Fiziopatologie – Curs IV – 29.10.2013

Reparatia tisulara postlezionalaSe desfasoara in trei mari etape:

Fibroplazie Angiogeneza Remodelare tisulara sau cicatriceala

FibroplaziaReprezinta reconstructia matricei extracelulare lezionata sub actiunea agentului etiologic. Este realizata de catre fibroblasti. In conditii fiziologice, fibroblastii prezenti in toate tesuturile au rolul de a recunoaste anumite zone de matrice extracelulara imbatranita sau invechita, in special componentele fibrilare, de a le degrada sub actiunea unor enzime proprii (in special colagenaza) si de a resintetiza in zonele respective, la nevoie, atat componenta fibrilara a matricei (fibrele de colagen, elastina si reticulina) cat si componenta amorfa. Astfel, au un rol important in turn-overul permanent al matricei extracelulare. In conditiile existentei unui focar lezional, dupa asanarea focarului sub actiunea celulelor profesionale pro-inflamatorii, fibroblastii intervin in reconstructia locala a matricei extracelulare in trei etape:

Activarea metabolica a fibroblastilor din periferia focarului lezional si migrarea lor treptata pana spre centrul focarului inflamator

Proliferarea intensa a fibroblastilor ajunsi in centrul focarului Resinteza de catre fibroblasti a unei noi matrici extracelulare

Activarea metabolica a fibroblastilorSe desfasoara sub actiunea anumitor factori, in special factori de crestere celulara precum FGF (fibroblast growth factor), TGF (transforming growth factor) si PDGF (platelet-derived growth factor). Acesti factori de crestere sunt eliberati local mai ales din macrofagele activate, dar si din limfocite. Alti factori activatori ai metabolismului fibroblastilor sunt IL-1 si TNF. Fibroblastii activati metabolic incep sa migreze inspre centrul focarului de-a lungul unui gradient de concentratie al acestor activatori. Odata activati, fibroblastii capata o capacitate de chemokinezie, realizata pe de o parte prin emiterea de pseudopode, iar pe de alta parte prin contractia citoscheletului. Fibroblastii exprima pe membrana psuedopodelor receptorul VLA4, prin care se poate lega de mici secvente de trei sau patru aminoacizi prezente in structura colagenului matricei extracelulare. La o oarecare distanta de centrul focarului, fibroblastul ramane fara fibre de colagen de care sa adere, astfel incat se opreste si incepe sa sintetize in jurul sau o matrice de migrare, care ofera suport pentru fixarea pseudopodelor. Apoi foloseste aceasta matrice pentru a se deplasa pe o scurta distanta, dupa care se opreste din nou, fiind iarasi ramas fara suport, si isi sintetizeaza o noua matrice de migrare. Astfel, fibroblastii isi paveaza singuri drumul catre centrul focarului. In centru, unde concentratia factorilor de activare a fibroblastilor este maxima, fibroblastii se activeaza suplimentar si incep sa prolifereze si sa sintetizeze un nou tesut conjunctiv. Depunerea noului tesut se efectueaza centrifug. Acesta este un tesut conjunctiv imatur, in care fibrele de colagen, elastina

1

Fiziopatologie – Curs IV – 29.10.2013

si reticulina sunt inca laxe, de consistenta scazuta si dispersate. Tesutul acesta nou nu contine inca nici vase noi. Drept urmare, se numeste tesut de granulatie imatur.

AngiogenezaReprezinta formarea unor noi capilare, procesul avand la baza activarea metabolica a celulelor endoteliale ramase intacte la periferia focarului lezional sub actiunea unor factori precum IL-1, TNF, VEGF (vascular endothelium growth factor), V-ECGF (vascular endothelial cell growth factor), PDGF si EGF-like factor (EGF = epidermal growth factor), provenite din macrofage si limfocite. VEGF si V-ECGF se elibereaza si din celulele endoteliale distruse. Sub actiunea acestor factori, celulele endoteliale ale vaselor capilare ramase intacte la periferia focarului lezional incep sa secrete o procolagenaza. Aceasta actioneaza asupra plasminogenului din sange, transformandu-l local in plasmina. Plasmina, la randul ei, transforma procolagenaza endoteliala in colagenaza activa. Aceasta din urma lizeaza limitat membrana bazala a capilarelor intacte, oferind astfel celulelor endoteliale activate posibilitatea de a incepe sa migreze inspre focar. Celulele endoteliale au si ele capacitate de chemokinezie, tot prin emiterea de pseudopode si contractia citoscheletului. Dinspre periferia focarului lezional, incep sa migreze spre centrul acestuia celule endoteliale sub forma unor cordoane. Ulterior, aceste cordoane se transforma in mici structuri tubulare (capilare de neoformatie), prin apoptoza celulelor endoteliale din axul acestora si vacuolizarea celorlalte celule endoteliale, prezente la marginea acestora. Odata ce au aparut aceste vase de neoformatie, tesutul de granulatie este unul matur.

Remodelarea tisularaFibroblastii care au proliferat in focar si care, fiind total activati, au resintetizat noua matrice extracelulara, sufera ulterior cateva transformari. Devin celule foarte alungite, subtiri, efilate. Reticulul endoplasmic si aparatul Golgi al acestora se reduc semnificativ si, in schimb, creste foarte mult cantitatea de actina si miozina. Fibroblastii se transforma practic in miofibroblasti, celule cu capacitate contractila evidenta. Prin contractia lor treptata si succesiva, aduc componenta fibrilara la o densitate mult mai mare, consistenta tesutului devine una normala si, progresiv, zona respectiva se inchide (cicatrizeaza), luand un aspect cat mai apropiat, daca nu chiar identic, cu cel de dinainte de leziune. Daca leziunile au fost pe suprafata intinsa sau profunde, cantitatea de tesut conjunctiv nou format poate fi prea mare, astfel incat ramane o zona cicatriceala care nu mai are aspectul intact de dinainte de leziune.

La aceasta remodelare contribuie si colagenaza eliberata din fibroblasti, care pe de o parte lizeaza eventualul exces de tesut conjunctiv si pe de alta parte inhiba TGF-ul, unul dintre cei mai importanti activatori ai fibroblastului. Astfel se tine sub control acest proces.

Depunerea acestui nou tesut conjunctiv este facuta posibila si prin actiunea prealabila a proteinelor reactive de faza acuta. Daca acestea nu ar fi inhibat diverse proteaze din focar, noul tesut colagenic nu s-ar fi putut forma.

2