Boli Ereditare Metabolice La Copil

  • Published on
    08-Aug-2015

  • View
    673

  • Download
    2

Embed Size (px)

Transcript

Erori innascute de metabolismDefinitia si importanta problemei

Termenul de erori innascute de metabolism a fost introdus de Garrod in 1908. Sub aceasta denumire este reunita o patologie foarte diversa, consecutiva unor abateri de la desfasurarea normala a diferitelor procese metabolice ale numeroaselor substante din organism (aminoacizi, hidrocarbonati, lipide, pigmenti, saruri minerale, vitamine). Erorile innascute de metabolism sunt rare ca entitati individuale, dar impreuna realizeaza un grup variat de afectiuni recunoscute pana in prezent intr-un numar de peste 700 de boli si sindroame. Aceste afectiuni au origine genetica, cu mod de transmitere in general autosomal-recesiv si, intr-un numar redus de cazuri, recesiv X-linkat. Bolile metabolice ereditare sunt enzimopatii; ele sunt produse fie printr-un deficit al enzimelor catalizatoare, fie prin cel al enzimelor care asigura transportul substantelor biologice. Enzimele pot jucarol de: catalizator->acumulare de produsi intermediari (boli de stocare), transportor, reabsorbtie si filtrare tubulara renala, absorbtie intestinala.

Deficitul enzimatic duce la acumularea in exces a unor precursori/ metaboliti toxici pentru organism sau la insuficienta producerii unor substante necesare in metabolismul normal. Defectele de transport enzimatic afecteaza absorbtia intestinala a diferitelor componente ale dietei, filtrarea glomerulara, reabsorbtia tubulara renala si prin aceasta altereaza dispozitia diferitilor constituenti biologici la nivelul macro- si microorganismului (celular). Diagnosticul erorilor innascute de metabolism este important din urmatoarele motive: - Unele (fenilcetonuria, galactozemia) beneficiaza de tratament specific si deci copiii cu aceste afectiuni au sanse crescute de supravietuire; - Diagnosticul tardiv antreneaza sechele neurologice ireversibile; - Pentru parinti si rude, diagnosticul este necesar in aplicarea sfatului genetic; - Nasterea unui copil bolnav poate fi prevenita prin contraceptie. Astazi, screening-ul neonatal este universal acceptat pentru fenilcetonurile si hipotiroidism.In unele tari este perfectionat screening-ul pentru galactozemie, homocistinurie, boala urinilor cu miros de sirop de artar.In prezent, se discuta programe de screening pentru fibroza chistica si distrofia musculara progresiva Duchenne.In tarile dezvoltate din punct de vedere economic este posibil diagnosticul prenatal in aproximativ 100 de boli metabolice genetice prin demonstrarea defectului enzimatic primar in tesutul fetal, ca si prin evidentierea acumularii metabolitilor sau produsilor de stocaj macromoleculari in lichidul amniotic sau in celulele fetale (exemplu: fenilcetonuria, galactozemia, boli de stocaj lizozomiale etc). Tehnologiile avansate de studiu precoce al ADN-ului fetal (saptamana a 10-a) tind sa inlocuiasca diagnosticul prenatal al erorilor innascute de metabolism prin amniocenteza.

Prezentare clinica De regula, copilul purtator al unei erori innascute de metabolism este nascut la termen, cu greutate normala si se prezinta bine in primele zile de viata. Aceasta perioada asimptomatica precoce se datoreaza urmatorilor factori: - Fatul creste rapid, iar aminoacizii sunt folositi predominant pentru sinteza proteica; caile de degradare ale aminoacizilor si ciclul ureei joaca un rol putin important in viata inatrauterina; - Placenta hemodializeaza fatul, oprind metabolitii toxici care s-ar putea acumula in sange; - Fatul nu este inca in contact cu substantele din dieta care ar putea fi toxice (exemplu: fructoza, in

intoleranta ereditara la fructoza; lactoza, in intoleranta ereditara la lactoza). Exista doi factori care conduc la instalarea semnelor clinice dupa o perioada initiala de bine: - Distrugerea masiva de proteine care caracterizeaza primele zile de viata, producand o mare cantitate de aminoacizi; un blocaj in calea de degradare a acestora poate deveni manifest in acest moment; - inceperea alimentatiei, care expune copilul la diferiti constituenti ce pot fi toxici (lactoza, galactoza, fructoza etc). Cand suspectam o boala metabolica ? Anamneza are un rol decisiv.Intrebarile adresate mamei/familiei unui copil suspectat de o eroare innascuta de metabolism trebuie sa se refere la: 1. Exista istoric familial de boala metabolica, copil nascut mort sau eunsanguinitate ? 2. A existat un interval liber intre momentul nasterii si aparitia primelor semne de boala ? 3. Ce tip de alimentatie a primit initial copilul? Aparitia unei diarei cronice cu debut de la nastere la un copil alimentat natural aduce suspiciunea unei intolerante ereditare la lactoza; aparitia mai tardiva a simptomatologiei la un copil la care s-a trecut de la alimentatia naturala la cea artificiala sau mixta (exemplu: introducerea zaharului in alimentatie) sau dupa administrarea unor medicamente ce contin zahar, fac probabila intoleranta ereditara la fructoza sau zaharoza; 4. S-a produs vreo modificare in alimentatie, in ceea ce priveste continutul in proteine, grasimi sau hidrocarbonate? 5. A intervenit ceva care ar putea precipita declansarea unei boli metabolice: infectie, post prelungit, interventie chirurgicala (toate reprezentand stresuri calorice) ? 6. A beneficiat copilul de aportul PO sau IV de glucoza, cu reaparitia simptomatologiei dupa reluarea meselor lactate?Imbunatatirea conditiei clinice a unui copil dupa administrarea de solutii glucozate PO sau IV, cu recurenta simptomelor la reintroducerea laptelui integral in alimentatie sugereaza posibilitatea unei eredopatii metabolice. O data suspectata o eroare innascuta de metabolism sau in cazul in care copilul este grav bolnav, se impune (acolo unde exista) transferul acestuia intr-un centru medical specializat in diagnosticul si urmarirea bolilor metabolice.

Clasificare:1. tulburari in metabolismul aminoacizilor -fenilalanina->fenilcetonurie -tirozina->tirozinemie,albinism,alcaptonurie -aminoacizi cu lant ramificat->boala urinilor cu miros de sirop de artar -aminoacizi din ciclul ureic->hiperamoniemii genetice 2. tulburari in metabolismul hidratilor de C -galactoza->galactozemie -glicogen->glicogenoze (glicogenoza I->von GierkE) -fructoza->fructozuria ereditara,intoleranta la fructoza -lactoza->intoleranta ereditara la lactoza

3. tulburari in metabolismul lipoproteinelor -hiperlipoproteinemii genetice->tip I a,b;tip II a,b;tip III;tip IV;tip V 4. tulburari in metabolismul acizilor organici -acidoze metabolice genetice -acidemii organice 5. boli lizozomale = deficit de enzime lizozomale (hidrolaze acide) -mucopolizaharidoze->boala Hurler,boala Hunter -lipidoze->boala Gaucher,boala Tay-Sachs -mucolipidoze -glicogenoza tip II->boala Pompe 6. boli peroxizomale->deficit de enzime peroxizomale 7. boli genetice ale metabolismului purinelor si pirimidinelor 8. porfirii->anomalii genetice in sinteza hem-ului 9. boli genetice ale metabolismului Fe -atransferinemia -hemocromatoza primara 10. boli genetice ale metabolismului Cu -boala Wilson -boala Menkes

Semne clinice si tulburari biochimice sugestive pentru o boala metabolica: 1. Varsaturi persistente sau intermitente, in special in asociere cu schimbarile de alimentatie. 2. Falimentul cresterii. 3. Anomalii neurologice: deprimarea senzoriului, convulsii, anomalii ale tonusului muscular, absenta sau pierderea rapida a reflexelor arhaice. 4. Anomalii functionale hepatice, inclusiv insuficienta hepatica acuta. 5. Acidoza (metabolica). 6. Miros anormal al sudorii si urinii (exemplu: de picioare transpirate in acidemia izolerica sau miros de sirop de artar in leucinoza etc.). 7. Hipoglicemie. 8. Neutropenie si/sau trombocitopenie (exemplu: in acidemia propionica si metilmalonica). 9. Deshidratare hiponatremica, cu sau fara ambiguitati genitale. 10. Semne mai putin obisnuite: diaree, hipotermie, par anormal, cardiomegalie si insuficienta cardiaca, cataracta. Testele de laborator ce trebuie efectuate cand se suspecteaza o boala metabolica:

Urina: - pH, cetone, cetoacizi; - substante reducatoare nonglucoza, folosind clinistix si clinitest; reactia cu perclorura ferica folosind phenistix; - electroforeza/cromotografia aminoacizilor. Sange: - hemograma; - glicemia, proteinemia, electroforeza proteinelor, uree, creatinina, acid uric, transaminaze, bilirubinemie, ionograma; - amoniemie; - aminoacizi plasmatici; - lactat si piruvat (daca acidoza e prezenta). Erori innascute de metabolism la nou-nascut: Fenilcetonuria (oligofrenia fenilpiruvica, boala Folling) este o tulburare metabolica ereditara a fenilalaninei determinata de absenta sau de lipsa de activitate a fenilalaninhidroxilazei, enzima care transforma fenilalanina in tirozina. Boala se transmite autosomal-recesiv si are o incidenta de 1/10.000 de nasteri vii. Clinic, copilul este normal la nastere, uneori si in primele saptamani sau luni de viata, dar tratamentul instituit cat mai precoce dupa nastere este absolut necesar pentru prevenirea retardului mental. O data manifesta, boala se caracaterizeaza prin: - retard mental (IQ < 50%) progresiv; - tulburari neurologice: rigiditate, hipertonie, convulsii; - falimentul cresterii; - par blond, depigmentat, ochi albastri-deschis; - piele uscata, aspra, cu tendinta la eczema; - varsaturi persistente/recurente; - urini si sudoare cu miros caracteristic (de soarece). Diagnosticul pozitiv se sileste prin testul Guthrie (test de inhibitie bacteriana). Acesta se practica ca testscreening pentru depistarea nou-nascutilor cu nivel crescut de fenilalanina serica. Se recolteaza cateva picaturi de sange capilar care se absorb pe o hartie de filtru.Intr-un mediu de cultura in care se afla Bacillus subtilis si o substanta inhibitoare a dezvoltarii sale, se pune rondela de hartie de filtru impregnata cu sangele nou-nascutului; daca B. subtilis se dezvolta, inseamna ca nou-nascutul respectiv are o concentratie serica crescuta de fenilalanina; cresterea microbiana este direct proportionala cu concentratia fenilalaninei din picatura de sange. Pentru evitarea rezultatelor fals-negative, recoltarea sangelui se face dupa virsta de 3 zile la nounascutul la termen si pana la 14 zile la prematur (la nastere nivelul seric al fenilalaninei este normal si creste lent in urmatoarele zile); este de preferat ca recoltarea sa se faca dupa administrarea unei mese lactate (care contine si proteine). Daca testul Guthrie este pozitiv, se vor face determinarile cantitative ale fenilalaninei si ale tirozinei plasmatice pentru confirmarea diagnosticului. Criteriile clasice de diagnostic ale fenilcetonuriei sunt:

- nivel seric crescut de fenilalanina >20 mg/dL (normal = 1 mg/dL); - nivel plasmatic normal sau scazut de lirozina (normal = 1 mg/dL); - prezenta in urina a metabolitilor fenilalaninei (acidul fenilpiruvic si O-hidroxifenilacetic); se face reactia cu perclorura ferica (testul Folling); testul nu are valoare de precocitate (devine pozitiv dupa 14 zile) si nu are specificitate absoluta pentru fenilcetonurie (este pozitiv si in alte aminoacidopatii: alcaptonurie, leucinoza, tirozinoza). Tratamentul fenilcetonuriei consta in instituirea unui regim dietetic restrictiv in fenilalanina; eficacitatea sa depinde de precocitatea aplicarii restrictiei dietetice (din primele saptamani de viata). Durata tratamentului era estimata pana la virsta de 6-l0 ani, dar studii recente arata necesitatea continuarii dietei restrictive timp indelungat, pentru mentinerea potentialului intelectual la un nivel cat mai apropiat de normal. Exemple de preparate de lapte cu continut scazut in fenilalanina: Minafen, Aponti. Femeile cu fenilcetonurie au un risc crescut de a da nastere unor copii cu retard mental, microcefalie si malformatii cardiace. Controlul nivelului seric al fenilalaninei inainte de conceptie si in timpul sarcinii, precum si silirea unui regim alimentar sarac in fenilalanina par sa previna aparitia bolii la nou-nascuti. Galactozemia este o enzimopatie ereditara cu transmitere autosomal-recesiva ce apare cu o incidenta de 1/60.000 de nasteri vii; este determinata de deficitul in galactoza-l-fosfat-uridil-transferaza, enzima care transforma in mod normal galactoza-l -fosfatul in glucoza-l -fosfat. Deficitul enzimatic conduce la acumularea de galactoza-l-fosfat cu producerea de leziuni la nivelul celulelor parenchimatoase din ficat, rinichi si creier. Semnele clinice apar la cateva zile de la inceperea alimentatiei lactate: anorexie, varsaturi, icter, acidoza, hepatomegalie, insuficienta hepatica acuta, cataracta, falimentul cresterii, retard mental; poate mima tabloul clinic al unei septicemii neonatale. Biologic, se caracterizeaza prin hipoglicemie, hipergalactozemie cu galactozurie (clinitest pozitiv, clinistix negativ), acidoza hipercloremica si aminoacidurie (prin disfunctie tubulara renala), hiperbilirubinemie directa. Diagnosticul este confirmat rapid printr-un test care demonstreaza absenta enzimei in eritrocite (Galactoscreen). Tratamentul consta in eliminarea din dieta a galactozei. Instituirea precoce a dietei fara galactoza previne retardul mental, iar semnele bolii regreseaza (icterul dispare, cataracta regreseaza, dispar proteinuria, aminoaciduria, galactozuria). Dieta fara galactoza trebuie mentinuta toata viata. De asemenea, femeile care au dat nastere unui copil cu galactozemie trebuie sa urmeze tratament dietetic fara galactoza in cursul unor sarcini ulterioare, deoarece galactoza traverseaza bariera fetoplacentara si prin aceasta agraveaza efectele intrauterine ale bolii. Intoleranta ereditara la fructoza este o eredopatie metabolica rara, cu transmitere autosomal-recesiva, determinata de deficitul in fructoza-l-fosfat aldolaza, enzima care catalizeaza conversia fructoza-lfosfatului la D-gliceraldehida si dihidroxi-acetona-fosfat. Deficitul enzimatic conduce la acumularea intracelulara (predominant in ficat, dar si in intestin, rinichi) de fructoza-l-fosfat. Simptomatologia se caracterizeaza prin: varsaturi recurente, icter, hepatomegalie, insuficienta hepatica acuta, falimentul cresterii. Biologic, acesti copii au hipoglicemie, acidoza, fructozurie si aminoacidurie. Fructozuria este pusa in evidenta cu ajutorul testului pentru decelarea substantelor reducatoare in urina (clinitest pozitiv); confirmarea diagnosticului se face prin evidentierea absentei enzimei in celula hepatica (biopsie hepatica/histochimie). Tratamentul consta in dieta fara fructoza, toata viata. Acest regim permite copiilor o dezvoltare somatica si neuropsihica normala, cu revenirea la normal a functiei hepatice.

Defectele din ciclul ureei (hiperamoniemiile) Sunt entitati rare. Au fost descrise defecte enzimatice congenitale pentru fiecare etapa din sinteza ureei. Toate defectele din ciclul ureei se transmit autosomal-recesiv cu exceptia deficitului de ormitintranscarbamilaza care se transmite recesiv X-linkat. Tabloul clinic la nou-nascut se caracterizeaza prin: varsaturi, convulsii, hipotonie, tahipnee, coma. La sugar, se adauga falimentul cresterii si retardul mental. Biologic, diagnosticul se bazeaza, pe evident...