REKTUM KANSERİNDE ADJUVAN TEDAVİ

REKTUM KANSERİNDE

ADJUVAN TEDAVİ

Dr. Ethem Nezih Oral

Gaziantep 2003

REKTUM KANSERİNDE ADJUVAN TEDAVİ

Adjuvan tedavi modelleri

Postop RT

Preop RT

Postop KTRT

Preop KTRT

Sfinkter koruyucu yaklaşımlar

Lokal eksizyon ve adjuvan tedavi

APR planlanan hastalarda preop adjuvan tedavi ve

LAR + KAA

REKTUM KANSERİNDE CERRAHİYE

ADJUVAN TEDAVİ GEREKLİ Mİ?

Rektum Kanserinde Cerrahi Sonuçları

Küratif cerrahi sonrası lokal nüks oranları;

T1-2 No % 10

T1 N1 – T3 No % 15 - 35 T3-4 N1-2 % 45 - 65

Lokal nükslerin % 80’i ilk 2 yılda ortaya çıkar.

Adjuvan Tedavinin Amaçları

Lokal kontrolu arttırmak

Hastalıksız sağkalım süresini arttırmak

Genel sağkalım süresini arttırmak

Sfinkterin korunması

Kolostomisiz geçen süreyi arttırmak

POSTOPERATİF

RADYOTERAPİ

Postoperatif RT

AVANTAJLARI

Patolojik evrenin bilinmesi

Yüksek riskli alanların saptanması, klip konabilmesi

İnce barsakların cerrahi olarak yerinin değiştirilebilip

ışın sahasından çıkartılabilmesi

DEZAVANTAJLARI

Hipoksik bir ortam varlığı

Post-op yapışıklıklar nedeniyle ince barsak hasarının fazla olması

APR sonrası perineal skarın saha içine alınması ve sahanın büyümesi

Postop RT vs Cerrahi

ÇalışmaHasta sayısı

TedaviLokal nüks

%Sağkalım

%

Danimarka 49445-50 Gy (s)

C

6

9

-

-

GITSG 10840-48 Gy

C

20

24

43

27

NSABP R-01 36846-47 Gy

C

16

25**

41

43

Hollanda 17250 Gy

C

24

33

45

57

MRC 46940 Gy

C

21

34**

-

-

Postop RT vs Cerrahi

SONUÇ

Lokal kontrol oranı iki çalışmada

anlamlıdır.

Sağkalım avantajı gösterilememiştir.

PREOPERATİF

RADYOTERAPİ

Preoperatif RT

AVANTAJLARI

Hücre ekilmesinin önlenmesi

Oksijenlenmenin iyi olması

Tümör hacminin küçültülüp rezektabilitenin artması

İnce barsak komplikasyonlarının az olması

Sfinkter koruma olanağının artması

DEZAVANTAJLARI

Erken evre veya metastatik tümörlerin gereksiz tedavisi

Cerrahi girişimin gecikmesi

Postop perineal komplikasyonların artması

Çalışma Hasta sayısı Tedavi Lokal nüks % Sağkalım %

Toronto60

65

1x500

C

-

-

35

35

MRC277

272

275

1x500

10x200

C

45

47

43

50

53

57

VASAG I302

301

10-13x200

C

29

40

43

32

VASAG II180

181

18x175

C

-

-

50

50

EORTC231

228

15x230

C

2234**

60

60

Norveç155

145

18x175

C

17

24

58

57

Manchester143

141

5x400

C

1337**

-

-

Stockholm I424

425

5x500

C

1428**

36

36

Stockholm II272

285

5x500

C

1023**

-

-

İngiliz Rektum Kanseri Grubu

228

239

3x500

C

1724**

39

40

İsveç Rektum Kanseri Grubu

553

557

5x500

C

1227**

5848**

Hollanda897

908

5x500

C (TME)

2.48.2**

41

42

Preoperatif RT

Tüm serilerde düşük veya orta doz RT

kullanılmıştır.

Tüm serilerde lokal kontrol artmış ancak 7

seride istatistik fark saptanmıştır.

Alt grup analizler dışında sadece bir seride

sağkalım avantajı bildirilmiştir.

Preoperatif RT

İsveç çalışması (1997)

Rezeke edilebilir T1 ve T3 1110 hasta

RT şeması 25 Gy / 5 fx / 1 hafta

Lokal nüks % Sağkalım % (5 yıl)

Preop RT 12 58 P< 0.001 P< 0.04 Cerrahi 27 48

Preoperatif RT

Hollanda çalışması ( 2001-2)

Rezeke edilebilir T1 ve T3 1805 hasta

RT şeması 25 Gy / 5 fx / 1 hafta

Lokal nüks % Sağkalım % (2 yıl)

Preop RT 2 82

P< 0.001 P=0.84

Cerrahi (TME) 8 82

Preoperatif RT

Hollanda çalışması ( 2003)(Lokal nüks ve cerrahi sınır yakınlığının ilişkisi)

TME RT+TME

>2mm 5.8 0.9 0.0001

1-2 mm 14.9 0 0.02 1 mm 16.4 9.3 0.08

+ post –RT 17.3

- post –RT 15.7

TOTAL 8.4 2.1 0.001

Preoperatif RT

Lyon R96-02 çalışması (ASTRO 2003)

T2-3 Nx M0 (EUS)

EBRT EBRT (39 Gy / 13 fx / 17 gün) (39 Gy / 13 fx / 17 gün)

+ Endokaviter boost (85 Gy / 3 fx / 21 gün)

Cerrahi Cerrahi

Preoperatif RT

Lyon R96-02 çalışması (ASTRO 2003)

EBRT(43) EBRT + boost(45)

uT2 12 10

uT3 31 35

pT0N0 3 8

Sfinkter korunması 19 (% 44) 34 (% 76)

p=0.004

Preoperatif RT

Polonya çalışması (ASTRO 2003)

İntramural distal yayılımda RT şemasının rolü

T3-4 Nx M0

RT KTRT (25 Gy / 5 fx / 5 gün) (50.4 Gy / 30 fx / 6 hafta) (5 FU+ FA 2 kür) Erken Cerrahi

Geç Cerrahi

Preoperatif RT

Polonya çalışması (ASTRO 2003)

Kısa RT KTRT (124) (117)

Distal sınır (+) % 3 % 0 ns

Medyan distal yayılım 2 mm (0-24) 1 mm (0-15) 0.07

> 10 mm distal yayılım % 12 % 3 0.006

• LİTERATÜR BAŞLIĞI KOPYA

Preop RT vs Cerrahi Metaanaliz Sonuçları

14 randomize çalışma (2000)6426 vaka

Mortalite oranı p = 0.03 Kansere bağlı mortalite p < 0.001 Lokal nüks p < 0.001 Uzak metastaz p = 0.54

Pre-op RT grubunda sonuçlar daha üstün bulunmuştur.

Preop RT vs Cerrahi Metaanaliz Sonuçları

Komplikasyonlar

Sepsis p = 0.001

Genel post-op komp p = 0.001

Post-op mortalite p = 0.22

Komplikasyon oranları pre-op RT grubunda daha fazla

gözlenmiştir.

PREOP RT ???

POSTOP RT ???

Preop vs Postop RT

UPPSALA 471 hasta (1997)

Preop RT 25.5 Gy / 5fx / 1 hafta

Rand

Postop RT 60 Gy / 30fx / 8 hafta (split)

Lokal nüks preop RT grubunda daha az p<0.02

Genel sağkalım farkı yok

Erken toksisite preop RT grubunda fazla

Geç toksisite postop RT grubunda fazla

Sandviç Tedavi vs Postop RT

RTOG 350 hasta (1994)

5 Gy cerrahi 45 Gy

Randomizasyon

cerrahi 45 Gy

Her iki grup arasında fark yok.

Metaanaliz Sonuçları

• Preop RT 14 çalışma 6350 hasta• Cerrahi

• Postop RT 8 çalışma 2157 hasta• Cerrahi


NÜKS LOKAL NÜKS

• Preop RT 46 13• Cerrahi 53 22 (p=0.00001) (p=0.00001)

• Postop RT 50 15• Cerrahi 54 23 (p=0.1) (p=0.002)


BED (BİYOLOJİK EFEKTİF DOZ)

Fraksiyon dozu Toplam doz Radyobiyolojik parametreler

Toplam süre

BED250 cGy x 10 = 2500 cGy 27 Gy500 cGy x 5 = 2500 cGy 38 Gy

180 cGy x 25 = 4500 cGy 37 Gy 180 cGy x 28 = 5040 cGy 41 Gy


LOKAL NÜKSLERİN REDÜKSİYONU

• Preop RT % 57 (BED >30 Gy) (p= 0.01)

• Postop RT % 37


REKTUM KANSERİNE BAĞLI ÖLÜM

RT % 46Cerrahi % 50 (p=0.0003)

Preop RT(BED > 30 Gy) (p=0.00002)Cerrahi

Postop RT Cerrahi (p=0.2)


SAĞKALIM

5 yıl 10 yılRT 45 27Cerrahi 42 25 (p=0.06)

Preop RT (BED > 30 Gy ) (p=0.04)Cerrahi

Postop RTCerrahi (p=0.4)


Tedavi Nüks Lokal nüksKansere

bağlı sağkalım

Genel sağkalım

RT ? + + +/-

Postop RT - + - -

Preop RT(BED >30 Gy) + + + +

POSTOPERATİF

KEMORADYOTERAPİ

Postop Kemoradyoterapi

Çalışma TedaviLokal nüks

(%)Hastalıksız SK

(%)Genel SK

(%)

GITSG 7175

Kontrol

RT

KT

RT+KT

24

20

27

11 (0.08)

46

52

54

70 (0.009)

43

-

-

59 (0.005)

Mayo/NCCTG 79-47-51

RT

RT+KT

25

14 (0.04)

38

58 (0.002)

48

63 (0.025)

(7 Yıl)

NSABP R-O1

Kontrol

RT

KT

25

16 (0.06)

21

30

34

37 (0.006)

42

41

52 (0.05)

NorveçKontrol

RT+KT

30

12 (0.01)

53

63 (0.01)

50

64 (0.05)


National Cancer Institute Consensus Conference 1990

T3-4 ve veya N1-2 hastalık için postoperatif adjuvan tedavi

kombine kemoradyoterapidir.


GITSG 7189 ve NCCTG 86-47-51

Metil-CCNU’nun sağkalıma katkısının olmadığı

RT sırasında 5-FU’nun devamlı infüzyon şeklinde

verilmesinin bolus tarzında verilmesine göre

hastalıksız ve genel sağkalım açısından daha

üstün olduğu gösterilmiştir.


INT 0144 (ASCO 2003)

1-Bolus 5 FU PVI 5 FU +RT Bolus 5 FU

2-PVI 5 FU PVI 5 FU +RT PVI 5 FU

3-Bolus 5 FU Bolus 5 FU + RT Bolus 5 FU LEV + LV LV LEV + LV

Gruplar arasında anlamlı farklılık saptanmamıştır.


NSABP-RO2 (2000)(694 hasta)

• MOF• MOF+RT• 5-FU+LÖKOVERİN• 5-FU+LÖKOVERİN+RT

Kemoradyoterapi kollarında lokal nüks oranları daha düşük bulunmuştur

( %8 vs % 13 p=0.02)


INT-0114

4 kollu bir çalışma; C KT KTRT KT

• 5 FU• 5 FU+ Lökoverin• 5 FU+ Levamisol• 5 FU+ Lökoverin + Levamisol

Gruplar arasında fark saptanmamıştır.

RT ve KT’nin zamanlaması ??

Kore çalışması 308 hasta (2002)

RT+KT KT Cer. KT RT+KT KT

Medyan takip 37 ay

nüks HSK SK Erken RT 23 81 84 (0.04) (0.04) (ns) Geç RT 38 70 82

POSTOP KEMORADYOTERAPİ ?

PREOP KEMORADYOTERAPİ ?

Preop KTRT vs Postop KTRT

NSABP RO-3

erken kapatıldı

INT 0147

ALMAN ( CAO / ARO / AIO 94 )


NSABP RO-3 ön sonuçlar (2001)256 hasta, medyan takip 1 yıl

Preop Postop

Sfink. Koruyucu Cer.

ve NED % 44 % 34

Postop komplikasyonlar % 25 % 22

Grade 4-5 toksisite % 34 % 23


ALMAN ( CAO/ARO/AIO 94 ) (2003- ASTRO)

797/823 hasta, medyan takip 43 ay

C KTRT KT

Ran

KTRT C KT


ALMAN ( CAO/ARO/AIO 94 ) (2003- ASTRO)

PREOP (%) POSTOP (%)

Lokal nüks 7 11 0.02

Uzak met 30 34 ns

HSK 59 55 ns

SK 78 73 ns

Gr 3-4 toksisite 29 32 ns

Kr. anastomoz stenozu 2.7 8.5 0.001

Downstaging 8 (pCR) 0.004

Distal tümörlerde sfinkter korunması 39 19 0.004

(APR endikasyonlu)

SFİNKTER KORUYUCU

YAKLAŞIMLARDA

ADJUVAN

TEDAVİNİN YERİ

Preop tedavinin ana hedeflerinden birisi sfinkterin korunmasıdır.

Preop tedavi ile primer tümör hacminin küçültülmesi hedeflenir.

Preop RT +/- KT ve LAR + KAA

ÇalışmacıHasta sayısı

APR endikasyonu

LAR yapılan

(%)

Lokal nüks

(%)

Sağkalım (%)

Sfinkter analizi

(%)

Sfinkter kalitesi

(%)

Wagman* 36 36 77 17 64 77 85

Rouanet* 37 37 63 8 83 (2yıl) 52 71

Francois* 201 34 44 12 75 (3yıl) 82 78

Grann 72 31 89 2 95 (3yıl) 26 81

Hyams 59 22 23 - - - -

Maghfoor 29 29 76 3 87 - -

Valentini 83 47 66 10 72 63 6

Downstaging derecesi sfinkter korunması için yeterli midir?

Hangi preoperatif rejimi kullanmak gerekir?

Graf ve ark. 1997

Son iki İskandinav çalışmasındaki 1316 hastanın retrospektif analizi

Downstaging; interval süresi 10 günü aşan hastalarda belirgin hale geliyor.

Hollanda CKVO 95-04 çalışması (2001)

Preop RT Cerrahi ( 5x500 cGy ) 1 HAFTA

DOWNSTAGING SAPTANMAMIŞ

Lyon R90-01 çalışması (1999)

Preop RT (39 Gy / 13 Fx / 17 gün)

2 hafta 8 hafta

Cerrahi Cerrahi

Pat. Downstaging %10 %26 p= 0.005

Sfink. Koruma %68 %76 p= 0.27

Amaç sfinkter korunması ise ;

1. Konvansiyonel doz (1.8 Gy / 45-50 Gy )

2. Multipl saha tekniği

3. RT ve cerrahi arasındaki sürenin 4-7 hafta

arasında olması

Akut etkilerin iyileşmesi

Downstaging için gerekli zamanın geçmesi

Kısa süreli preop RT den > 4 hafta sonra cerrahi uygulanması “downstaging”i artırır mı?

İsveç’de devam eden randomize

çalışmanın sonuçları beklenmektedir.

LOKAL EKSİZYON+/-

ADJUVAN TEDAVİ

Lokal Eksizyon

Tümör boyutu < 4 cm Anal verge < 8 cm İyi veya orta differansiye Mobil Ülsere olmayan Lenf nodu metastazı şüphesi olmayan

Lokal Eksizyon + Adjuvan Tedavi

Adjuvan tedavi gereken hastalar

T1 Yüksek grad Damar invazyonu Lenfatik invazyon Kolloid histoloji Taşlı yüzük hücreliT2 T3 ????????


Çalışma Hasta sayısıLokal kontrol

(%)Sfinkter

fonksiyonuSağkalım

(%)

Mendenhall 45 89 - 88

Bleday 48 87 - 94

Ota 46 91 Kontinent -

Rosenthal 16 87 %92 yeterli 94 (3 yıl)

Chakravarti 47 90 - 74 (DFS)

Valentini 21 86 % 100 81

Fortunato 21 81 % 80 77

Steele 51 86 - 85

Hall 39 79 % 94 70

Taylor 23 87 - 77


Çalışma TakipT1

lokal nüks(%)

T2

lokal nüks(%)

T3

Lokal nüks(%)

Mendenhall 24 - - -

Bleday 41 - 0 -

Ota 36 0 7 20

Rosenthal 33 0 22 0

Chakravarti 51 0 15 -

Valentini 54 11 17 -

Fortunato 56 5 13 25

Steele 48 - 14

Hall 41 0 31 25

Taylor 52 8 11 50

TOPLAM 5 14 22

SONUÇ - 1

EVRE 1 (T1-2 N0)

Lokal eksizyon KTRT T1 kötü prog. faktörler

T2

Radikal Cerrahi

Endokaviter RT

SONUÇ - 2

EVRE 2-3 (T3 NO, T1-3 N1-2)

• Preop KTRT Radikal Cer KT

• Radikal Cer Postop KTRT

• Preop RT Radikal Cer ??KT

Documents

REKTUM KANSERİNDE ADJUVAN TEDAVİ