Nama : Vondy Holianto

NIM : 04011381419147

Neurofibromatosis

Neurofibromatosis (NF) adalah penyakit syaraf yang diturunkan yang berefek pada otak,

sumsum tulang belakang, saraf dan kulit, tumor atau neurofibroma, berkembang sepanjang

saraf tubuh atau pada permukaan kulit dan dibawah kulit. Para ilmuwan mengklasifikasi NF

menjadi dua tipe yang berbeda yaitu neurofibromatosis tipe 1 (NF1) dan tipe 2 (NF2).

Penyakit NF1 pada awalnya disebut penyakit ” Recklinghausen's NF”, dimana tipe NF1 ini

tipe yang paling banyak dijumpai. Tipe ini ditemukan 1 kasus dari 4000 kelahiran bayi.

Sedangkan NF2 yang menyebabkan ”bilateral acoustic NF”, sentral NF atau vestibular NF,

ditemukan kurang frekuensi kejadiannya yaitu sekitar 1 kasus dari 40.000 kelahiran bayi.

Prevalensi kejadian NF1 dan NF2 dapat terjadi pada semua kelompok ras yang berefek pada

kedua jenis kelamin baik pria maupun wanita. Tumor dapat terjadi pada sel saraf dan sel

kulit. Tumor dapat membesar dan menekan bagian vital dari tubuh sehingga dapat

mengganggu sistem fisiologik tubuh.

Etiologi

Neurofibromatosis dapat terjadi baik karena diturunkan dari orangtuanya maupun produk dari

mutasi genetik. Baik NF1 maupun NF2 terjadi karena gen abnormal yang berbeda, mungkin

diturunkan dari orangtuanya yang juga menderita NF atau mungkin terjadinya mutasi

didalam sel sperma atau sel telur. Penyakit NF adalah penyakit genetik autosomal dominan,

karena gen yang berlokasi pada pasangan kromosom autosomal. Gen penyebab NF1

berlokasi pada kromosom no. 17, sedangkan gen penyebab NF2 berlokasi pada kromosom

no. 22. Anak mempunyai kemungkinan 50% mendapat keturunan gen penyebab NF bilamana

orangtuanya menderita NF. Tipe NF yang diturunkan kepada anaknya akan sama dengan tipe

NF dari orangtuanya. Baik NF1 maupun NF2 keduanya akan diturunkan dengan

kemungkinan 50%, perbedaannya adalah terjadinya keparahan dari penyakit yang

bersangkutan. Seseorang yang mempunyai gen NF dapat memproduksi dua jenis sel

reproduktiv yang berbeda yaitu: satu sel yang dapat menyebabkan anaknya menderita NF dan

sel lainnya menghasilkan anak normal. Bila anak normal tersebut setelah dewasa menikah

dengan orang mempunyai gen NF akan menghasilkan anak dengan empat kombinasi yaitu:

dua kombinasi menghasilkan anak dengan gen NF, dan dua kombinasi lainnya menghasilkan

anak normal.

Gejala

Bila anak menunjukkan gejala adanya bentuk fibroma paling tidak dua tonjolan pada kulit

perlu dicurigai sebagai gejala NF1. Pemeriksaan secara fisik dari dokter yang berpengalaman

dalam bidangnya bisanya mencurigai timbulnya penyakit ini. Dokter biasanya langsung

melakukan pemeriksaan untuk menentukan diagnosis dengan ”magnetic resonance imaging”

(MRI), sinar X, dan computerized tomography” (CT, scan), juga pemeriksaan darah untuk

mendeteksi kelainan genetik dari NF1. Untuk NF2, dokter akan serius memperhatikan bila

pasiennya mengalami gangguan pendengaran. Uji kemampuan mendengar dan tes MRI

digunakan untuk melihat tumor yang ada didalam dan disekitar saraf auditori, sumsum tulang

belakang dan dalam otak. Uji respon audiometry dan auditori batang otak dapat mendeteksi

apakah delapan saraf berfungsi secara normal atau tidak. Begitu juga sejarah keturunan

penyakit NF2 dari kedua orangtuanya merupakan kunci utama dalam mendiagnosis

penyakit. Uji genetik juga digunakan untuk mendiagnosis NF1 dan NF2. Uji dilakukan

sebelum dilahirkan (prenatal) sangat mendukung untuk identifikasi seseorang yang

mempunyai sejarah gangguan keturunan, walaupun gejala belum terlihat. Tetapi uji genetik

tersebut belum dapat meramalkan mengenai terjadinya keparahan dari penyakit NF1 atau

NF2. Uji genetik dapat menganalisis secara langsung mengenai adanya mutasi gen atau

analisis adanya gangguan keturunan. Uji mutasi gen dapat untuk melihat perubahan genetik

yang menyebabkan penyakit NF, sedangkan uji gangguan keturunan sangat berguna bila pada

uji mutasi gen tidak menujukkan hasil yang memuaskan. Uji kelainan keturunan genetik yaitu

uji darah dari beberapa anggota keluarga dilakukan untuk menelusuri kromosom yang

membawa penyakit yang dapat diturunkan pada dua generasi atau lebih yang akan menderita

penyakit yang bersangkutan. Uji keturunan genetik dapat mencapai akurasi 90% untuk

mendeterminasi apakah individu pada keturunan tersebut menderita NF. Uji mutasi genetik

dapat menemukan akurasi sekitar 95% mutasi gen pada NF1, dan 65% pada NF2.

Neurofibromatosis tipe 1:

Gejala NF1 sangat bervariasi untuk setiap individu. Gejala pada kulit sering terlihat pada saat

dilahirkan, selama masih bayi sampai anak umur sekitar 10 tahunan. Sejak umur 10 tahun

sampai 15 tahun gejala mulai terlihat nyata. Gejala awal ditandai dengan adanya bintik

kecoklatan pada kulit, bintik putih kekuningan pada ketiak, dan terlihat nodulus (benjolan

kecil) pada lokasi daerah mata. Perubahan tersebut bila terjadi didaerah muka maka

menyebabkan penampilan yang buruk, sehingga menyebabkan stress psikologik pada

penderita. Bila neurofibroma tumbuh pada organ bagian dalam akan berefek pada organ

dalam yang terkena. Perubahan hormonal pada masa pubertas dan atau masa kehamilan dapat

menyebabkan peningkatan ukuran neurofibroma. Hampir 50% anak yang menderita NF1

mengalami gangguan berbicara, gangguan dalam belajar, dan hiperaktif. Kurang dari satu

persen penderita NF1 dapat menderita tumor maligna dan memerlukan pengobatan segera

Dari hal tersebut maka gejala penyakit NF1 adalah sebagai berikut:

Adanya bintik kecoklatan pada permukaan kulit

Adanya bentuk neurofibroma kecil dua atau lebih terdapat pada jaringan saraf,

dibawah kulit, atau pada jaringan saraf lainnya

Terlihat bintik kekuningan dibawah ketiak atau bagian siku dan bagian lipatan paha

Terlihat perubahan warna kuning kecoklatan dan tonjolan pada bagian iris dari mata

Timbul tumor didaerah saraf mata (glioma optika)

Terlihat benjolan yang cukup parah pada bagian tulang belakang (scoliosis)

Pembesaran dan malformasi pada bagian tulang lainnya terutama pada tulang anggota

gerak.

Neurofibromatosis tipe 2

Seseorang yang menderita NF2 akan timbul tumor yang tumbuh pada delapan saraf didaerah

kepala dan pada saraf vestibular. Tumor tersebut akan menekan saraf akoustik yang

mengakibatkan hilangnya kemampuan untuk mendengar. Berkurangnya kemampuan untuk

mendengar dimulai awal usianya sekitar umur belasan tahun. Rasa pusing, kepala terasa

berputar, wajah kaku, keseimbangan terganggu dan sakit kepala kronis dapat terjadi pada usia

muda (belasan tahun). Hilang rasa dapat terjadi pada bagian lain dari tubuh, karena saraf

tulang belakang timbul tumor. Bentuk NF lain yaitu ”schwannomatosis” telah teridentifikasi,

tetapi NF tipe ini tidak menyebabkan gangguan saraf pada kepala dan tidak menyebabkan

hilangnya pendengaran. Neurofibromatosis tipe ini gejalanya lebih ringan yaitu adanya rasa

sakit pada beberapa bagian tubuh, tetapi dapat menyebabkan desensitasi, kelemahan atau

gangguan keseimbangan

Gejala yang terlihat nyata pada NF2 adalah sebagai berikut:

Terdapat tumor sepanjang delapan saraf bagian kepala

Adanya tumor selaput otak (meningioma) dan tumor otak lainnya

Bunyi berdering terus menerus pada telinga (tinnitus), pendengaran hilang (tuli)

Timbul katarak pada usia muda

Tumor pada sumsum saraf belakang

Gangguan keseimbangan

Atropi pada otot rangka

Penanganan neurofibromatosis

Walaupun sampai sekarang belum ada pengobatan untuk penyakit NF1 atau NF2, operasi

pengambilan tumor mungkin jalan yang lebih baik walaupun kemungkinan tumor akan

tumbuh lagi. Untuk penderita optik glioma pengambilan tumor dan penyinaran dengan radiasi

juga alternatif yang baik. Untuk penderita scoliosis, pengobatan dilakukan dengan operasi

atau juga diberi penyangga tulang belakang. Untuk penderita NF2, operasi adalah jalan yang

tebaik, tetapi perlu dipikirkan terjadinya komplikasi yang berakibat dengan hilangnya

pendengaran atau terjadinya ketulian. Pemberian alat bantu pendengar mungkin tidak efektif

apabila saraf auditorius diambil. Akhir-akhir ini telah ditemukan pengobatan untuk penderita

NF2, pada saat FDA mengesahkan pengobatan dengan implantasi ”auditory brainstem”, bila

sebagian dari saraf auditorius diambil dan pasien menderita ketulian. Bahan implant akan

meneruskan signal suara langsung ke otak, sehingga pasien dapat mendengar bunyi dan suara

orang berkata-kata. Pengobatan dengan cara radiasi juga dapat membantu mengurangi gejala

pada penderta NF2

Analisis Masalah :

1. Apa yang menyebabkan timbulnya bercak kecoklatan pada tubuh Raisa?

Bercak kecoklatan timbul karena adanya hiperpigmentasi

2. Mengapa bercak kecoklatan pada tubuh Raisa bertambah banyak seiring bertambahnya usia?

Café-au-lait spots are hyperpigmented flat spots that are oval or rounded with fairly smooth

borders (Fig 1) They must be at least 0.5 cm in diameter in prepubertal individuals and 1.5

cm in postpubertal patients. They are present at birth in many individuals and increase in size

and number over the first 5 to 7 years of life

3. Apakah seiring bertambahnya usia, bercak kecoklatan akan terus timbul?

NF1 is a progressive condition; different complications occur at specific times and some

complications worsen over time.Caféau- lait spots, pseudarthrosis, and externally visible

plexiform neurofibromas are apparent within the first year of life. Freckling, optic gliomas,

and severe scoliosis occur by 7 years of age

4. Di regio apa saja bercak kecoklatan bisa timbul?

Bercak kecoklatan ( café-au-lait spot) biasanya adalah penanda NF1 . Bercak kecolatan yang

menandakan NF1 dapat tumbuh di mana saja, dan biasanya penderita NF memiliki café-ai-

lait spot dengan jumlah 6 atau lebih. karena 10% dari populasi dunia, memiliki satu atau dua

café-au-lait spot sejak lahir. sedangkan bintik kecoklatan (freckling) umum timbul pada

region axilla dan inguinal saat penderita mencapai usia 7 tahun.

5. Bagaimana mekanisme timbulnya bercak kecoklatan?

6. Pada gen apa yang mengalami mutasi?

The neurofibromin 1 gene

NF-1 is a microdeletion syndrome caused by a mutation of a gene located on

chromosomal segment 17q11.2 on the long arm of chromosome 17 which encodes a

protein known as neurofibromin (not to be confused with the disorder itself) which

plays a role in cell signaling. The Neurofibromin 1 gene is a negative regulator of the

Ras oncogene signal transduction pathway. It stimulates the GTPase activity of

Ras. It shows greater affinity for RAS p21 protein activator 1, but lower specific

activity. The mRNA for this gene is subject to RNA editing (CGA->UGA-

>Arg1306Term) resulting in premature translation termination. Alternatively spliced

transcript variants encoding different isoforms have also been described for this gene.

In 1989, through linkage and cross over analyses, neurofibromin was localized to

chromosome 17. It was localized to the long arm of chromosome 17 by chance when

researchers discovered chromosome exchanges between chromosome 17 with

chromosome 1 and 22. This exchange of genetic material presumably caused a

mutation in the neurofibromin gene, leading to the NF1 phenotype. Two recurrent

microdeletion types with microdeletion breakpoints located in paralogous regions

flanking NF1 (proximal NF1-REP-a and distal NF1-REP-c for the 1.4 Mb type-1

microdeletion, and SUZ12 and SUZ12P for the 1.2 Mb type-2 microdeletion), are

found in most cases.

Structure of the Neurofibromin gene

The Neurofibromin gene was soon sequenced and found to be 350,000 base pairs in

length. However, the protein is 2818 amino acids long leading to the concept of splice

variants. For example, exon 9a, 23a and 48a are expressed in the neurons of the

forebrain, muscle tissues and adult neurons respectively.

Homology studies have shown that neurofibromin is 30% similar to proteins in the

GTPase Activating Protein (GAP) Family. This homologous sequence is in the central

portion of neurofibromin and being similar to the GAP family is recognized as a

negative regulator of the Ras kinase.

Additionally, being such a large protein, more active domains of the protein have

been identified. One such domain interacts with the protein adenylyl cyclase, and a

second with collapsin response mediator protein. Together, likely with domains yet to

be discovered, neurofibromin regulates many of the pathways responsible for

overactive cell proliferation, learning impairments, skeletal defects and plays a role in

neuronal development

7. Apa penyebab penyakit tersebut?

sudah tercakup dalam jawaban pada nomor sebelumnya

8. Apa dampak penyakit tersebut?

komplikasi klinis lebih lanjut terhadap penderita NF1 yaitu;

a. Manifestasi pada kulit

Neurofibroma kulit adalah tumor dari selubung saraf terdiri dari sel-sel Schwann,

fibroblas, perineural sel, sel mast, akson, dan vessels.5 darah Mereka mungkin

muncul di masa kecil tapi lebih sering berkembang pada remaja

atau orang dewasa (Gambar 1). Mereka mungkin depresi keunguan di kulit atau

lesi bertangkai. Plexiform Neurofibroma adalah histologis mirip dengan

Neurofibroma kulit, tetapi memiliki matriks ekstraselular lebih. Mereka sering

muncul dari dorsal akar spinal, plexi saraf, batang saraf besar, atau simpatik

rantai. Tumor plexiform mungkin diskrit, homogen, dan juga dibatasi atau difus,

heterogen, dan infiltratif. Mereka mungkin melibatkan kulit dangkal atau

sepenuhnya internal. Mereka terjadi di setidaknya 50% dari pasien dan mungkin

hadir pada saat lahir. Banyak yang asymptomatic.6 Sejauh dan waktu

pertumbuhan tumor plexiform tidak dapat diprediksi (Gbr 3). Neurofibroma

menyebar melibatkan epidermis dan dermis membentang hingga ke fasia, sering

membentuk lesi topi-seperti yang scalp.7 Mereka tampaknya terbatas pada kulit

kepala dan berhenti tumbuh di masa pubertas. Schwannomas terjadi pada NF1

tetapi terutama fitur dari NF tipe 2 (NF2)

b. Manifestasi okuler/orbital

c. Masalah ortopedik

d. Penyakit vascular

e. Manifestasi neurologic

f. Perawakan pendek dan gangguan hormonal

9. Bagaimana mekanisme penyakit tersebut?

10. Apa saja ciri-ciri atau karakteristik dari benjolan-benjolan kecil tersebut?

Daftar Pustaka

Anonim. http://en.wikipedia.org/wiki/Neurofibromatosis_type_I#The_neurofibromin_1_gene

Darmono. http://penyakitgenetik.yolasite.com/resources/Autosomal-dominan.pdf

http://www.nfnetwork.org/uploads/file/papers/Clinical_Man._NF1_.pdf