Dr. Arzu Akyayİnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi

Pediatrik Hematoloji/Onkoloji Bilim Dalı

KEMOTERAPİ İLİŞKİLİ TOKSİK HEPATİT

SUNUM PLANI

Hepatotoksisite gelişim mekanizmları

Hepatotoksisite çeşitleri

Risk faktörleri

Spesifik kemoterapi ilaçlarının hepatotoksik etkileri

Hepatotoksisitede tanı ve tedavi

Kendi vakalarımız

Kanser hastalarında önemli bir morbiditenedeni

Genellikle ilaç başlandıktan 1-4 hf içinde ortaya çıkar

Hafif transaminaz yüksekliğinden ağır karaciğer yetmezliğine kadar değişen tablo

Genellikle geri dönüşümlü

Kemoterapi İlişkili Toksik Hepatit(KİTH)

İlacın kendisi veya metabolitlerinceoluşturulur

2) İdiyosenkrazik

1) İntrinsik

KİTH Mekanizma

KİTH Mekanizma

TANI

ALT, AST, Bilrubin, Amilaz, ALP, GGT INR, Amonyak, Albumin

AbdominalUltrasonografi, DopplerUSG, BT, MRI, Fibroscan

Karaciğer Biyopsisi

• İlaç kesildiği halde enzimlerde progresif kötüleşme

• Otoimmün hepatit ekarte edilemiyorsa

• CD8 pozitif T hücre infiltrasyonu

Hepatotoksisitede Tanı

Ayırıcı Tanı

Hastaya bağlı İlaca bağlıYaş, cinsiyet Doz, süre

Malnütrisyon Metabolik profil

Obezite Çoklu ilaç kullanımı

Daha önce aldığı tedaviler Bitkisel ilaçlar

Bilinen karaciğer hastalığı Takviye edici gıdalar

Farmakogenetik faktörler Kimyasal veya toksin maruziyeti

Eşlik eden enfeksiyonlar Alternatif tıp ürünleri

KİTH Risk Faktörleri

• Antrasiklinler

• Taksanlar

• Vinca alkaloidleri

• Temsirolimus

• İmatinib, Erlotinib, nilotinib

• Pazopanib, ponatinib, and ruxolitinib

Önceden bilinen karaciğer hastalığı varsa

DİKKATLİ KULLAN !!!

Hepatotoksisite Yapan Bitkiler

• prğ

HEPATOTOKSİK BİTKİLER

Farmakogenetik

• Artmış irinotekan yan etkilesi

UGT1A1 polimorfizmi

• Artmış Lapatinib yan etkilesi

HLA-DRB1*07:01

• Yüksek 6-MP metabolitleri

Düşük TPMT aktivitesi

• Steroid toksisitesi

GCR Polimorfizmi (N363S, ER22/23EK)

• 6-MP, MTX metabolizması

ITPA, MTHFR, IMPDH2, PACSIN2, SLCO1B1, ABCC4

2) Kolestatik (%20-22)

1) Hepatosellüler (%57-58)

3) Miks tip (%20-23)

KİTH Karaciğer Hasarı

Hepatotoksisite Çeşitleri

• (ALT/ALT ÜS)/(ALP/ALP ÜS) R değeri

• R değeri >5 ise hepatosellüler hasar

J Thromb Haemost .2009;7(12):2131

• R değeri <2 ise kolestatik hasar

• R değeri 2-5 miks tip hasar

• Ağır hastalık geliştirme riski yüksek

• Kronik karaciğer hastalığı riski

• İyileşme şansı yüksek

2) Hafif semptomlar

1) Asemptomatik

3) Venooklüzif hastalık

4) Akut karaciğer yetmezliği

KİTH Klinik Bulgular

5) Kronik karaciğer hastalığı

Hasta ilaç tedavisini iyi tolere eder

ALT, AST yüksek , T. Bil<2,5 mg/dL, INR <1.5

Ağrılı hepatomegali, asit, bilirubin artışı

Akut-Kronik Karaciğer Hasarı

Akut karaciğer yetersizliği

• Hepatosellüler tip zedelenme, bayan cinsiyet, artmış AST/ALT oranı, yüksek bilirubin düzeyleri bağımsız risk faktörleri

• Ensefalopati, karaciğerin metabolik-sentetik fonksiyon bozukluğu ve multiorganyetmezliğine yol açan, ani ve hızlı gelişen akut karaciğer hasarı

• Karaciğer nakli yapılmazsa ölüm riski %60 ile %80

• AST ÜL’nin 17.3 katı, bilirubinÜL’in 6.6 katı, AST/ALT oranı >1.5 ise AKY riski fazla

• AKY gelişenlerde AST değeri ALT değerine göre daha değerli

Kronik karaciğer hastalığı

• Hepatotosik tip zedelenmede ilaç kesildikten 3 ay sonra, kolestatik ve miks tipte ise 6 ay sonra hala karaciğer enzim yüksekliği devam ediyorsa

• Bozuk histolojik ve radyolojik bulgular

• Kolestatik ve miks tip hepatoksisitesiolan hastalarda hepatosellüler hasarlı gruba göre daha yüksek

• Daha uzun süre kemoterapi kullanan hastalarda kısa süreye göre kronik karaciğer hastalığı gelişme riski daha yüksek

Ulusal kanser enstitüsü (NCI) Hepatotoksisite Ağırlık Derecelendirmesi

Kemoterapi ilaçlarının hepatotoksisite olasılığı

Kemoterapi ilaçlarının karaciğer toksisitesi

• Siklofosfamid, düşük karaciğer toksisitesi

• Klorambusil, karaciğer toksisitesi çok nadir

• Melfelan, etoposid, vinkristin geçici transaminaz yükseklikliği

• Busulfan, kolestatik hepatit, VOD

• Carmustin geçici transaminaz yükseklikliği

• Platinum ajanları, geçici transaminaz yükseklikleri, nadiren şiddetli toksisitegözlenmektedir.

• 6-merkaptopürin, kolestatik karaciğer toksisitesisi

• Azotiopürin, kolestaz, yüksek dozlarda karaciğer fibrozisi

Kemoterapi ilaçlarının karaciğer toksisitesi

• Methotreksat, geçici reversibl transaminaz yükseklikleri

• Sitarabin, hafif düzeyde karaciğer fonksiyon bozukluğu, reversiblkolestatik tablo

• Gemcitabine, doz modifikasyonuna ihtiyaç gösteren geçici transaminazyükseklikleri

• Fludarabin, geçici enzim yükseklikleri dışında toksisite nadir

• Gemtuzumab alanların %31’inde karaciğer enzimlerinde yükselme izlenirken, %23’ünde grade 3-4 toksisite fulminan karaciğer yetmezliği ve veno-okluziv hastalık

Kemoterapi ilaçlarının karaciğer toksisitesi

• L-asparaginaz, karaciğer steatozu, pıhtılaşma faktörlerinde azalma, fibrinojen, albumin, haptoglobulin, transferrin düzeylerinde azalma, çoğunlukla geri dönüşümlü

• İnterleukin-2, bilirubin, AST, ALT ve ALP yüksekliği, protrombinzamanında uzama, hipoalbuminemi

• BCNU, busulfan, melfelan, actinomisin D, siklofosfamid, dakarbazin, 6-merkaptopürin ve sitarabin veno-oklüzif hastalığa (VOH)

• Destek tedavide sık kullanılan allopürinol, ondansetron, flukonazol ve filgrastim gibi ilaçlarla da nadiren karaciğer toksisitesi bildirilmektedir

Kemoterapi ilaçlarının karaciğer toksisitesi

YAKLAŞIM

Destek tedavisi ve doz ayarlaması yapılmalı

İlaç kesildiği halde düzelme olmuyorsa ya da ilaca devam edilme zorunluluğu varsa

İlaç kesilmeli

ALP düzeyi NÜS’nin 1,5 katından fazla

AST, ALT, bilirubin düzeyi NÜS’nin 3 katından fazla

İlaç ne zaman kesilmeli?

Hepatotoksisitede Doz Ayarlaması

Hepatotoxicity of chemotherapy. Semin Oncol 33: 50-67, 2006.

Destek Tedavisi

Ursodeoksikolik asit

Glutamin, glutatyon, s-adenozil metionin

N-asetil sistein (karaciğer yetmezliğinde)

Polivitamin, E vitamini

Magnezyum izoglisirhizinat

Kolestatik hepatotoksisitesi olanlarda hastalarda ursodeoksikolik asit

(UDCA) veya S-adenosyl methionine

Kolestatik hepatotoksisitesi olanlarda hastalarda ursodeoksikolik asit

(UDCA) veya S-adenosyl methionine

Akut karaciğer yetmezliği veya dekompansesiroz gelişen hastalarda karaciğer

transplantasyonu

Akut karaciğer yetmezliği veya dekompansesiroz gelişen hastalarda karaciğer

transplantasyonu

Veno-oklüzif hastalık gelişmişse sıvı ve tuz kısıtlaması, diüretik

ve defibrotid

Veno-oklüzif hastalık gelişmişse sıvı ve tuz kısıtlaması, diüretik

ve defibrotid

YAKLAŞIM

İV n-asetil sistein (NAS) 50–150 mg/kg/gün dozunda en az 3 gün kullanılabilir

LİTERATÜR

Kendi Hastalarımız

3,5 yaşında erkek hasta. BFM protokol 1 faz 2’de 10. günde CY, ARA-C, 6-MP tedavisi sonrası ağrılı hepatomegali 5 cm, asit, kiloda %12 artış, karın çevresinde artış, bilirubinyüksekliği (T/D Bil 4.5/3.1) ile VOD geliştirdi. KT kesildi, sıvı ve tuz kısıtlaması, aldaktonbaşlandı, tranfüzyon desteği sağlandı. Sonrasında düzelme sağlandı.

<1 yaşında kız hasta, Wilms tümörü nedeniyle verilen actinomisin d tedavisi sonrası VOD geliştirdi. Yoğun bakımda takip edildi. VOD için genel önlemler alındı. Defibrotidkullanılmadı. Destek tedavisi ile düzeldi ve kemoterapisine devam edildi.

15 yaşında erkek hasta DBHL tanısıyla lenfoma protokolü alırken yüksek doz (5gr/m2) MTX sonrası ağır mukozit ve kolestatik tip hepatotoksisite geliştirdi. (ALP 1346, GGT 781)Yoğun bakımda takip edildi. Yüksek bilirubin düzeylerinden (28,3/23) dolayı tekrarlayan plazmaferezler yapıldı. Daha sonra tam düzelme sağlandı ve MTX doz azaltımı yapılarak kemoterapisine devam edildi.

SONUÇLARc

Kemoterapi ilaçları kanser hastalarındaki hepatotoksisitenin önemli bir nedenidir

Hangi kemoterapi ilacının hangi tür hepatotoksik etki oluşturduğu iyi bilinmelidir

Hastanın aldığı diğer ilaçlar, eşlik eden başka hastalıklar ve alternatif tıp kapsamnda kullandığı ürünler sorgulanmalı

Hastaların çoğunda ilacın kesilmesi ile karaciğer fonksiyonları normale döner

SONUÇLAR

Bir kısım hastada akut karaciğer yetmezliği veya kronik karaciğer hasarı gelişebilir

Sarılığı ve belirgin yüksek AST değeri olan hastalarda akut karaciğer yetmezliği gelişme riski yüksek

Kolestatik tip hasarlanmada kronik karaciğer hastalığı gelişme riski daha yüksek

Kemoterapi alan hastalarda karaciğer fonksiyonları yakın takip edilmeli ve güvenli aralık dışına taşmış değerlerde erken yaklaşımlarda bulunulmalıdır

TEŞEKKÜRLER………