistolinis triburio vožtuvo

nesandarumo ūžesys, sustiprėjantis įkvėpiant (Rivero-Korvalo simptomas)

diastolinis plautinės arterijos nesandarumo ūžesys

III-asis DS tonas

The Task Force on Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension of the European Society of Cardiology. Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. European Heart Journal 2004; 25, 2243-2278

Instrumentiniai tyrimai PAH nustatyti

Atrankos tyrimas - transtorakalinė doplerinė echokardiograma (TTE)

Elektrokardiograma (EKG) Krūtinės ląstos rentgenograma 2D echoKG normali 8%,

būtinas DS kateterizavimas

Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. European Heart Journal 2004; 25, 2243-2278

PAH ĮVERTINIMAS

PAH pagal SPAS: saiki PAH – 30- 40 mm Hg vidutinė PAH – 40-70 mm Hg ženkli PAH > 70 mm Hg

Rich S, McLaughlin VV. Pulmonary Hypertension. In: Zippes DP, Libby P, Bonow RO, Braunwald E. Braunwald’s Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Medicine. 7th Edition. 2005

EKG reikšmė PAH nustatyti(Jautrumas (55%) ir specifiškumas (70%))

EKG kriterijai (R.Bernardas 1974) T (-) V1,2,3 QRS>90 V5 derivacijoje R/(R+S)*100<50 II derivacijoje P2 mm II derivacijoje R/(R+S)*100>20 aVR derivacijoje R/(R+Q)*100>50 V1 derivacijoje R/(R+S)>50

Patikima PH laikoma esant trims, galima– esant dviems iš minėtų požymių

McGoon M et al. Screening, Early detection, and Diagnosis of Pulmonary Arterial Hypertension. ACCP Evidence-

Based Clinical Practice Guidelines. CHEST 2004; 126; 14S-34S

EKG reikšmė PAH nustatyti(Jautrumas (55%) ir specifiškumas (70%))

Amerikos krūtinės gydytojų asociacijos (ACCP) PAH EKG kriterijai (2004)

Elektrinės širdies ašies nukrypimas į dešinę R/S>1 V1 derivacijoje qR kompleksas V1 derivacijoje rSR’ V1 derivacijoje R/S<1 V5,6 S1, S2, S3. taip pat galimi ST-T segmentų

nusileidimas ar inversija dešinėse derivacijose Dešiniojo prieširdžio padidėjimą rodo didelis P

dantukas II, III, aVF, P ašis 75.

McGoon M et al. Screening, Early detection, and Diagnosis of Pulmonary Arterial Hypertension. ACCP Evidence-

Based Clinical Practice Guidelines. CHEST 2004; 126; 14S-34S

PAS

SPD

PAH gydymo indikacijos

IPAH ir PAH dėl jungiamojo audinio ligų

Nepatvirtintos indikacijos, bet yra tyrimų ir skirtinas tas pats gydymas:

2 tyrimai PAH dėl PATE PAH dėl kairiosios širdies ligų ir

nepakankamumo PAH dėl LOPL

Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. European Heart Journal 2004; 25, 2243-2278

PAH gydymas ir išgyvenamumas

2006 m. Medline, EMBASE duomenų bazėse 688 straipsniai apie PAH gydymą.

Gydytas 1131 pacientas vienu iš 5 vaistų grupių,

868 pacientai gavo placebo. 76% - moterys. Placebo grupėje per 12 – 18 mėn. pacientai

pablogėjo. Neetiška gydyti placebu Įprasto gydymo grupėje (O2, D,D, vitKA,

KKB) išgyvenamumas < 3 m. Vaistų grupėje 5 m. išgyvenamumas -

34%

PAH gydymas ir išgyvenamumas (1)

5 vaistų grupės : i/v epoprostenolis i/v ir s/c treprostinilis per os – bosentanas,

sitaksentanas, ambrisentanas Inhaliuojamas iloprostas Per os – sildenafilis

PAH gydymas– kai yra DS nepakankamumas (1)

Diuretikai (I C klasės įrodymai) Torasemidas 10 – 25 -50 -100 -

200mg/d nuolat Furozemidas 40 – 80 – 120mg Spironolaktonas 12,5 – 25 -50 -100mg

Stebėti K, Mg, Na, kreatinino kiekio dinamiką.

PAH gydymas - kai yra DSN, mažas sistolinis tūris(2)

▪ Digoksinas ( II b kl. C lygio įrodymai) – įvertinti kreatinino kiekį, kumuliuoja. 0,125 – 0,25 mg x d ar kas II d.

▪ Dopaminas, dobutaminas i/v – mažas AKS, neveikia diuretikai

▪ Deguonies terapija ( II a kl. C lygio įrodymai) - hipoksija skatina vazokonstrikciją

Deguonies koncentratoriai (LOPL, užleistos įgimtos ydos - LT kompensuojama)

▪ polinkis infekcijai – savalaikė ir efektyvi a/b terapija, atmesti TBC

Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2007;4:319 -329

PH gydymas (3)

Vit K antagonistai ( II a C lygio įrodymai, JAV neaprobuota, 2004 m. skirta 51 - 86% pacientų)

varfarinas - dozė 2 – 10mg, INR 2 – 2,5

Indikacijos( trombotinė arteriopatija): -IPAH

- PAH dėl kairiojo skilvelio ligų,- PATE- užleistos įgimtos ydos

Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2007;4:319 -329

PAH gydymas (4)

AKF inhibitoriai, AgR blokatoriai – papildomas gydymas, neįrodytas

gali mažinti tumoro augimo faktorių kiekį, slopinti lygiųjų raumenų proliferaciją, fibrozę, bradikininas gerina endotelio funkciją,

Koreguoja kairiosios širdies ligų sąlygotą širdies nepakankamumą, mažina DS hipertrofiją.

Atsižvelgti į kepenų ir inkstų funkciją.

Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2007;4:319 -329

PAH gydymas - kalcio kanalų blokatoriai

skiriami tik po vazodilatacinio mėginio, bet ne empiriškai

Vasodilatacinis mėginys atliekamas su azoto oksidu ar prostaciklinu, ar adenozinu

vid. SPA turi sumažėti 10 mmHg ir būti < 40 mmHg

mažėja plaučių kraujagyslių rezistentiškumas

Tik 10 - 15% IPAH pacientų yra atsakas, bet tada jų 5 m išgyvenamumas - 94%.

Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2007;4:319 -329

PAH gydymas - kalcio kanalų blokatoriai

IPAH - (I kl. C lygio įrodymai) Kitos PAH – (II B kl.C lygio įrodymai) Vaistai:

Diltiazemas (kai ŠSD > 100k/min.) – 240 -720mg/dNifedipinas (kai ŠSD < 100k/min.) - 120 – 240 mg/d amlodipinas ( ŠSD < 100k/min.) - 10 – 40 mg/d verapamilis nesiūlomas dėl kardiotoksiškumo

Kontraindikacija – širdies indeksas < 2l/min/m²

Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2007;4:319 -329

I –o pasirinkimo vaistai PAH gydyti - endotelino receptorių antagonistai

Neselektyvus endotelino receptorių ETA ir ETB antagonistas

Bosentanas ( Tracleer) - nepeptidinis. JAV skiriamas III ir IV kl. pacientams, Europoje tik III kl.

mažina vid.SPA, mažina DPr, DS perkrovą tūriu ir slėgiu gerina funkcinę klasę (Po 12 sav. gydymo 6 min.ĖT > 20 -30 m.) 1 mėn. kaina 11 000 lt

AM J Cardiovasc Drugs 2002;2:335-342 , Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2007;4:319 -329

Bosentanas (Tracleer)

Dozavimas - 62,5-125-250 mg x2 dozė didinama kas 4 sav. Nepageidaujamas veikimas: galvos skausmas,

svaigimas, kosulys, dusulys, sinkopė, paraudimas Kepenų fermentų (GOT, GPT, ŠF)> ( 12 %) : 125mg >3x (3 %), 250mg > 8x Prieš gydymą ir

keičiant dozę, kas 2 sav. tirti kepenų fermentus Sąveika su varfarinu, simvastatinu, eritromicinu,

greipfrutų sultimis, ciklosporinu. (bosentanas yra CYP3A4 ir CYP2C9 substratas)

AM J Cardiovasc Drugs 2002;2:335-342

-300

-250

-200

-150

-100

-50

0

50

100

150

200

250

300

Pa

kit

ima

s ly

gin

an

t p

ra

din

iu ly

giu

(d

yn

.se

c/c

m5

)

po

1

2 s

av

aič

ių

p0.001

Tracleer

(n=19)*

Kontrolinė gr.

(n=10)

Rezistentiškumas plaučių arterijose

Bosentano įtaka PAH

Channick RN et al. Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary arterial hypertension:a randomised placebo-controlled study. Lancet (2001);358(9288):1119-1123.

0

20

40

60

80

100

I II III IV I II III IV

Pa

cie

nta

i k

iek

vie

no

je f

un

kc

inė

je

kla

sė

je (

%)

P=0.019

Tracleer pagerina PSO funkcinę klasę

Prieš gydymą Po 12 savaičių gydymo

Funkcinė klasė

Bosentanas (n=21)

Placebo (n=11)

Channick RN et al. Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary arterial hypertension:a randomised placebo-controlled study. Lancet (2001);358(9288):1119-1123.

Bosentano įtaka funkcinei klasei

Selektyvūs ETA receptorių antagonistai

Sitaksentanas –(įteisintas Europoje ir Australijoje) tab. 100 – 300 mg/d

Klinikinis tyrimas - 178 pacientaiPo 12 sav. 6 min. ĖT - > 20 m.Po 26 sav. - I – II F kl.

Ambrisentanas – tab.5 – 10mg x1/d (įteisintas FDA 2007 07) indikuotinas anksčiau, esant II –III NYHA klasei, mažesnis kepenų pakenkimas (0,8 – 2,8%), nėra sąveikos su varfarinu.

kaina analogiška bosentanui – 3940 dol./mėn. ARIES 1 ir 2 tyrimai - 383 pacientai

po 12 sav. 6 min. ĖT > 31 – 59 m. 95% išgyveno 1 metus

Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2007;4:319 -329

II – o pasirinkimo vaistai PAH gydyti – fosfodiesterazės - 5 (PDE-5) inhibitoriai. Veikimo mechanizmas

PAH gydymas -fosfodiesterazės - 5 (PDE-5) inhibitoriai

Revatio (sildenafilis) 20 mg x 3 ( 1 mėn. kaina 2500 lt)

Indikacijos Lietuvoje – • IPAH, III funkcinė klasė • PAH dėl jungiamojo audinio ligų Nėra indikacijos ŠN gydymui, nekompensuojamas • Nepageidaujamas veikimas Galvos skausmas, pykinimas, veido paraudimas, nemiga,

kepenų fermentų padidėjimas, sinusitas Sąveika su varfarinu, simvastatinu, eritromicinu,

greipfrutų sultimis, ciklosporinu (sildenafilis yra CYP3A4 ir CYP2C9 substratas)

• Nekito AKS ir širdies ritmas▪Tadalafilis – naujausias, ilgesnio veikimo

Klinikinis tyrimas - SUPER-1:

p<0,0001 vs placebo

Po 4 savaičių gydymo Revatio pagerėjo fizinio krūvio toleravimas

Klinikinis tyrimas - SUPER-1:

po 12 savaičių gydymo Revatio pagerėjo plaučių kraujotaka

*p = 0,004 vs placebo

PAH gydymas – prostaciklino analogai

Epoprosterolis – ilgalaikės i/v injekcijos specializuotose klinikose

Treprostinilis – i/v ir s/c ilgalaikės injekcijos JAV, Europoje rečiau vartojamas

Iloprost inhaliuojamas, 10 - 20% ↓ PAH 1 val., tinka vazodilataciniam mėginiui, nėra ilgalaikio vartojimo patirties

Beroprost – per os, tik Japonijoje ir pietų Korėjoje

Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2007;4:319 -329

PAH gydymas - vaistų deriniai – tyrimų fazė

Epoprosterolis + bosentanas Bosentanas + sildenafilis Bosentanas + tadalafilis Treprostinilis+ sildenafilis Sildenafilis+ iloprostas

Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2007;4:319 -329

Plaučių arterijos hipertenzija yra endotelio disfunkcijos ir proliferacijos rezultatas

Endotelio disfunkciją sukelia daugelis žinomų ir nežinomų veiksnių

PAH simptomai yra nespecifiniai. Dažniausias, tačiau vėlyvas simptomas yra dusulys

Echokardioskopija yra pagrindinis PAH diagnostikos ir atrankos tyrimas

DS sistolinė ir diastolinė funkcija, (doplerinis DS indeksas, TAPSE – TV žiedo judesio įvertinimas) esant PAH, yra pagrindinis išgyvenamumo rodiklis

Optimalus šiuolaikinis PAH gydymas įmanomas tik nustačius etiologiją ir turint šiuolaikinių vaistų.

Ačiū, už dėmesį