Prof. Ivan Balducci FOSJC / Unesp Life Tables & Kaplan-Meier Análise de Sobrevivência

Prof. Ivan Balducci

FOSJC / Unesp

Life Tables&

Kaplan-Meier

Análise de Sobrevivência

Análise de SobrevivênciaTodo organismo vivo acaba morrendo, e a morte é função

do tempo

O tempo faz sempre o mesmo, quer rapidamente quer devagar, com tudo o que tem vida, por meio de uma ferida, por meio de

uma doença, pelo fogo, pela fome ou por qualquer outra coisa: em algum momento, toda essa vida florescente será cinza.

Os sinais sagrados. Romano Guardini. Ed. Quadrante, SP, 1993: A cinza (p.34-35)

Caducidade é o que a cinza exprime

Análise de SobrevivênciaTodo organismo vivo acaba morrendo, e a morte é função

do tempo

Tudo se converterá em cinza: a minha casa, a minha roupa, o meu

dinheiro: campo, prados e bosques; a mão com que agora escrevo, os

olhos com que leio, o meu corpo inteiro; as pessoas que amei, que

odiei, que temi. O que sobre a face da terra me pareceu grande e o que

me pareceu pequeno e desprezível – tudo cinza..., tudo...

Os sinais sagrados. Romano Guardini. Ed. Quadrante, SP, 1993: A cinza (p.34-35)

Não há nada que resista ao tempo

•Dados de tempo de sobrevivência

•tempo de sobrevivência é definido como o tempo para a ocorrência de um evento específico,

que pode ser o desenvolvimento de uma doença, resposta a um tratamento, reincidência, ou morte.

•Análises de tempo de sobrevivência usados em estudos biomédicos, Engenharia, Sociologia, Companhia de

Seguros, Marketing etc...

•Por exº: para a Sociologia, o tempo de sobrevivência

pode ser a duração do 1º casamento



A Life Table dá a curva de sobrevivência para um grupo de indivíduos. Ela pode ser usada para estimar a

sobrevivência ao longo de qualquer tempo da escala.

O método da Life Table dá a probabilidade de morte (ou outro evento) para cada intervalo de tempo designado.

Há dois métodos para estimar a sobrevivência:

(1) o atuarial, ou Life Table, e (2) o Kaplan-Meier


•Para um grupo de indivíduos, há uma distribuição de tempos para a morte, isto é, a idade não é a mesma para todos os indivíduos no grupo.

•A distribuição de mortes pode ser usada para derivar a probabilidade de mortes antes de uma idade específica para o grupo.

•A técnica mais comumente usada para determinar a probabilidade da morte (ou de algum end-point) é a Life

Table.


A palavra sobrevivência é usada, mas outros end-points além da morte podem ser usados.

A curva de sobrevivência será denotada por S(t), a probabilidade de sobrevivência t ou mais anos após a entrada no estudo.

Há 4 critérios para calcular uma curva de sobrevivência:

1. Um evento que indica o ponto inicial (exº: início de administrar a droga;

2. End point (exº: morte, reaparição de uma doença);3. Entrada de pessoas num estudo pode ser em qualquer tempo

durante o período de follow-up após a 1ª pessoa entrar;4. Nem todos os pacientes podem ter sido acompanhados durante o

período de tempo.


Os pacientes são acompanhados até algum end-point

Os pacientes que não alcançam o end-point caem em duas categorias:

1. Perde-se a pista deles por algum motivo;2. Abandonam o estudo (desistem)

O termo para perdido ou desistente é censurado

•Uma aplicação comum de dados de sobrevivência são as observações censuradas. Nem todos os

elementos selecionados para o estudo atendem ao seguimento ao longo do período previamente estabelecido, podendo, a qualquer momento,

desistir por motivos diversos.

• observações censuradas ocorrem quando odado de interesse não foi registrado:

1. seja devido ao fato de desistência do sujeito em estudo, ou porque

2. o estudo terminou antes de que o evento ocorresse.

Life Tables: Observações Censuradas

Modelos de sobrevivvência

3 patterns de mortalidade

1. Baixa early in life, Alta later in life2. Mortalidade Constante3. Alta early in life, Baixa later in life

Objetivo: calcular a probabilidade de ocorrência de eventos ao longo de certo

período, o qual é dividido em vários intervalos de tempo

Os eventos podem ser de diversas naturezas, tais como:

a) períodos de remissão de uma doença;

b) tempo de sobrevivência de indivíduos acometidos

por neoplasia;

c) duração de matrimônios;

d) efeitos de drogas e outros.


Life Tables

Life Tables: é uma tabela de distribuição de freqüência aumentada.

É o método mais direto para descrever a sobrevivência em uma amostra.

A distribuição dos tempos de sobrevivência é dividido em um certo nº

de intervalos.

Para cada intervalo podemos calcular:

• nº (%) de casos que entram no respectivo intervalo “vivos”, • nº (%) ............................................................................“mortos”, • nº (%) ..........................................................“perdidos” ou “censurados”.

Exemplo de uma Life Table

Meses após cirurgia

(i)

nºs vivos no início do intervalo

“at risk”

ni

nº de mortos

durante o intervalo

di

nº de censurados durante o intervalo

ci

Probab. estimada de sobreviver

pi

Probab. (Si) estimada de sobreviver

desde o início até o

fim do intervalo i

1º Intervalo

0 – 11

15 2 0 0.87 0.87

2º Intervalo

12 – 23

13 2 1 0.84 0.73

3º Intervalo

24-35

10 0 4 1.00 0.73

4º Intervalo

36-47

6 3 3 0.33 0.24

=

=

=

=

x

x

x

Fórmulas para Life Tables

pi = (ni-di-ci/2) / ni – ci/2

ni = nº de pacientes vivos no início do intervalo ipi = probabilidade de sobreviver o intervalo idi= nº de mortos no intervalo ici = nº de censurados no intervalo iSi

= probabilidade de sobrevivência desde o início até o fim do intervalo(i)

Si = p1 p2p3... pi

Exemplo: dados de sobrevivência p/ Life Table

Tempo (meses) Tempo (meses)

Paciente Morte Censurado

1 6 meses

2 8

3 20

4 20

5 20 meses

6 24

7 25

8 30

9 31

10 37

11 37

12 38

13 40

14 42

15 45

Survival of Patients Folowing Radical Mastectomy for Breast Cancer

Exemplo alfa



1 6 meses

2 8

3 20

4 20

5 20 meses


•Intervalos escolhidos: 12 meses

•Após 12 meses da cirurgia (0-11 meses):2 pacientes morreram;

Zero foram censurados, conseqüentemente: n1 = 15, d1 = 2, c1 = 0.

Exemplo alfa

“d = death”

1º intervalo:

0 - 11 meses



1 6 meses

2 8

3 20

4 20

5 20 meses


A probabilidade estimada de sobreviver no final do 1º ano (S1) é: p1 = [(15-2-0/2) / (15-0/2) ] = 0.87

S1= 12meses = 0.87 = 87% é a chance de sobreviver

Exemplo alfa

1º intervalo:

0 - 11 meses

Fórmula para cada intervalo(i):


Si = p1



1 6 meses

2 8

3 20

4 20

5 20 meses


•Durante o 24º mês da cirurgia (12-23 meses):

2 pacientes morreram;1 paciente foi censurado, conseqüentemente:

n2 = 13, d2 = 2, c2 = 1.

6 24

Exemplo alfa

2º intervalo:

12-23 mes

Para o 2º intervalo: sobraram 13 = n2= “at risk”

1º intervalo



1 6 meses

2 8

3 20

4 20

5 20 meses


A probabilidade estimada de sobreviver desde o começo até o final do 2º ano (S2) é: p2 = [(13-2-1/2) / (13-1/2) ] = 0.84

S2= 24 meses = 0.87 x 0.84 = 0.73 = 73%é a chance de viver

6 24

Exemplo alfa

2º intervalo:

12-23 mes


S2 = p1 x p2



1 6 meses

2 8

3 20

4 20

5 20 meses

6 24

7 25

8 30

Survival of Patients Folowing Radical Mastectomy for Breast CancerExemplo alfa

•Durante o 36º mês da cirurgia (24 – 35 meses):

• Zero pacientes morreu;

• 4 pacientes foram censurados,

• conseqüentemente: n3 = 10, d3 = 0, c3 = 4.

3ºintervalo:

24-35

9 31



1 6 meses

2 8

3 20

4 20

5 20 meses

6 24

7 25

8 30

Survival of Patients Folowing Radical Mastectomy for Breast CancerExemplo alfa

A probab. estimada de sobreviver desde o começo até o final do 3º ano S3 é:

S3= 36 meses = 0.87 x 0.84 x 0.73 x 1 = 0.73

3ºintervalo:

24-35

9 31

S3 = p1 x p2 x p3

p3 = [(10-0-4/2) / (10-4/2) ] = 1.0

Exemplo alfa Life Table final

Meses após cirurgia

(i)

nºs vivos no início do intervalo

“at risk”

ni

nº de mortos

durante o intervalo

di

nº de censurados durante o intervalo

ci

Probab. estimada de sobreviver

pi

Probab. (Si) estimada de sobreviver

desde o início até o

fim do intervalo i

1º Intervalo

0 – 11

15 2 0 0.87 0.87

2º Intervalo

12 – 23

13 2 1 0.84 0.73

3º Intervalo

24-35

10 0 4 1.00 0.73

4º Intervalo

36-47

6 3 3 0.33 0.24

=

=

=

=

x

x

x

Exemplo alfa

Paciente Morte Censurado Tempo Evento

1 6 meses 6 1

2 8 8 1

3 20 20 1

4 20 20 1

5 20 20 0

6 24 24 0

7 25 25 0

8 30 30 0

9 31 31 0

10 37 37 1

11 37 37 1

12 38 38 0

13 40 40 0

14 42 42 1

15 45 45 0

para entrada com os

dados em um

programa, por exº:

MINITAB


Actuarial Table Conditional Interval Number Number Number Probability Standard Lower Upper Entering Failed Censored of Failure Error 0.000000 12.0000 15 2 0 0.1333 0.0878 12.0000 24.0000 13 2 1 0.1600 0.1037 24.0000 36.0000 10 0 4 0.0000 0.0000 36.0000 48.0000 6 3 3 0.6667 0.2222

Survival Standard 95.0% Normal CI Time Probability Error Lower Upper 12.0000 0.8667 0.0878 0.6946 1.0000 24.0000 0.7280 0.1162 0.5002 0.9558 36.0000 0.7280 0.1162 0.5002 0.9558 48.0000 0.2427 0.1664 0.0000 0.5687

Resolução via MINITAB for WindowsSTAT>> RELIABILITY / SURVIVAL > Nonparametric Distribution Analysis Right Censoring

Specify time intervals: 0 12 24 36 48

Exemplo alfa

403020100

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

months

Pro

babi

lity

Nonparametric Survival Plot for DATAActuarial Method

Censoring Column in CENSUR

Median 41.637

Curva de sobrevivência do MINITAB for WindowsExemplo alfa

FIM DO MÉTODO LIFE TABLE

INÍCIO DO MÉTODO KAPLAN-MEIER

MÉTODO DE KAPLAN-MEIER

•O método de estimar a sobrevivência é similar à análise atuarial diferindo apenas em que o tempo que entra no estudo

não é dividido em intervalos para a análise

•A sobrevivência é estimada cada vez que o paciente morre, assim as desistências são ignoradas na análise

•É especialmente apropriado em estudos que envolvem um nº pequeno de pacientes


•Método de estimar a curva de sobrevivência

que usa o tempo exato da morte




1 6 meses

2 8

3 20

4 20

5 20 meses

6 24

7 25

8 30

9 31

10 37

11 37

12 38

13 40

14 42

15 45

Survival of Patients Folowing Radical Mastectomy for Breast CancerExemplo

beta

MÉTODO DE KAPLAN-MEIERSurvival of Patients Folowing Radical Mastectomy for Breast Cancer



1 6 meses

2 8

3 20

4 20

5 20 meses

A primeira morte ocorre 6 meses após a cirurgia, e 14 pacientes estão ainda vivos: p1 = 14/(14+1) = 0.93

A segunda morte ocorre 8 meses após a cirurgia, e 13 pacientes estão ainda vivos: p2 = 13/(13+1) = 0.93

Duas mortes (nº s 3 e 4) ocorrem 20 meses após a cirurgia, p3 = 11/(11+2) =

0.85. Observe que o paciente censurado em 20 meses é considerado vivo para o cálculo a 20 meses, ou seja, ele não é considerado no cálculo de p3.

Exemplo beta


p1 = 14/(14+1) = 0.93 S1= 6 meses = 0.93

p2 = 13/(13+1) = 0.93 S2 = 8 meses = 0.93 x 0.93 = 0.86

p3 = 11/(11+2) = 0.85. S3 = 20 meses = 0.93 x 0.93 x 0.85 = 0.72

St ... Curva de sobrevivência no instante t

Exemplo beta

A sobrevivência cumulativa é dada pelo produto:

St = p1 p2p3... pi

Meses após

cirurgia

nºs vivos nº de mortos

piSi

6 14 1 0.93 0.93

8 13 1 0.93 0.86

20 11 2 0.85 0.73

37 4 2 0.67 0.49

Exemplo beta KAPLAN-MEIER Final

42 1 1 0.50 0.24

ni = at riskdi

[1 – (di/ni)]

=

=

=

=

=

x

x

x

x

Exemplo beta

Paciente Morte Censurado Tempo Evento

1 6 meses 6 1

2 8 8 1

3 20 20 1

4 20 20 1

5 20 20 0

6 24 24 0

7 25 25 0

8 30 30 0

9 31 31 0

10 37 37 1

11 37 37 1

12 38 38 0

13 40 40 0

14 42 42 1

15 45 45 0

para entrada com os

dados em um

programa, por exº:

MedCalc; Statistix;

Statistica; Minitab, etc...

“statistical’s software”


STATISTIX 7.0 KAPLAN-MEIER - EXEMP..., 9/12/2003, 5:02:00 PM

KAPLAN-MEIER PRODUCT-LIMIT SURVIVAL DISTRIBUTION

TIME VARIABLE: TIME

EVENT VARIABLE: EVENT

CEN- AT LOWER UPPER

TIME DIED SORED RISK 95% C.I. S(t) 95% C.I. SE S(t) H(t)

6 1 0 15 0.7119 0.9333 0.9875 0.0644 0.0690

8 1 0 14 0.6314 0.8667 0.9610 0.0878 0.1431

20 2 1 13 0.5006 0.7333 0.8830 0.1142 0.3102

24 0 1 10

25 0 1 9

30 0 1 8

31 0 1 7

37 2 0 6 0.2475 0.4889 0.7356 0.1603 0.7156

38 0 1 4

40 0 1 3

42 1 0 2 0.0698 0.2444 0.5824 0.1905 1.4088

45 0 1 1

Exemplo beta

Exemplo beta

Curva de sobrevivência do STATISTICA for windows

Life Tables vs Kaplan-MeierMétodo Life Tables para dados agrupados

Método Kaplan-Meier para dados agrupados e não agrupados

Os dois métodos podem dar diferentes resultados mesmo se os mesmos dados forem considerados.

Os resultados diferirão se observações censuradas e mortes ocorrerem no mesmo intervalo. No exemplo beta, duas mortes

e uma observação censurada ocorreu 20 meses após a cirurgia.

Os resultados irão diferir, portanto, para os dois métodos após 20 meses.

Life Tables vs Kaplan-Meier

Kaplan-Meier: - a vantagem sobre o Life Tables é que o resultado da estimativa

não depende do agrupamento dos dados (em um certo nº de intervalos).

“Os dois métodos são idênticos se os intervalos da Life Table contém no máximo uma observação”

Método de Kaplan-Meier

Patient 1

Patient 2

Patient 3

Patient 4

Patient 5

Patient 6

died

died

died

died

Lost to follow-up

Lost to follow-up

Months Since Enrollment

4 10 14 24

Exemplo gama Nº TIME EVENT

1 4 1: DIED

2 4 0:

CENS.

3 10 1:

DIED

4 14 1:

DIED

5 14 0:

CENS.

6 24 1: DIED

Método de Kaplan-Meier

(1)

Times to death

desde o início do tratamento

(meses)

(2)

Nº alive e followed durante

cada time intervalo

(3)

Nº que died at

each time point

(4)Proporção que died at that time:

(3)/(2)

(5)Proporção

que survived at that time:

1.00-(4)

(6)Cumulative

Survival

4 6 1 .167 .833 .833

10 4 1 .250 .750 ?

14 3 1 .333 .667 ?

24 1 1 1.00 .000 ?

Exemplo gama

qi pi = 1- qidini

at risk

Si = p1 p2..pI

(1)Times to

death desde o início do

tratamento (meses)

(2)

Nº alive at each time

(3)

Nº who died at

each time

(4)Proporção

que died at that time:

(3)/(2)

(5)Proporção

que survived at that time:

1.00-(4)

(6)Cumulative Survival

4 6 1 .167 .833 .833

10 4 1 .250 .750 .625

14 3 1 .333 .667 .417

24 1 1 1.00 .000 .000

Método de Kaplan-MeierExemplo gama

x=

x

x=

=

=

Kaplan-Meier Plot (N=6)

0 4 10 14 24

Months After Enrollment

% Cumulative Surviving

0

20

40

80

100

60

.833

.625

.417

.0

Exemplo gama

Exemplo gama

Forma de entrada dos dados nos

Statistical´s softwares:

Statistix

Minitab

MedCalc, etc...

Nº TIME EVENT

1 4 1: DIED

2 4 0:

CENS.

3 10 1:

DIED

4 14 1:

DIED

5 14 0:

CENS.

6 24 1: DIED

STATISTIX 7.0 KAPLAN-MEIER PRODUCT-LIMIT SURVIVAL DISTRIBUTIONTIME VARIABLE: TIME EVENT VARIABLE: EVENT CEN- AT LOWER UPPERTIME DIED SORED RISK 95% C.I. S(t) 95% C.I. 4 1 1 6 0.4688 0.8333 0.9659 10 1 0 4 0.2779 0.6250 0.8783 14 1 1 3 0.1534 0.4167 0.7379 24 1 0 1 0.0000 0.0000 0.0000

Exemplo gama

Termos que devem ser familiares

Life Tables Kaplan-Meier

Dados censurados

Curvas de sobrevivência

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