klinicko ispitivanje lijekova

Farmaceutsko-zdravstveni fakultet Travnik akademska:2013/'14Univerzitet u Travniku Predmet: Medicinsko pravo

Seminarski rad

Kliničko ispitivanje lijeka

student: Amela Mangić 699/13 prof: doc.dr. Mirza Dinarević


Brojne su situacije kada tokom života uzimamo lijek. Nama ili našim bližnjima pomaže ukloniti bol, izliječiti upalu grla ili pluća, ili neke mnogo teže tegobe... Mogućnosti su brojne. U današnje je vrijeme čovjekov životni vijek značajno produžen, a bolesti od kojih se nekada umiralo postaju prošlost. Zasluge za taj napredak zasigurno su dijelom vezane i uz svakodnevnu prisutnost lijekova u našem okruženju. Pri tome ne treba zaboraviti da lijekovi u određenih osoba mogu uzrokovati štetne i neželjene učinke tj. nuspojave. Korist primjene lijekova ovisi o njihovom ispravnom uzimanju, a najčešće je to prema preporukama liječnika. Dakle, lijekovi su često prisutni u našim životima, ali jesmo li se ikad zapitali zašto neki lijek djeluje kao antibiotik, a drugi na smanjenje krvnog tlaka ili masnoća u krvi? Zašto neki lijek uzimamo jedanput ili više puta na dan te zašto je u jednoj tableti 5 ili 10 mg određene tvari? Na temelju čega liječnici znaju kada i kako će odabrati ispravan lijek? Odgovor na sva ta pitanja, pa i više od toga, sadržano je u postupku složenih istraživanja. U takvim istraživanjima završnu i odlučujuću fazu o tomu hoće li neka tvar postati lijekom za uporabu u ljudi čini kliničko ispitivanje.

Znanstveno-istraživačka medicina modernoga doba učinila je tijekom zadnjih nekoliko desetljeća ogroman iskorak u liječenju mnogobrojnih bolesti. Istraživanja su danas još intenzivnija pa se, zahvaljujući razvoju novih tehnologija, otkrivaju novi mehanizmi nastanka bolesti te nove mogućnosti liječenja i novi lijekovi. Dostupnost i korištenje novog lijeka predstavlja krunu takvih vrlo složenih, dugotrajnih i skupih istraživanja. Da bi novi lijek danas postao dostupan bolesnicima, on prolazi dug put razvoja koji počinje idejom, a nastavlja se preko laboratorija i eksperimentalnih istraživanja te završava odobrenjem za stavljanje u promet odnosno registracijom. Tek nakon toga lijek postaje široko dostupan bolesnicima u ljekarnama ili u bolnicama. Klinička su ispitivanja značajan i neizostavan dio, te završna stuba u postupku unaprjeđenja načina liječenja bolesti i zdravstvene skrbi.Kliničko je ispitivanje znanstveno ispitivanje lijeka, medicinskoga proizvoda ili drugih oblika liječenja kod zdravih ili bolesnih dobrovoljaca, ispitanika. Tim se postupkom u manjih skupina ljudi ispituju učinci novih ili postojećih lijekova ili drugih oblika liječenja prije nego što se odobre za široku uporabu i liječenje bolesnika. Svi lijekovi koje ste ikada uzimali, od kapi za oči, do lijekova za alergiju ili bolove, klinički su ispitani na takav način. Najveći broj kliničkih ispitivanja danas se provodi u najrazvijenijim zemljama svijeta (SAD, Francuska, Njemačka, Velika Britanija, itd.).

OTKRIVANJE I RAZVOJ LIJEKOVA - OD NOVE MOLEKULE DO ODOBRENOG LIJEKA

Faza III - Prikupljanje dodatnih podataka o djelotvornosti i sigurnosti primjene u ljudi; 500-5000 (pa I više) IspitanikaFaza II -Djelotvornost u određenoj bolesti u u ljudi? 100-500 ispitanikaFaza I - Sigurnost primjene nove molekule u ljudi te u kojoj dozi? 20-100 ispitanikaIspitivanja na životinjama kojih je cilj ustanoviti djelotvornost,mehanizam djelovanja i potencijalnu dozu nove molekule. Laboratorijska ispitivanja potencijalne djelotvornosti i mehanizma djelovanja. Razdoblje otkrića i proučavanja hemijskih svojstava molekule.Faza I se obično provodi kod malog broja ispitanika koji su najčešće zdravi dobrovoljci. U toj se fazi ispituje način primjene lijeka, njegova raspoloživost u organizmu i neželjeni događaji. Provodi se u svega jednom ili nekoliko ispitivačkih centara. Nakon što se ispitivanjima faze I ustanovi razumna sigurnost primjene lijeka, kreće se s ispitivanjima faze II.Faza fl je dio u kojem se ispituje djelotvornost i sigurnost lijeka u većeg broja ispitanika (nekoliko stotina) koji boluju od neke bolesti. Određuju se optimalno učinkovite doze, a djelotvornost se lijeka


Farmaceutsko-zdravstveni fakultet Travnik akademska:2013/'14Univerzitet u Travniku Predmet: Medicinsko pravouspoređuje sa standardnim liječenjem (lijekom koji se već primjenjuje u određenoj bolesti) ili placebom. Prikupljaju se važni podatci o sigurnosti primjene lijeka i načinu na koji bolesnici reagiraju na lijek.

Šta je placebo?

Placebo je nedjelatna, inertna tvar, odnosno postupak ili zahvat, koji nije specifično djelotvoran u stanju zbog kojega se primjenjuje. Ako, primjerice, govorimo o lijeku za snižavanje krvnog tlaka koji se primjenjuje u obliku tablete, tada će placebo prema vanjskom izgledu biti potpuno istovjetan lijeku, ali neće sadržavati aktivnu tvar zbog koje primjenjujemo lijek. Placebo se u kliničkom ispitivanju koristi s ciljem utvrđivanja »placebo učinka« koji može biti i posljedica psihološke reakcije na uspjeh liječenja. U ocjeni kliničkih ispitivanja u kojima se koristi placebo nužna je vrlo pažljiva etička i znanstvena prosudba regulatornih tijela, ali s druge strane takva su ispitivanja nužna za procjenu apsolutne djelotvornosti novog liječenja.Faza lil započinje tek nakon što se u fazi II pokaže jednakost ili prednost liječenja novim, ispitivanim lijekom pred postojećim standardom liječenja. Ta faza obično uključuje veći broj (nekoliko stotina do više tisuća) ispitanika u brojnim centrima i zemljama diljem svijeta, Najčešće se u dvije ili više skupina ispituje djelotvornost i sigurnost primjene lijeka u usporedbi s trenutnim standardom liječenja (i/ili placebom). Ako dobiveni podatci pokažu pozitivan rezultat ispitivanja, dakle zadovoljavajuću djelotvornost i sigurnost primjene, lijek se odobrava za primjenu pri regulatornim tijelima različitih zemalja te time za liječenje bolesnika diljem svijeta.Faza IV provodi se nakon što je lijek odobren za primjenu i vrlo se često provodi s ciljem prikupljanja što većeg broja podataka o sigurnosti primjene lijeka.

KAKO SE PROVODE KLINIČKA ISPITIVANJA I KO JE U NJIH UKLJUČEN?


Farmaceutsko-zdravstveni fakultet Travnik akademska:2013/'14Univerzitet u Travniku Predmet: Medicinsko pravoKlinička su ispitivanja vrlo složen postupak u koji su uključeni različiti profili stručnjaka poput znanstvenika, liječnika, drugih zdravstvenih radnika, osoba u organizaciji ispitivanja , naručitelje ispitivanja, organizacije zadužene za sigurnost i etičnost ispitivanja i si. U kontaktu s bolesnikom/ispitanikom najčešće su liječnici/ispitivači i drugo zdravstveno osoblje iz zdravstvenih ustanova različitog tipa,a kojima je dano odobrenje za provođenje takvih specijaliziranih ispitivanja.

Klinička se ispitivanja provode prema unaprijed utvrđenom planu ispitivanja, koji je u osnovi nacrt kojim se propisuju uvjeti za provođenje ispitivanja i podatci koje je potrebno prikupiti.

U skladu s planom ispitivanja obavljaju se pretrage te se prikupljaju podatci o zdravstvenom stanju ispitanika. Najvažniji podatci usmjereni su na procjenu djelotvornosti ispitivanog lijeka ili postupka. Posebna pažnja posvećuje se kontinuiranom i ažurnom prikupljanju podataka o štetnim događajima kako bi ispitanici u svakom trenutku bili zaštićeni od mogućih negativnih posljedica liječenja.

Svi se podaci obrađuju u za to specijaliziranim centrima, a nakon analize podataka, objavljuju se rezultati kliničkog ispitivanja. Nakon toga donosi se odluka o djelotvornosti i sigurnosti ispitivanog lijeka ili metode liječenja (procjena koristi i rizika) te se kreće u sljedeća ispitivanja, odnosno u slučaju da su prikupljeni podatci dostatni, u postupak registracije.

Klinička su ispitivanja potrebna da bi se objektivno procijenilo korist i rizike novog lijeka ili liječenja tj. da bi se dokazalo kako moguća korist primjene nadvladavamožebitne rizike.

Tok ispitivanja ovisi o vrsti ispitivanja koje se provodi. U kliničkim se ispitivanjima lijekovi ili medicinski proizvodi najčešće ispituju postupkom usporedbe s drugim, već odobrenim lijekovima (standardno liječenje) ili s placebom. Kako bi se osigurala nepristranost ispitivača i ispitanika provodi se postupak randomizacije ili nasumičnog odabira ispitanika u određenu istraživanu skupinu (primjerice, jedna skupina prima novi lijek, druga standardni lijek, a treća placebo), a u ocjeni učinka liječenja koristi se "maskiranje" ili "sljepoća". U "slijepom" ispitivanju ni ispitivač ni ispitanik ne znaju koji je lijek primijenjen (tzv. dvostruko-slijepo ispitivanje). Naravno da u slučaju hitne potrebe ispitivač taj podatak može brzo saznati. Važno je napomenuti da se ispitanik iz kliničkog ispitivanja može povući u svakom trenutku, a da to ne utječe na njegova prava ili uobičajenu zdravstvenu skrb. Ispitanik o tome zbog vlastite sigurnosti treba obavijestiti liječnika koji provodi ispitivanje.U neintervencijskim ispitivanjima se prate već odobreni lijekovi, u odobrenim indikacijama i dozama, isključivo u bolesnika kojima bi lijek bio propisan i da ne sudjeluju u ne- intervencijskom ispitivanju. Ovom vrstom ispitivanja proizvođač želi dodatno prikupiti podatke o djelotvornosti i sigurnosti primjene lijeka u stvarnim uvjetima u širokoj populaciji bolesnika.

RANDOMIZACIJA

Većina se ispitanika u kliničkim ispitivanjima randomizira u jednu od skupina liječenja. To se vrši slučajnim odabirom, poput bacanja novčića. Ni ispitanik ni ispitivač ne mogu utjecati na to kojoj će skupini liječenja ispitanik pripasti. Taj postupak osigurava veću objektivnost podataka dobivenih kliničkim ispitivanjem.



Zakoni o kliničkom ispitivanju lijekova u BiH ( federacija)

Na osnovu člana IV. 4.a) Ustava Bosne i Hercegovine, Parlamentarna skupština Bosnei Hercegovine, na 29. sjednici Predstavničkog doma, održanoj 14. maja i 4. juna 2008.godine, i na 18. sjednici Doma naroda, održanoj 17. juna 2008. godine, usvojila jeZAKON O LIJEKOVIMA I MEDICINSKIM SREDSTVIMAPOGLAVLJE I. OSNOVNE ODREDBE

Član 1.(Predmet Zakona)

(1) Zakonom o lijekovima i medicinskim sredstvima Bosne i Hercegovine (u daljnjemtekstu: Zakon) uređuju se: definicija lijekova i medicinskih sredstava za upotrebu uhumanoj medicini, proizvodnja, ispitivanje i promet lijekova i medicinskih sredstava,uslovi i mjere za osiguranje kvaliteta, sigurnosti i djelotvornosti lijekova i medicinskihsredstava, nadzor nad lijekovima, medicinskim sredstvima i pravnim licima koja proizvode, ispituju ili obavljaju promet na veliko lijekova i medicinskih sredstava, i drugapitanja značajna za oblast lijekova i medicinskih sredstava.(2) Ovaj Zakon odnosi se i na lijekove koji sadrže opojne droge i psihotropnesupstance, kao i na sirovine koje služe za njihovu proizvodnju, ako to nije reguliranoposebnim zakonom, u skladu s međunarodnim konvencijama koje se odnose na ovuvrstu lijekova.(3) Ovim Zakonom osniva se Agencija za lijekove i medicinska sredstva Bosne iHercegovine kao ovlašteno tijelo za oblast lijekova i medicinskih sredstava koji sekoriste u medicini u Bosni i Hercegovini (u daljnjem tekstu: BiH)

Član 2.(Definicije)

Pojmovi upotrijebljeni u ovom Zakonu imaju sljedeće značenje:a) Lijek je svaka supstanca ili kombinacija supstanci, namijenjena za liječenje ili sprečavanje bolesti kod ljudi. U lijek se ubraja svaka supstanca ili kombinacija supstancikoje se mogu primijeniti na ljudima radi postavljanja dijagnoze, obnavljanja ilimodificiranja fizioloških funkcija, te radi postizanja drugih medicinski opravdanih ciljeva.

b) Supstanca je materija koja može biti:

1) ljudskog porijekla, npr. ljudska krv, krvni proizvodi i dr.;2)životinjskog porijekla, npr. mikroorganizmi, cijeleživotinje, dijelovi organa,životinjski sekreti, toksini, izlučevine, krvni proizvodi dr.;


Farmaceutsko-zdravstveni fakultet Travnik akademska:2013/'14Univerzitet u Travniku Predmet: Medicinsko pravo3) biljnog porijekla, npr. mikroorganizmi, biljke, dijelovi biljke, biljni sekreti, izlučevine, idr.;4) hemijskog porijekla, npr. elementi hemijske materije u prirodnom obliku i hemijskiproizvodi dobiveni hemijskom promjenom ili sintezom i drugi.

Član 50. (Kliničko ispitivanje lijekova)

(1) Kliničko ispitivanje obavlja se ispitivanjem lijeka na zdravim i bolesnim ljudima, koje ima za cilj da otkrije ili potvrdi kliničke, farmakološke, farmakodinamičke ili farmakokinetičke efekte lijeka koji se ispituje, otkrije neželjene efekte lijeka ili prouči njegovu apsorpciju, distribuciju, metabolizam i izlučivanje radi dokazivanja sigurnosti i djelotvornosti lijeka. U kliničko ispitivanje lijeka spadaju i ispitivanja bioekvivalencije, odnosno bioraspoloživosti. (2) Postupak kliničkog ispitivanja lijeka, opisan u dokumentaciji za pribavljanje dozvole za stavljanje lijeka u promet, mora odgovarati savremenim naučno-tehničkim dostignućima i principima dobre kliničke prakse u kliničkom ispitivanju i medicinske etike. Rezultati kliničkog ispitivanja moraju obuhvatiti rezultate svih raspoloživih kliničkih ispitivanja lijeka, bilo pozitivnih ili negativnih. (3) Dokumentacija o kliničkom ispitivanju lijeka mora sadržavati rezultate ispitivanja koji su dovoljno detaljno i objektivno opisani da omoguće objektivnu ocjenu odnosa između koristi i rizika za pacijenta, ocjenu sigurnosti i djelotvornosti lijeka i mišljenje o tome da li lijek ispunjava uslove za izdavanje dozvole za stavljanje u promet. Član 51. (Uslovi za obavljanje kliničkog ispitivanja lijeka) Kliničko ispitivanje lijeka obavlja se samo kada su priloženi pozitivni rezultati o analitičkom i farmakološko-toksikološkom ispitivanju. Član 52. (Prijava kliničkog ispitivanja) (1) Prije početka kliničkog ispitivanja lijeka predlagač kliničkog ispitivanja za lijek koji još nije pribavio dozvolu za promet dužan je podnijeti zahtjev Agenciji za odobravanje kliničkog ispitivanja. (2) Podnosilac prijave kliničkog ispitivanja za lijek koji je već pribavio dozvolu za promet u BiH dužan je prijaviti kliničko ispitivanje lijeka Agenciji. (3) Predlagač i podnosilac prijave kliničkog ispitivanja može biti sponzor kliničkog ispitivanja ili u njegovo ime glavni istraživač. (4) Pravno lice koje obavlja kliničko ispitivanje lijeka i sponzor kliničkog ispitivanja dužni su


Farmaceutsko-zdravstveni fakultet Travnik akademska:2013/'14Univerzitet u Travniku Predmet: Medicinsko pravoprije početka ispitivanja osigurati svoju odgovornost za eventualnu štetu nanesenu ispitaniku koja bi mogla biti prouzrokovana kliničkim ispitivanjem. (5) Klinička ispitivanja lijeka ne mogu se obavljati na teret sredstava obaveznog zdravstvenog osiguranja. Član 53. (Postupak po prijavi za kliničko ispitivanje) (1) Agencija je dužna, najkasnije u roku od 60 dana od prijema potpunog zahtjeva za pribavljanje dozvole za ispitivanje lijeka koji još nije pribavio dozvolu za stavljanje u promet u BiH, odlučiti o izdavanju ili odbijanju dozvole za kliničko ispitivanje na osnovu mišljenja o svrsishodnosti ispitivanja, valjanosti priložene dokumentacije, ocjene o etičnosti, zaštiti prava učesnika u kliničkom ispitivanju i poštivanju principa dobre kliničke prakse u kliničkom ispitivanju koje daje Komisija za klinička ispitivanja. (2) Rok iz stava (1) ovog člana prestaje teći od dana kada Agencija od predlagača zatraži potrebne dopunske podatke ili objašnjenja i prekid računanja roka traje do ispunjavanja zahtjeva Agencije. (3) Odluka o izdavanju ili odbijanju zahtjeva za izdavanje dozvole za klinička ispitivanja izdaje se u formi rješenja koje je konačno u upravnom postupku i protiv kojeg nije dozvoljena žalba, ali se može pokrenuti upravni spor kod nadležnog suda. Član 54. (Postupak po prijavi kliničkog ispitivanja kada postoji dozvola za stavljanje u promet) (1) Agencija je dužna, najkasnije u roku od 30 dana od prijema potpune prijave za kliničko ispitivanje lijeka koji je već pribavio dozvolu za stavljanje u promet u BiH, izvijestiti predlagača o razlozima zbog kojih se izvođenje kliničkog ispitivanja odbija. (2) Odbijanje zahtjeva za izvođenje kliničkog ispitivanja iz stava (1) ovog člana izdaje se u formi rješenja koje je konačno u upravnom postupku i protiv kojeg nije dozvoljena žalba, ali se može pokrenuti upravni spor kod nadležnog suda. (3) Rok iz stava (1) ovog člana prestaje teći od dana kada Agencija od podnosioca prijave za kliničko ispitivanje zatraži potrebne dopunske podatke ili objašnjenja i prekid računanja roka traje do ispunjenja zahtjeva Agencije. (4) Ako podnosilac prijave za kliničko ispitivanje, u roku od 30 dana, od Agencije ne dobije negativan odgovor, može početi kliničko ispitivanje lijeka. Član 55. (Privremeni ili trajni prekid kliničkog ispitivanja lijeka) Agencija može, u svrhu zaštite zdravlja stanovništva, odrediti privremeni ili trajni prekid kliničkog ispitivanja lijeka.

MODUL 5

IZVJEŠTAJI O KLINIČKIM ISPITIVANJIMA

5.1. Oblik i prikaz


Farmaceutsko-zdravstveni fakultet Travnik akademska:2013/'14Univerzitet u Travniku Predmet: Medicinsko pravoOpći koncept dijela 5: – Pregled sadržaja izvještaja o kliničkim ispitivanjima

– Tabelarni prikaz svih kliničkih ispitivanja

– Izvještaji o kliničkim ispitivanjima

– Izvještaji o biofarmaceutskim ispitivanjima

– Izvještaji o ispitivanju biološke raspoloživosti

– Izvještaji o uporednom/komparativnom ispitivanju biološke raspoloživosti i

bioekvivalencije

– Izvještaj o ispitivanju međusobne ovisnosti korelaciji „in vitro“- „in vivo“

– Izvještaji o bioanalitičkim i analitičkim metodama

– Izvještaji o ispitivanjima koja se odnose na farmakokinetiku u humanom materijalu

– Izvještaji o ispitivanju vezanja za proteine plazme

– Izvještaji o ispitivanjima metabolizma u jetri i ispitivanjima interakcija

– Izvještaji o ispitivanjima u kojima su korišteni drugi humani biomaterijali

– Izvještaji o farmakokinetičkim ispitivanjima na ljudima

– Izvještaji o ispitivanju farmakokinetike i inicijalne podnošljivosti na zdravim

ispitanicima

– Izvještaji o ispitivanju farmakokinetike i inicijalne podnošljivosti na pacijentima

– Izvještaji o farmakokinetičkom ispitivanju intrinzičkog faktora

– Izvještaji o farmakokinetičkom ispitivanju ekstinzičkog faktora

– Izvještaji o farmakokinetičkom ispitivanju na populaciji

-Izvještaji o farmakodinamičkim ispitivanjima na ljudima

– Izvještaji o farmakodinamičkim i farmakokinetičkim/farmakodinamičkim

ispitivanjima na zdravim

- ispitanicima

– Izvještaji o farmakodinamičkim i farmakokinetičkim/farmakodinamičkim

ispitivanjima na pacijentima

– Izvještaji o ispitivanjima efikasnosti i sigurnosti



– Izvještaji o kontrolisanim kliničkim ispitivanjima koja se odnose na traženu

indikaciju

– Izvještaji o nekontrolisanim kliničkim ispitivanjima

- Izvještaji o analizama podataka iz više od jednog ispitivanja, uključujući bilo koju formalno

-integrisanu analizu, meta-analizu i vezanu analizu

– Ostali Izvještaji o ispitivanjima

– Izvještaji o iskustvima nakon stavljanja lijeka u promet

– Literaturni podaci

– 5.2. Sadržaj: osnovna načela i zahtjevi

– Posebnu pažnju treba obratiti na sljedeće:

a) Klinički podaci moraju omogućiti donošenje zadovoljavajuće osnovanog i naučno

valjanog

– mišljenja da li lijek zadovoljava kriterije za davanje dozvole za stavljanje lijeka u

promet. Posljedično,

– osnovni zahtjev je da treba dostaviti rezultate kliničkih ispitivanja, što znači i povoljne

i nepovoljne;

– b) Kliničkim ispitivanjima moraju uvijek prethoditi adekvatna farmakološka i

toksikološka testiranja

– koja se sprovode na životinjama u skladu sa zahtjevima Modula 4. Ispitivač se mora

upoznati sa

– zaključcima proizašlim iz farmakoloških i toksikoloških ispitivanja, te stoga,

podnositelj mu mora

– osigurati barem uputstva za ispitivača koja sadrže sve značajne podatke poznate prije

početka kliničkog

– ispitivanja uključujući hemijske, farmaceutske i biološke podatke, toksikološke,

farmakokinetičke i

– farmakodinamičke podatke kod životinja, te rezultate ranijih kliničkih ispitivanja sa

adekvatnim



– podacima kojima se može opravdati priroda, stepen i dužina trajanja predloženog

ispitivanja. Potpuni

– farmakološki i toksikološki izvještaji dostavljaju se na zahtjev. Sve dostupne

karakteristike materijala

– humanog i životinjskog porijekla trebaju se istražiti prije početka ispitivanja kako bi se

osiguralo da se

– ne dogodi prijenos infektivnih agenasa.

– c) Nositelji dozvole moraju pripremiti osnovnu dokumentaciju o kliničkom

ispitivanju (uključujući

– test-liste) koje vlasnici podataka moraju čuvati:

– - najmanje 15 godina nakon završetka ili prekida ispitivanja;

– - najmanje dvije godine nakon posljednjeg davanja odobrenja za stavljanje lijeka u

promet;

– - najmanje dvije godine nakon formalnog prekida kliničkog razvoja ispitivanog

proizvoda.

–

– Medicinsku dokumentaciju ispitanika treba čuvati u skladu sa Pravilnikom o

kliničkom ispitivanju i

– dobroj kliničkoj praksi. Naručilac kliničkog ispitivanja ili drugi vlasnik podataka treba

čuvati svu ostalu

– dokumentaciju koja pripada ispitivanju toliko dugo koliko proizvod ima dozvolu za

stavljanje u promet.

– Ta dokumentacija uključuje:

– –plan kliničkog ispitivanja, uključujući logičku podlogu, ciljeve, te statistički plan i

metodologiju

– kliničkog ispitivanja s uvjetima pod kojima je provođeno i upravljano; pojedinosti o

ispitivanom

– lijeku, upotrijebljenom referentnom lijeku i/ili placebu;

– – standardne operativne procedure;

– – sva pisana mišljenja o Planu i procedurama;

– uputstva za ispitivača;

– test-liste za svakog učesnika ispitivanja;


Farmaceutsko-zdravstveni fakultet Travnik akademska:2013/'14Univerzitet u Travniku Predmet: Medicinsko pravo– završni izvještaj; – potvrdu o nadzoru, ako postoji.

Svaka promjena vlasnika podataka treba biti dokumentovana.

Svi podaci i dokumentacija trebaju biti dostupni na zahtjev, u skladu sa odredbama Pravilnika

o kliničkim ispitivanjima i u skladu sa odredbama dobre kliničke prakse.

d) Dokumentacija svakog kliničkog ispitivanja mora sadržavati dovoljno detalja koji

omogućuju donošenje objektivnog suda:

– plan kliničkog ispitivanja, uključujući logičku podlogu, ciljeve, te statistički plan i

metodologiju

kliničkog ispitivanja sa uvjetima pod kojima je provođeno i upravljano, pojedinosti o

primjenjenom ispitivanom lijeku;

– potvrda o nadzoru ako postoji;

– spisak ispitivača sa sljedećim podacima: ime, adresa, kvalifikacije i klinički zadaci, stanje

do kojeg je ispitivanje provedeno i sakupljeni podaci o svakom pojedinom bolesniku,

uključujući test-liste za svakog učesnika ispitivanja;

– završni izvještaj potpisan od strane ispitivača, a za multicentrična ispitivanja, od strane svih

ispitivača ili glavnog ispitivača.

e) Na zahtjev Agencije dostavljaju se pojedinosti gore navedene dokumentacije o kliničkim

ispitivanjima. Ispitivač treba, u svojim zaključcima na osnovu eksperimentalnih dokaza,

izraziti mišljenje o sigurnosti primjene proizvoda pod uobičajenim uvjetima, njegovoj

podnošljivosti, njegovoj efikasnosti i bilo kojem korisnom podatku vezano za indikacije i

kontraindikacije, doziranje i prosječnom trajanju liječenja, kao i bilo kojoj posebnoj mjeri

opreza koju treba poduzeti za vrijeme liječenja, te kliničkim simptomima predoziranja.

Prilikom izvještavanja o rezultatima kod multicentričnog ispitivanja, glavni ispitivač treba u

svom zaključku izraziti mišljenje o sigurnosti i efikasnosti ispitivanog lijeka u ime svih

centara;

f) Klinička zapažanja iz svakog ispitivanja trebaju biti sažeta tako da ukazuju na:

1) broj i pol liječenih ispitanika;


Farmaceutsko-zdravstveni fakultet Travnik akademska:2013/'14Univerzitet u Travniku Predmet: Medicinsko pravo 2) izbor i starosnu raspodjelu po grupama bolesnika koji su ispitivani, te uporednim test

grupama;

3) broj bolesnika preuranjeno isključenih iz ispitivanja, te razloge za takvo isključenje;

4) podatke o kontrolnoj grupi ukoliko su provedena kontrolisana ispitivanja prema gore

navedenim uvjetima.

Kontrolna grupa: – nije primala terapiju, – primala placebo, – primala drugi lijek poznatog

djelovanja, – primala drugu terapiju.

5) učestalost uočenih neželjenih dejstava;

6) detalje koji se odnose na bolesnike koji mogu imati povećani rizik, npr. stariji, djeca, žene

tokom trudnoće ili menstruacije ili oni čija fiziološka ili patološka stanja zahtijevaju posebno

razmatranje;

7) parametre ili evaluacijske kriterije djelotvornosti i rezultate pod uvjetima tih parametara;

8) statističku evaluaciju rezultata kada to proizlazi iz dizajna ispitivanja i uključenih

promjenjivih faktora;

g) Dodatno, ispitivač uvijek treba svoja opažanja naznačiti na:

- bilo kojem znaku navikavanja, ovisnosti ili poteškoći pri prestanku liječenja kod bolesnika;

- bilo kojoj interakciji koja je bila primjećena sa drugim lijekom istovremeno primjenjenim;

- kriteriji koji određuju isključivanje određenih bolesnika iz ispitivanja;

- bilo kojem smrtnom ishodu koji nastupi tokom ispitivanja ili unutar razdoblja praćenja.


Farmaceutsko-zdravstveni fakultet Travnik akademska:2013/'14Univerzitet u Travniku Predmet: Medicinsko pravo h) Podaci o dokumentaciji koja se odnosi na novu kombinaciju aktivnih supstanci moraju biti

istovjetni onima potrebnim za nove lijekove i moraju biti potkrijepljeni dokazima o sigurnosti

i efikasnosti kombinacije;

i) Potpuno ili djelomično izostavljanje podataka mora biti obrazloženo. Ako se pojave

neočekivani rezultati tokom provođenja ispitivanja, moraju se započeti neklinička

(toksikološka i farmakološka) ispitivanja, odnosno postojeća revidirati;

j) Ako je lijek namijenjen dugotrajnoj primjeni, trebaju biti priloženi detaljni podaci o bilo

kakvoj promjeni farmakološkog djelovanja nakon ponovljenog davanja, kao i utemeljenje

dugotrajnog doziranja.

5.2.1. Izvještaji o bioekvivalenciji

Izvještaji o ispitivanju biološke raspoloživosti, izvještaji o uporednom ispitivanju biološke

raspoloživosti i bioekvivalencije, izvještaji o „in vitro“ i „in vivo“ korelacijskom ispitivanju,

te bioanalitičke i analitičke metode trebaju biti priloženi.

5.2.2. Izvještaji o ispitivanjima koja se odnose na farmakokinetiku u humanom materijalu

Humani biomaterijali su proteini, ćelije, tkiva i pripadajući materijali dobijeni iz humanih

izvora koji se upotrebljavaju „in vitro“ ili „ex vivo“ za ocjenu farmakokinetičkih

karakteristika supstanci lijeka. S tim u vezi trebaju se dati izvještaji o ispitivanju vezanja za

proteine plazme, ispitivanjima metabolizma u jetri i ispitivanjima interakcija aktivne

supstance, te ispitivanjima u kojima su korišteni drugi humani biomaterijali.


Farmaceutsko-zdravstveni fakultet Travnik akademska:2013/'14Univerzitet u Travniku Predmet: Medicinsko pravo5.2.3. Izvještaji o farmakokinetičkim ispitivanjima na ljudima

a) Sljedeće farmakokinetičke karakteristike trebaju biti opisane:

1) apsorpcija (brzina i obim),

2) raspodjela,

3) metabolizam,

4) eliminacija

Klinički značajna obilježja uključujući implikaciju kinetičkih podataka za način doziranja

posebno kod bolesnika koji imaju povećani rizik, i razlika između ljudi i životinjskih vrsta

upotrijebljenih u pretkliničkim ispitivanjima, trebaju biti opisana. Kao dodatak standardnim

farmakokinetičkim ispitivanjima višestrukih uzoraka populacijske farmakokinetičke analize,

zasnovane na rijetkim uzorcima tokom kliničkog ispitivanja, mogu takođe upućivati na

pitanja o doprinosima unutrašnjih i vanjskog faktora na raspoloživost u odnosu

dozafarmakokinetički odgovor

Trebaju se dati izvještaji o farmakokinetičkim i inicijalnim ispitivanjima podnošljivosti na

zdravim ispitanicima i pacijentima, izvještaji o farmakokinetičkim ispitivanjima kojima se

ocjenjuje djelovanje intrinzičkih i ekstrinzičkih faktora, te izvještaji o farmakokinetičkim

ispitivanjima na populaciji.

b) U slučaju da se lijek normalno primjenjuje istovremeno sa drugim lijekovima, trebaju biti

prikazani podaci o provedenim testiranjima zajedničke primjene kako bi se pokazala moguća

modifikacija farmakološkog djelovanja. Farmakokinetičke interakcije aktivne supstance i

drugih lijekova ili supstanci, trebaju biti ispitane.

5.2.4. Izvještaji o farmakodinamičkim ispitivanjima na ljudima

a) Treba biti prikazano farmakodinamičko djelovanje u korelaciji sa djelotvornošću,

uključujući: - odnos doze i odgovora, te njegov vremenski tok,

- opravdanost za doziranje i uslove primjene,


Farmaceutsko-zdravstveni fakultet Travnik akademska:2013/'14Univerzitet u Travniku Predmet: Medicinsko pravo- mehanizam djelovanja, ako je moguće. Farmakodinamičko djelovanje koje nije povezano sa

djelotvornošću treba biti opisano. Opis farmakodinamičkih djelovanja kod ljudi nije sam po

sebi dovoljan za opravdanje zaključaka koji se odnose na bilo koje posebno potencijalno

terapeutsko djelovanje.

b) U slučaju da se lijek normalno primjenjuje istovremeno sa drugim lijekovima, trebaju biti

prikazani podaci o provedenim testiranjima zajedničke primjene kako bi se pokazala moguća

modifikacija farmakološkog djelovanja. Farmakokinetičke interakcije aktivne supstance i

drugih lijekova ili supstanci, trebaju biti ispitane.

5.2.5. Izvještaji o ispitivanjima efikasnosti i sigurnosti

5.2.5.1. Izvještaji o kontrolisanim kliničkim ispitivanjima koja se odnose na traženu indikaciju

Uopćeno, klinička ispitivanja treba provesti kao „kontrolisana klinička ispitivanja“ ako je

moguće, randomizovana i ako je prikladno, u poređenju sa placebom i u poređenju sa lijekom

sa utvrđenom primjenom i dokazanom terapijskom vrijednošću, bilo koji drugi dizajn treba

biti opravdan. Tretiranje kontrolnih grupa će se razlikovati od slučaja do slučaja i takođe će

zavisiti o etičkim okolnostima i terapijskom području. Prema tome, u nekim slučajevima

može biti primjerenije uporediti efikasnost novog lijeka sa lijekom sa utvrđenom primjenom i

dokazanom terapijskom vrijednošću nego sa djelovanjem placeba.

1) Što je više moguće, posebno u ispitivanjima u kojima se djelovanje lijeka ne može

objektivno izmjeriti, treba poduzeti korake kako bi se izbjegli pristrasnost, uključujući metode

slučajnog odabira i sljepoće/maskiranja.

2) Plan ispitivanja mora sadržavati temeljit opis statističkih metoda koje će se koristiti, broj i

razloge za uključivanje bolesnika (uključujući proračune vrijednosti ispitivanja), stepen

važnosti, koji će se koristiti, te opis statističke jedinice. Mjere preduzete kako bi se izbjegla

pristrasnost, posebno metode slučajnog odabira, trebaju biti dokumentovane. Uključivanje

velikog broja ispitanika u ispitivanje ne smije se smatrati adekvatnom zamjenom za


Farmaceutsko-zdravstveni fakultet Travnik akademska:2013/'14Univerzitet u Travniku Predmet: Medicinsko pravoprimjereno kontrolisano ispitivanje. Podaci o sigurnosti primjene trebaju biti ocijenjeni s

posebnom pažnjom posvećenom djelovanjima koja rezultiraju promjenama doze ili potrebom

za istovremenim liječenjem ozbiljnih neželjenih dejstava, dejstava koja rezultiraju izuzećem

ispitanika i smrtnim ishodima. Svaki bolesnik ili grupa bolesnika s povećanim rizikom trebaju

biti identifikovani i posebnu pažnju treba obratiti potencijalno osjetljivim pacijentima koji

mogu biti prisutni u malim brojevima, npr. djeca, trudnice, stariji, populacija sa poznatim

abnormalnostima metabolizma ili izlučivanja itd. Implikacija evaluacije sigurnosti primjene

za moguću primjenu lijeka, treba biti opisana.

5.2.5.2. Izvještaji o nekontrolisanim kliničkim ispitivanjima, izvještaji o analizama

Izvještaji o nekontrolisanim kliničkim ispitivanjima, izvještaji o analizama podataka iz više

od jednog ispitivanja i ostali izvještaji o kliničkim ispitivanjima, ukoliko postoje, trebaju biti

priloženi.

5.2.6. Izvještaji o iskustvima nakon stavljanja lijeka u promet

Ako lijek već ima dozvolu za stavljanje u promet u drugim državama, trebaju biti priloženi

podaci vezani za neželjena dejstva predmetnog lijeka i lijekova koji sadrže istu aktivnu

supstancu u odnosu na doze koje se primjenjuju u praksi.

5.2.7. Test-liste i spisak podataka o pojedinim pacijentima iz kliničkih ispitivanja

Test-liste i pojedinačni spiskovi podataka o pacijentima iz kliničkih ispitivanja treba da se

slažu prema istom redoslijedu kao i izvještaji iz kliničkih ispitivanja, te se označavaju prema

ispitivanju.

Zaključak:


Farmaceutsko-zdravstveni fakultet Travnik akademska:2013/'14Univerzitet u Travniku Predmet: Medicinsko pravoKlinička ispitivanja su složen postupak koji je nužan u procesu istraživanja novih,ali i

postojećih nacina liječenja. Zaštita svih sudionika u ispitivanju je osnovni cilj. Za ispitanika

ali i za njegovu porodicu izuzetno je važno upoznati se sa svim detaljima o pojedinom

kliničkom ispitivanju. To znači da postupak informiranog pristanka treba koristiti od prvog

susreta s ispitivanjem,cijelo vrijeme trajanja pa i nakon toga.

Literatura :

1. službene novine Bosne i Hercegovine(„Službene novine Federacije BiH“,br.

40/10)

2. ("Službene novine Federacije BiH", broj 51/01)

3. Slu žbene novine FBiH broj 51/01,29/05



4. http://www.farmaceutskakomora.com.ba/vijesti/Zakon-o-lijekovima-i-medicinsk/

40/


http://www.farmaceutskakomora.com.ba/vijesti/Zakon-o-lijekovima-i-medicinsk/40/

http://www.farmaceutskakomora.com.ba/vijesti/Zakon-o-lijekovima-i-medicinsk/40/

Documents

klinicko ispitivanje lijekova