Dr. M. Faruk Köse

Bahçeşehir Üniversitesi Tıp Fakültesi

Kadın Hastalıkları ve Doğum AD

Liv Hospital Ulus

HPV Aşıları Güncel Durum

LIVthe hospital for Leading International Vision

HPV Tipleri ve Taşıdıkları Riskler

Yüksek risk 16, 18, 45, 31, 33, 52, 58, 35, 59, 56, 51, 39, 68, 73, 82

Orta risk 26, 53, 66

Düşük risk 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, CP6108

Serviks kanserinde HPV varlığı (n=1918)

% 96.6

Muñoz N, N Engl J Med, 2003

16, 18 6, 11

Serviks Kanserinde HPV Tipleri

HPV 16

HPV 18

HPV 45

HPV 31

HPV 33

HPV 52

HPV 58

HPV 35

HPV 59

HPV 56

HPV 51

HPV 39

HPV 68

HPV 73

HPV 82

Other

HPV X

53.5

17.2 (70.7)

6.7 (77.4)

2.9 (80.3)

2.6 (82.9)

2.3 (85.2)

2.2 (87.4)

1.4 (88.8)

1.3 (90.1)

1.2 (91.3)

1.0 (92.3)

0.7 (93.0)

0.6 (93.6)

0.5 (94.1)

0.3 (94.4)

1.2 (95.6)

4.4 (100)

0 20 40 60 80 100

Tipe ait % (Toplam %)

Kadın # 2.013.133.000

Olgu # 469.723

Modified from Munoz N, Int J Cancer, 2004

Basından

• Son söz Prof. Dr. …’ da (2012):

• Türkiye’deki HPV tipleri bilinmiyor. Ülkemizde de aynı oranda etkili olacağı şüpheli…

%0 %10 %20 %30 %40 %50 %60 %70 %80

HPV 59

HPV 52

HPV 51

HPV 35

HPV 68 veya 73

HPV 39

HPV 33

HPV X

HPV 31

HPV 18

HPV 45

HPV 16

HPV 16/18 %76

%64.7

%9.9

%9.9

%3.0

%2.6

%2.2

%1.7

%0.9

%0.9

%0.9

%0.9

%0.4

Cx Ca’da HPV Dağılımı

Usubutun A, Int J Gynecol Pathol, 2009

Basından

• Prof. Dr. … (Kadın Hastalıkları ve Doğum Uzmanı) *2012+

• “Yılda iki kez simir testi yaptıran kadınların bu virus nedeniyle kanser olma riski yoktur.”

ACS/ACOG/USPSTF/CDC/NCCN Guidelines

21-29 Y Sadece Pap smear 3 yılda bir

30-65 Y HPV + Pap smear 5 yılda bir (öncelikli)

Sadece Pap smear 3 yılda bir

Tarama Programlarının Etkinliği

Tarama programlarının

etkinliğini negatif etkileyen

faktörler

Yalancı negatif Pap smear sonuçları

Düşük katılım

Adenokarsinomlariçindeki atipik

glandularhücrelerin

saptanma güçlüğü Persistanonkojenik HPV infeksiyonları

Tarama sonucu izlem yetersizliği

Basen-Engquist K, Cancer, 2003; Wenzel L, J Natl Cancer Inst Monogr, 2005; Rogstad KE, Br J Ostet Gynaecol, 2002; McIntosh N, JHPIEGO, 2000; Koutsky L, Am J Med, 1997

Dünyada Enfeksiyöz Ajanlarla Oluşan Kanserler

Ajan Organ # Ca %Ca

H. Pylori Mide 592,000 %5.5

HPV Serviks ve diğerleri 561,200 %5.2

HBV, HCV Karaciğer 535,000 %4.9

HHV-8 Kaposi’s Sarkomu 54,000 %0.9

Schistosoma Mesane 9,000 %0.1

HTLV-1 Lösemi 2,700

Toplam 1,900,000 %18

Parkin DM, Int J Cancer, 2006

Epidemiyolojik Durum

• Türkiye’de evlilik öncesi seks kadınlarda çok azken erkeklerde sıktır

• Bu nedenle kadınlar evlilik zamanında enfekte olurlar

• Türkiye’de adölesan gelin oranı yüksektir

• Birçok erkeğin birden fazla eşi veya ilişkisi vardır

• Genş yaşın seks durumu ülkemizde de süratle değişmektedir

Human Papilloma Virus (HPV) enfeksiyonu seksüel geçişlidir!

Erkeklerin Evlilik Öncesi Cinsel Deneyim Kazanmasına İlişkin Görüşler

Ceyhan MŞ, Üniversite Gençliğinin Cinselliğe Bakış Açısı (Doktora Tezi) 2005

Kızların Evlilik Öncesi Cinsel Deneyim Kazanmasına İlişkin Görüşler

Ceyhan MŞ, Üniversite Gençliğinin Cinselliğe Bakış Açısı (Doktora Tezi) 2005

Türkiye’de Adölesan Evlilikler

1715.7

14.613.5 12.9

12

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

%

1978 1983 1988 1993 1998 2003

Aşıyla Korunulabilecek Hastalıklardan Ölümler

1,0

00

4,0

00

15

,00

0

19

8,0

00

29

4,0

00

38

6,0

00

54

0,0

00

60

0,0

00

71

6,0

00

40

2,0

00

24

0,0

00

0

100,000

200,000

300,000

400,000

500,000

600,000

700,000

800,000

Toplam 3.396.000 ölümden korunulabilir (2002)

WHO 2006

Aşıyı Ulusal Programına Alan Ülkelerin Uygulamaları

Hedef yaş

Telafi yaşı

Yaş 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26

AvustralyaAvusturya

BelçikaKanada

DanimarkaFransa

AlmanyaYunanistan

İtalyaLüksemburg

Norveçİspanya

İsveçİsviçre

ABDBirleşik Krallık

Wright TC Jr, Gynecol Oncol, 2008

Cervarix® ve Gardasil® İçerikleri

+ Aluminium tuzu(amorphous aluminium

hydroxyphosphatesulphate [AAHS])HPV 16 VLPs

40 µgHPV 18 VLPs

20 µg

HPV 6 VLPs20 µg

HPV 11 VLPs40 µg

Antijenler

+HPV 16 VLPs

20 µgHPV 18 VLPs

20 µg

Antijenler AS04 adjuvan

AS04-ihitiva eden aşı

AAHS-ihitiva eden aşı

Adjuvan 225 µg

+Aluminium

tuzu(Al(OH)3)500 µg

Immun sistem uyarıcı

MPL50 µg

Cervarix®

Gardasil®

MPL = monophosphoryl lipid A.

Villa LL, Lancet Oncol, 2005; Harper DM, Lancet, 2004

Doğal Enfeksiyon Korumaz

0

0,3

0,6

0,9

1,2

1,5

1,8

2,1

2,4

2,7

3

HPV 16 HPV 18 HPV 31

1,7

0,7 0,8

1,3

1

0,7

Seronegative

Seropositive

10,049 kadın Guanacaste, Costa Rica NCI ÇalışmasıTi

pe

özg

ü H

PV

en

feks

iyo

nla

rın

ın h

ızı(

%)

Tekrarlayan, tipe özgü doğal HPV enfeksiyonları 5 yıllık takipten sonra, tipe özgü serolojik durumdan bağımsız olarak kadınlarda eşit olarak görülür

Viscidi RP, CEBP, 2004

Cervarix® ‘in CIN3’e Karşı Etkinliği

Grup N n

Aşı etkinliği (96.1% CI)

% LL UL p-değeri

CIN3+ HPV 16/18

Aşı 7,344 0

100 36.4 100 0.0038Kontrol 7,312 8

CIN3+ HPV 16Aşı 6,303 0

100 8.8 100 0.0146Kontrol 6,165 6

CIN3+ HPV 18

Aşı 6,794 0

100 –170.5 100 0.1236Kontrol 6,746 3

Paavonen J, et al. Lancet 2009; 374:301–314.

HPV tipi atama analizi (ATP-E)

FDA BL 125259/0, 16.10.2009

• Servikal kanser

• CIN 2+

• Servikal AIS

• CIN 1

Gardasil®’in HPV 6/11/16/18 İlişkili CIN ve AIS Etkinliği

• Per-protocol grup; ortanca takip 3.7 yıl (16–26 Yaş)

Hedef* Gardasil® olguları

(n = 9,075)

Plasebo olguları

(n = 9,075)

Aşı etkinlik,%

95% CI

HPV 6-/11-/16-/18-ilişkili CIN veya AIS

9 225 96 92–98

Tipe göre

HPV 6-ilişkili

HPV 11-ilişkili

HPV 16-ilişkili

HPV 18-ilişkili

0

0

8

1

47

12

137

61

100

100

94

98

92–100

65–100

89–98

91–100

Hastalığa göre

CIN1

CIN2/3

AIS

7

2†

0

170

110

7

96

98

100

91–98

93–100

31–100

AIS = adenocarcinoma in situ.

İlk değerlendirmeGARDASIL

#1911 (%)

Plasebo

#1908 (%)

4 HPV Tipi [Serolojik/PCR (-)] 67 67

pozitif ≥1 HPV (Serolojik/PCR) 33 32

1 HPV Tipi 25 22

2 HPV Tipi 6 8

3 HPV Tipi 2 2

4 HPV Tipi 0.4 0.4

16 ve 18 pozitif 1.0 1.6

İlk değerlendirmenin bilinmediği grup 0.3 0.5

Başlangıç Değerlendirme (FUTURE III)

Aşı Öncesi

Gerekli değildir

Servikal smear

HPV enfeksiyonu

veya tip tayini

Gardasil®’in HPV Tip ilişkili Genital Hastalıklara Etkinliği

PPE grubu 16-26 Yaş kızlar ve kadınlarFDA 9883613, 06/2010

Gardasil® EGL ve Enfeksiyonlarda Etkinliği

Kız

lar

ve K

adın

lar

Servikal, vaginal, vulvar kanser

Genital siğiller

CIN 1, 2, 3

Servikal AIS

VAIN 2, 3

Undiferansiye VIN (VIN2,3)

AIN ve Anal kanser

Erke

kler

Anal siğiller

AIN ve Anal kanser

FDA 11/2010

Kirnbauer R, Proc Natl Acad Sci USA, 1992; Syrjänen KJ, Syrjänen SM. Chichester, United Kingdom: John Wiley & Sons Inc, 2000

Viral DNA

Infectious HPVNoninfectious HPV VLP

Capsid proteins:L1

L2Lacks viral DNA

LacksL2 protein

•Güçlü etkili•Viral DNA olmadığından⁻ Enfeksiyon yapamaz

⁻ Kanser yapamaz

HPV Virus-like Particles (VLPs)

Avustralya’da Doğmuş 21 Yaş Altı Kadınlarda Genital Siğillerin Görülüş Dağılımı

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

Percent

Donovan B, Lancet Infect Dis 2011

Aşılama programı başlangıcı

<18 Yaş Altında HGAs, qHPV Aşı Programından Önce ve Sonra

Brotherton JM, Lancet 2011

HGA: High Grade Cervical Abnormalities

Vaccination Program Begins

A2010 yılı sadece ilk altı ayına ait data mevcuttur: 2007-2010 arasında 40,793 yeni katılımcı(11-12 yaş kızlarda okul aşılaması, 20 yaşa kadar telafi aşılaması)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

2007 2008 2009 2010a

Males <20y

Females <20y

%63 düşüş

Ge

nit

alsi

ğilli

bir

eyle

rin

ilk

vizi

tte

kiyü

zde

leri

2010a

Genital Siğillere Aşının Etkisi (Yeni Zelanda)

Oliphant J, N Z Med J 2011

qHPV Sonrası Kaliforniya’da Genital Siğil İnsidansı

Bauer HM, Am J Public Health 2012

Sonuçlar

• Servis alan yıllık ortalama birey sayısı:

• >1,754,000 kadın

• > 258,000 erkek

• Genital siğil overall tanısı:

• Kadınlarda %0.7

• Erkeklerde %3.3

• Hem kadınlarda hem erkeklerde en yüksek oran 21-25 yaş genç erişkinlerde görülmektedir

• En düşük hız >30 Y

• <21 Y kadınlarda, genital siğil tanısı %0.94’ten %0.61’e düşmüştür (Ptrend < 0.001)

• Düşüş aynı zamanda 21-25 Y kadınlar, <21 Y erkekler ve 21-25 Y erkeklerde de görülmüştür

HPV Aşılamasının Erken Etkileri (NHANES Survey)

11.5

7.1

5.13.6

0

2

4

6

8

10

12

14

HPV 6/11/16/18 HPV 16/18

Pre

vale

ns

(%)

Prevaccine era (2003–2007) Postvaccine era (2007–2010)

–%56

–%49

n=4,150 n=4,253

14-19 Yaş kızlarda HPV-tip prevalansı (United States)

CI=confidence interval; NHANES=National Health and Nutrition Examination Survey.Markowitz L, Journal of Infectious Diseases Advance Access published June 19, 2013

qHPV Aşılama Programını Takiben Belçika Datası

Van Tielen R,. EUROGIN 2012

Sonuçlar

• Çalışma grubu:

• 13.117’si aşılanmış 16-20 Yaş 55.193 kadın

• 435 genital siğil olgusu görülmüştür

• Aşılanmamış grupta 423 olgu

• Aşılanmış grupta 12 olgu

Aşılı Aşılanmamış P

Genital siğil kümülatif insidansı 0.12% 0.93% <0.0001

Aşılanmamış grubun genital siğille yakalanma riski 8 kat yüksek

qHPV Aşısının Gerçek Dünya Etkinlik Erken Sonuçları: Özet

• qHPV aşılamasından sonra genital wart oranlarında belirgin düşüş saptanmıştır

• Avustralya’da genç kadınlarda HGSIL insidansı belirgin düşüş göstermiştir

• Belçika’da genç kadınlarda HPV 16/18 enfeksiyon oranları çok açık azalmıştır

• Sonuçta Global olarak qHPV aşısıyla aşılanan genç kadınlarda HPV enfeksiyonu ve ilişkili hastalıklarda belirgin düşüş saptanmıştır

Proflaktik Aşıların Etkinliği: Sistematik Bir Review & Meta-Analysis

Beibei Lu, BMC Infect Dis 2011

HGSIL Tedavisi Sonrası HPV Aşılaması

• 2007-2010 olgu # 737

• LEEP yapılıp takip edilen CIN2-3

• Aşılanan 360 olgu

• Aşılanmamış 377 olgu

• İlişkili HPV tipleriyle rekürren hastalık

• Aşılı grupta %2.5

• Aşılanmamış grupta %8.5 (HR=2.840; CI: 1.335-6.042; p<0.01)

Kang WD, Gynecol Oncol, 2013

HPV Aşılaması Sonrası Seksüel Davranış

• Olgu # 339 (13-21 Y kızlar)

• Seksüel ilişkide bulunmayan %42.5 olgu, önceden seksüelilişkide bulunmuş % 57.5 olguda STI açısından devameden dönemde OR 0.13, 95% [CI] 0.03–0.69)

• HPV aşılamasından sonra seksüel davranış değişikliğigösterilememiştir.

Mayhew A, Pediatrics 2014

HPV Aşıları Kime

Temel hedef 11-12 yaş kız ve erkekler

Tercihan seksüel aktivite başlamadan

Catch-up (Telafi) aşılama 13-26 yaş kadınlar; üzel durumlar hariç 13-21 yaş erkekler

45 Yaşa kadar kadınlarda endikasyonludur, bHPV’de yaş üst sınırı yoktur

Gardasil® Gebelik Sonuçları

Kategori B

Güvenlik sonuçları (TVC)

> 25 Y Kadınlar

Cervarix® HAV 720 Al(OH)3

Gebelik # 28 3 20

Gebelik sonuçları, %

Normal infant/devam eden gebelik

82.1 100 55.0

Premature infant - - -

Elektif terminasyon 10.7 - 25.0

Spontan abortus 7.1 - 20.0

Aşılanan grupta gebelik #* 9 2 17

Gebelik sonuçları, %

Normal infant/devam eden gebelik

77.8 100 52.9

Premature infant - - -

Elektif terminasyon 11.1 - 29.4

Spontan abortus 11.1 - 17.6

Cervarix® Gebelik Sonuçları

Descamps D, Hum Vaccine 2009Kategori B

Gebelikte

• Gebelikte başlanmamalıdır

• Aşılamada ilk doz yapılıp gebe kalındıysa doğum sonrası “0” dan başlanıp 3 doz yapılmalıdır

• İki doz yapıldıysa 6. ay dozu için gebelik sonrası emzirme dönemine bırakılmalı ve bir yıl içinde yapılmalıdır

• Emzirme döneminde güvenle başlanıp yapılabilir

Immune Bellek

10,000

1,000

100

10

0 2 3 7 12 18 24 30 36 54 60 61

60+1ay

Gardasiln = 78

Plasebo (Sero (-) ve PCR (-)n = 70

GM

T 9

5%

CI

[lo

g 10

scal

e])

Aşılama 0., 2. ve 6. aylarImmune challenge 60. ay

Aylar

6

↴

Immune bellek gösterilmiştir

Olsson SE, Vaccine, 2007

Tekrar Doz (Rapel)

İmmün bellek varlığı 5. yıl sonunda gösterildiğinden

Tekrar doz gerekli değildir

Basından

• HPV aşısıyla ilgili yeni araştırma, ...

• “... Kanada’da bulunan İngiliz Kolombiya Üniversitesi’nden iki araştırmacı, hümümetlerin rahim ağzı kanseri aşısının zararsız olduğuna yönelik tavsiyelerini eleştirdiler.”

Basından

Yan Etkiler

Aşı canlı veya ölü virus taşımadığından virusa ait enfeksiyon veya benzeri istenmeyen etki mümkün değildir

Aşı yerinde enjeksiyona bağlı;

• Kızarıklık

• Minimal ağrı

• Şişlik

• Hafif ateş

Bulantı, baş dönmesi, göz kararması

Yan Etkiler

Total yan etkiler (ciddi ve hafif) = 21.194/ 56 Milyon doz

The Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS)’e göre ciddi yan etkiler;

hastaneye yatış, uzamış hastaneye yatış, kalıcı sakatlık, hayatı tehdit eden hastalık veya ölüm

Ölümler

• Klinik çalışmalarda 32 ölüm bildirilmiştir

• Bu ölümlerin hiçbiri aşıya bağlı değildir

• Ölüm nedenleri• Viral hastalıklar; akut myokardit, meningoensefalit, influenza B viral

sepsisi

• Kardiyomyopatiye bağlı kalp aritmisi

• Diabetik ketoasidoz

• Epilepsi tanılı hastada epilepsi krizi

• Pulmoner emboli, DVT

• İlaç alışkanlığı olan olgularda ilaç yüksek dozu

• Trafik kazası

• Diğer ilaçlar

• Cinayet

The Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS), The Vaccine Safety Datalink (VSD),The Clinical Immunization Safety Assessment (CISA) Networkhttp://www.cdc.gov/vaccinesafety/Vaccines/HPV/jama.html

Otoimmün Hastalıklar

Proflaktik Aşıların Güvenliği: Sistematik Review & Meta-Analysis

Beibei Lu, BMC Infect Dis 2011

ACOG Önerileri (2014)

Tarama Devam Edecek mi?

Kesinlikle evet

• Aşı tüm HPV tiplerine karşı korumaz

• Bazı hanımlar kullanım sürelerine tam uymayabilir ve bu nedenle aşının etkinliği düşebilir

• Daha önce aşının etkilediği bir tip ile enfeksiyon geçirilmiş olabileceğinden o tipe karşı koruma olmayacaktır

Servikal Kanser TaramalarındaUygulanan ve Gelecekteki Stratejiler

15 Y 30 Y 45 Y

HPV

PREKANSER KANSER

60 Y

Gelecek HPV DNATest 1

HPV DNATest 2 HPV (+) ise taramaya devam!HPV

Aşılaması

Pap smearTaramaprogramı

70 Y

Eve Götürülecek Mesaj

Önemli sorunlarBasında delile dayalı olmadan verilen mesajlar

Tarama ve aşılama dengesine yatırım

Diğer yeni aşılarla yarışma

Adölesanlara ulaştırılmasında altyapı

Eve Götürülecek Mesaj

Herhangi bir ülke için; HPV aşıları düşük maliyetle temin edebilebilirse, rutin aşılama programına alınmaması etik ve politik açıdan

kabul edilemez

Dikkatiniz İçin Teşekkürler!