MANIFESTĂRI NEUROLOGICE ÎN UNELE MALADII METABOLICE …snpcar.ro/articole/505.pdf · este posibil diagnosticul prenatal al multor boli metabolice ereditare prin demonstrarea defectului

Revista de Neurologie şi Psihiatrie a Copilului şi Adolescentului din România – Martie 2013 – vol. 16 – nr. 1 55

MANIFESTĂRI NEUROLOGICE ÎN UNELE MALADII METABOLICE EREDI-TARE LA COPII

NEUROLOGICAL MANIFESTATIONS IN SOME HEREDITARY METABOLIC

DISEASES IN CHILDREN

Svetlana Hadjiu

REZUMAT:

Maladiile ereditare metabolice, întâlnite rar la copii, sunt cele mai complexe probleme cu care trebuie să se confrunte neuropediatria. Complexitatea derivă din sindroamele clinice şi multitudinea crescândă a defectelor biochimice identifi cate. Defectele specifi ce pot conduce la un spectru larg de manifestări clinice cu debut la vârste diferite. În multe cazuri sunt necesare teste biochimice şi moleculare sofi sticate pentru stabilirea unui diagnostic precis. Metodele de diagnostic se utilizează în dependenţă de vârsta copilului. Examinările de bază ale metabolismului includ: analiza nivelului glucozei, lactatului, amoniului, aminoacizilor din plasmă şi LCR, aprecierea nivelului acidului uric etc. MRI cerebrală poate sugera prezenţa citopatiilor mitocon-driale. Diagnosticul precoce al anomaliilor congenitale de metabolism va permite selectarea unui tratament corect şi, astfel, ameliorarea stării copilului.

Cuvinte cheie: maladii, sindroam, anomalie congenitala, ereditar.

SUMMARY:

Neurological manifestations in some hereditary metabolic diseases in children. Inherited metabolic diseases in children are the most complex problems to be dealt with in neuropadiatrics, althouth these are rare. Th e complexity arises from the clinical syndromes as well as the increasing multitude of iden-tifi ed biochemical defects. Specifi c defects can lead to a wide spectrum of clinical manifestations with onset at variable ages. Sophisticated biochemical and molecular assays are needed for a precise diagnosis in many cases. Th e methods of diagnosis depend on the child's age. Th e basical examinations of metabolism include: analys of glucose, lactate, ammonia, amino acids in plasma and CSF, level assessment of uric acid. Cerebral MRI may suggest the diagnosis of mitochondrial cytopathy. Early diagnosis of congenital anormalities of metabolism allows to choose a proper treatment, thus child's condi-tion improvement.

Key words: diseases, syndrom, congenital anomaly, hereditary.

Department of Pediatrics, Clinic of Child’s neurology, State University of Medicine and Pharmacy “Nicolae Testemitanu” Chisinau, Republic of Moldova1. Ph.D., professor associate Department of Pediatrics, Clinic of Child’s neurology, State University of Medicine and Pharmacy “Nicolae Testemitanu” Chisinau, Republic of Moldova2. Doctor resident IInd year3. Student, IVth year

Departamentul Pediatrie, Clinica neuropediatrie, Universitatea de Stat de Medicină și Farmacie „Nicolae Testemiţanu” Chișinău, Republica Moldova1. Doctor în știinţe medicale, conferenţiar universitar2. Medic-rezident anul II.3. Student anul IV

STUDIU CLINIC

1,Ecaterina Prepeliţa2,Elena Hadjiu3

SVETLANA HADJIU • Manifestări neurologice în unele maladii metabolice ereditare la copii STUDIU CLINIC

56 Revista de Neurologie şi Psihiatrie a Copilului şi Adolescentului din România – Martie 2013 – vol. 16 – nr. 1

INTRODUCERE

Eredopatiile metabolice sunt rare ca entităţi individuale, dar împreună realizează un grup variat de afecţiuni recunoscute până în prezent într-un număr de peste 700 de boli și sindroame. Acestea mai sunt denumite și ,,erori înnăscute de metabolism”, termen introdus de Archibald Garrod (1902-1908) [7, 6]. Acest grup întrunește o sumă de maladii variate, consecutive unor abateri de la desfășurarea normală a diferitor procese metabolice în care sunt implicaţi: aminoacizi, hidrocarbonaţi, lipide, pigmenţi, săruri minerale, vitamine. Eredopatiile sunt moștenite, cu mod de transmitere autosomal-recesivă și recesiv X-lincată [11]. Acestea sunt enzimopatii, produse fie printr-un deficit al enzimelor catalizatoare, fie prin cel al enzimelor care asigură transportul substanţelor biologice. Deficitul enzimatic duce la acumularea în exces a unor metaboliţi toxici pentru organism și/sau la insuficienţa producerii unor substanţe necesare unui metabolism adecvat.

Conform dimensiunilor moleculelor defecte maladiile metabolice ereditare se clasifică, precum urmează:

Boli ale moleculelor mici (se caracterizează prin episoade acute perinatale sau în primele luni de viaţă): aminoacizi, acizi organici, zaharuri simple.

Boli ale moleculelor mari : glicogen, glicoproteine, lipide, mucopolizaharide [9].

Confrom clasificării patogenetice eredopatiile metabolice se divizează în:

Anomaliile ce produc intoxicaţii- acestea sunt erorile înnăscute ale metabolismului intermediar care duc la o intoxicare acută sau porgresivă, ca rezultat al acumulării compușilor toxici, proximal blocului metabolic. Acestea sunt: grupul erorilor înnăscute ale catabolismului amino-acizilor (fenilcetonuria, boala siropului de arţar, homocistinuria, tirozinemia etc.), majoritatea aciduriilor organice (metilmalonică, propionică, izovalerică), defectele congenitale ale ciclului ureei, intoleranţele sugarului (galactozemia, intoleranţa ereditară la fructoză), intoxicaţia cu metale (Wilson, Menkes, hemocromatoza), porfiriile.

Anomaliile ce implică metabolismul energetic, la rândul lor divizate în: defecte energetice mitocondriale și defecte energetice citoplasmatice, ultimile fiind mai puţin severe. Defectele mitocondriale sunt cele mai severe și în general intratabile. Acestea cuprind: acidemiile lactice congenitale (defecte ale enzimei

de transport al piruvatului, a piruvatcarboxilazei, piruvat dehidrogenazei și enzimelor ciclului Krebs), anomaliile lanţului respirator mitocondrial (dereglarea lanţului respirator propriu-zis, anomaliile enzimelor de transport mitocondriale sau a sintezei co-enzimei Q-10) și defectele oxidării acizilor grași și metabolismului corpilor cetonici. Numai defectul co-enzimei Q-10 este parţial tratabil. Defectele energetice citoplasmice includ: dereglările metabolismului glicogenului, glicolizei, gliconeogenezei, hiperinsulinismul, dereglarea metabolismului creatininei (tratabile) și erorile înnăscute ale căii pentozo-fosfat (intratabile).

Anomaliile ce implică molecule complexe (fiind dereglată funcţionalitatea normală a organitelor celulare): anomaliile depozitării lizosomale, cele ale peroxizomilor, anomaliile procesării și trasportului (alpha-1-antitripsină), anomaliile congenitale ale glicozilării, erorile înnăscute ale sintezei de colesterol [4].

În ţările dezvoltate din punct de vedere economic este posibil diagnosticul prenatal al multor boli metabolice ereditare prin demonstrarea defectului enzimatic primar în ţesutul fetal, și prin evidenţierea acumulării metaboliţilor sau produselor de stocaj macromoleculari în lichidul amniotic sau în celulele fetale.

Cercetări recente au relevat că diagnosticul erorilor înnăscute de metabolism este important din următoarele motive:

Unele (fenilcetonuria) beneficiază de tratament specific, iar copiii cu aceste afecţiuni au șanse crescute de supraveţuire;

Diagnosticul tardiv antrenează sechele neurologice ireversibile;

Pentru părinţi și rude diagnosticul este necesar în aplicarea sfatului genetic;

Nașterea unui copil bolnav poate fi prevenită prin contracepţie.

Este evident, că pentru soluţionarea problemei se cer căi știinţifice noi de acces, cu aplicarea metodelor moderne de examinare. S-a demonstrat că tehnologiile avansate de studiu precoce al ADN-ului fetal (săptămâna a 10-a) tind să înlocuiască diagnosticul prenatal al erorilor înnăscute de metabolism prin amniocenteză.

Depistarea la timp a afecţiunilor neuro-metabolice este importantă pentru profilaxia complicaţiilor grave din partea SNC și ameliorarea invalidităţii infantile.

STUDIU CLINIC SVETLANA HADJIU • Manifestări neurologice în unele maladii metabolice ereditare la copii


OBIECTIVELE

Aprecierea manifestărilor neurologice ale maladiilor metabolice ereditare conform datelor din literatura de specialitate și determinarea parametrilor de stabilire într-un timp util și corect al diagnosticului maladiilor respective.

MATERIAL ȘI METODE DE CERCETARE

Au fost cercetate sursele din literatura de specialitate referitor la eredopatiile metabolice care implică sistemul nervos. În rezultatul unui studiu minuţios s-au stabilit particularitățile clinice ale unor anomalii metabolice ereditare la copii. Au fost determinați parametrii clinici, biochimici și imagistici pentru stabilirea unui diagnostic corect.

REZULTATE ȘI DISCUŢII

Conform datelor investigate, unele din particularităţile bolilor ereditare de metabolism sunt:• anomaliile metabolice se întâlnesc destul de rar;• accesele epileptice reprezintă o manifestare

frecventă a tulburărilor metabolice; • uneori crizele cedează după o dietă cu adaosuri

speciale;• în multe cazuri, se administrează terapia cu droguri

antiepileptice (DAE), care, la fel, este ineficientă [12].Cauzele probabile ale întârzierii diagnosticului se

consideră:• întârzierea recunoașterii precoce a fenotipurilor

obișnuite;• părerea falsă că acestea au tablouri clinice

particulare;• asemănării manifestărilor clinice cu cele întâlnite

în alte afecţiuni, cu care este necesar de efectuat un diagnostic diferenţiar: septicemia, insuficienţa procesului de creștere, retardul creșterii intrauterine, vărsăturile recurente.În stabilirea diagnosticului clinic sunt

indispensabili următorii pași:• o anamneză detaliată-cel mai important pas în

suspectarea unei tulburări metabolice. Un istoric familial pozitiv este extrem de informativ;

• prezenţa tulburărilor neurologice inexplicabile: retardul mental, paralizia cerebrală, convulsiile;

• pierderea achiziţiilor dobândite anterior este sugestivă pentru o degenerescenţă progresivă a SNC;

• în cazul când se suspicionează sunt necesare investigaţii suplimentare [13].Caracteristicile eredopatiilor metabolice sunt:

• cu cât copilul este mai mic, cu atât simptomele sunt mai puţin variate (și acestea acompaniază semnele sistemice);

• în perioada de n.n., cele mai frecvente manifestări clinice ale unei encefalopatii metabolice: convulsiile, apneea, vărsăturile recurente și refuzul alimentaţiei;

• în perioada de sugar se asociază: întârzierea procesului de dezvoltare, spasticitatea sau hipotonia, manifestările autistice, mișcările oculare anormale și coreoatetoza;

• în perioada de școlar: detereorarea performanţelor școlare, pierderea vederii, tulburările de comportament;În multe cazuri se întârzie diagnosticul și aceasta se

întâmplă din următoarele motive:• acumularea moleculelor mici (aminoacizi, acizi or-

ganici, zaharuri simple) exercită un efect toxic asu-pra sistemului nervos;

• simptomele clinice apar odată cu creșterea copilului.• bolile metabolice au o evoluţie cronică;• deseori problema rămâne ascunsă („dormantă”), o

altă boală sau un stres duce la perturbarea echilibrul precar, facilitând apariţia simptomelor clinice;

• prognosticul în formele cronice este nefavorabil, dar mai bun în comparaţie cu formele precoce.Particularităţile clinice ale eredopatiilor metabo-

lice la nou-născuţi (n.n.) și sugar sunt următoarele:• prezenţa convulsiilor (mioclonii, spasme infantile);• letargie sau iritabilitate, stupoare, comă;• anomaliile tonusului muscular (spasticitatea sau

hipotonia);• anomalii ale reflexelor arhaice și osteotendinoase;• mișcările involuntare anormale;• lipsa contactului vizual [13].

Particularităţile clinice ale eredopatiilor metabolice la copil preșcolar și școlar sunt:• convulsiile și epilepsia (mioclonii);• episoade de letargie sau iritabilitate, stupoare sau

comă; • prezenţa paraliziilor cerebrale PC: diplegie spastică,

tetraplegie spastică;• ataxia și mișcările involuntare anormale;• deteriorare mintală progresivă, demenţă;• regres al dezvoltării;• alterarea senzoriului [13, 5];• simptomele neurologice asociate deseori sunt:



simptome extrapiramidale (distonie, opistotonus, coreoatetoză); simptome cerebeloase (ataxie); mi-crocefalie sau macrocefalie, tulburări de vorbire, tulburări oculare, mișcări anormale, apraxie, nis-tagmus și atrofie optică, pată roșie-cireșie maculară sau degenerescenţă tapeto-retiniană [13].Conform unui studiu efectuat anterior (aa.1997-

2005, Principii de diagnostic ale eredopatiilor metabolice la copii din Buletinul de perinatologie. 2005, Nr. 3, p. 57 - 60) pe un lot de 109 copii suspectați pentru anomalii ereditare de metabolism s-au apreciat unele modificări în comportamentul copiilor și următoarele manifestări clinico-biochimice (vezi tab. 1).

Tabelul 1. Semne clinice şi tulburări biochimice sugestice pentru bolile metabolice

Semne clinicePână la 1 lună (10

copii)2 – 3 luni(21 copii)

3 – 6 luni(23 copii)

6 – 9 luni(29 copii)

1 – 2 ani(26 copii)

Vărsături 9 (90%) 16 (76,1%) 16 (69,5%) 18 (62%) 18 (69,2%)

Falimentul creşterii 7 (70%) 18 (85,7%) 17 (73,9%) 18 (62%) 20 (76,9%)

Anomalii neurologice 6 (60%) 21 (100%) 23 (100%) 29 (100%) 26 (100%)

Convulsii 9 (90%) 19 (90,5%) 17 (73,9%) 21 (72%) 20 (76,9%)

Anomalii funcţionale 7 (70%) 17 (80,8%) 17 (73,9%) 21 (72%) 18 (69,2%)

Diaree 7 (70%) 18 (85,7%) 16 (69,5%) 18 (62%) 17 (65,4%)

Hipotermie 2 (20%) 2 (9,5%) 3 (13%) 2 (6,9%) 1 (3,8%)

Păr anormal 3 (30%) 5 (23,8%) 3 (13%) 5 (17,2%) 4 (15,4%)

Cardiomegalie 2 (20%) 3 (14,3%) 3 (13%) 5 (17,9%) 4 (15,4%)

Cataractă 1 (10%) 2 (9,5%) 1 (4,3%) 1 (3,4%) 1 (3,8%)

Acidoză (metabolică) 6 (60%) 16 (76,1%) 18 (78,2% 21 (72%) 22 (84,6%)

Transpiraţie abundentă 5 (50%) 17 (80,8%) 20 (86,9%) 24 (82,7%) 22 (84,6%)

Miros anormal al sudorii şi urinii

1 (10%) 3 (14,3%) 5 (21,7%) 6 (20,6%) 7 (30,4%)

Hipoglicemie 5 (50%) 14 (56,7%) 6 (26%) 8 (27,6%) 7 (30,4%)

Neutropenie 6 (60%) 19 (90,5%) 12 (52,2%) 14 (43,2%) 13 (50%)

Trombocitopenie 5 (50%) 14 (56,7%) 11 (47,8%) 14 (43,2%) 13 (50,%)

Deshidratare hiponatremică

4 (40%) 4 (19%) 5 (21,7%) 6 (20,6%) 13 (50%)

Uree 4 (40%) 5 (23,8%) 6 (26%) 8 (27,6%) 13 (50%)

Creatinină 4 (40%) 4 (19%) 5 (21,7%) 7 (24,1%) 13 (50%)

Aminoabizii plasmatici 7 (60%) 15 (71,4%) 16 (59,6%) 19 (65,5%) 17 (65,4%)

Hiperbilirubinemia 6 (60%) 13 (61,9%) 12 (52,2%) 15 (51,7%) 15 (57,7%)

Conform acestui studiu cele mai frecvente semne clinice (vezi tab.1), care au permis să se suspecteze o boală metabolică la copii de vârstă mică au fost: vărsăturile persistente sau intermitente, în special în asociere cu schimbările în alimentaţie (70.64%), reţinere în dezvoltarea ponderală și în creștere (73.4%), anomalii neurologice (100%) exprimate prin: deprimarea senzoriului, convulsii (78.9%), anomalii ale tonusului muscular, absenţa sau pierderea rapidă

a reflexelor arhaice; anomalii funcţionale (73.4%) exprimate prin: hepatosplenomegalie, insuficienţă hepatică. Acidoza metabolică era prezentă la (76%) din pacienţi; miros anormal al sudorii și urinii de picioare transpirate sau de sirop de arţar prezent la 20.2% ( în acidemia izovalerică și leucinoză). O parte din copiii cu boli metabolice prezentau hipoglicemie (35%), deshidratare hiponatremică (30%). Alţi pacienţi prezentau neutropenie (58.7%),



trombocitopenie (52.3%) (exemplu: în acidemia propionică și metilmalonică). Semnele mai puţin obișnuite, întâlnite în patologia metabolică erau: diareea (69.7%), hipotermia (9%), păr anormal (18.3%), cardiomegalie (15.6%), cataractă (5.5%). S-au diagnosticat modificări în testele de laborator, la copiii suspectaţi de boli metabolice: urel (33%), creatinina (30.3%) – prin disfuncţie tubulară renală, hiperbilirubinemie (56%), spectrul de aminoacizi plasmatici (67.9%).

Manifestările sistemice ale eredopatiilor metabolice sunt: mirosul urinii (de șoarece, picioare transpirate etc.); retardul creșterii intrauterine; insuficienţa procesului de creștere („falimentul creșterii”); refuzul suptului și vărsături repetate; ţipăt slab; cardiomiopatie; hepatomegalie sau hepatosplenomegalie, ficat gras, fibroză/ciroză; degenerescenţă tubulară renală; susceptibilitate crescută la infecţii; depresia măduvei osoase (neutropenie, trombocitopenie, pancitopenie); seboree; alopecie sau păr anormal; pili torti sau trichorrhexis nodoza [13].

Examene biologice de rutină atunci când se suspectează prezenţa unei eredopatii metabolice:

Examenul sângelui (deosebit de utile sunt testele screening): hemograma, glucoza, calciul, gazele sanguine, electroliţii („gaura” anionică), amoniac (amoniemia), aminotransferaze, acid lactic (lactatul sanguin), acid piruvic, acid uric, cetone (beta-OH-butiric și acidoacetic), limfocite vacuolizate [5, 4].

Examenele biochimice sanguine sunt sugestive pentru următoarele patologii: amoniacul (anomaliile ciclului ureei); raportul lactat / piruvat (sindromul Leigh, alte citopatii mitocondriale); aminoacizi, acizi organici și alţi metaboliţi speciali; raportul C26/C22 acizi grași cu lanţ foarte lung (adrenoleucodistrofia, maladia Zellweger, maladia Refsum-tipul infantil); se mai examenează acidul fitanic; acidul pipecolic etc. [13, 5, 15].

Se examinează leucocitele și eritrocitele din sângele periferic:• pentru eritrocite: teste enzimatice pentru

diagnosticul galactozemiei, porfiriei;• pentru leucocite: enzime lizozomale și alte teste

enzimatice; testarea mutaţiilor genice ale ADN; lipide și alte incluzii (ceroid lipofuscinoze, gangliozidoze) [5].Examenul urinii: pH, cetone urinare, sulf iţi,

electroliţi, acid uric [5].Screeningul metabolic de rutină: aminoacizi,

acizi organici și clorură ferică, galactoza, alte glucide

și mucopolizaharide, oligozaharide sialice, acidul N-acetilaspartic, excreţia de cupru și porfirine, granule metacromatice și oxalaţi, cristale de cistină, substanţe reducătoare, DPNH, nitroprusiat, CTAB sau pata Berry, miros specific al urinii [15, 4].

Mirosul specif ic al urinii poate f i suspect în următoarele patologii:• acidemia glutarică tip II și izovalerică (picioare

transpirate);• boala urinilor cu miros de sirop de arţar sau

leucinoza ( zahăr ars, caramel, sirop de arţar);• malabsorbţia metioninei (varză, dulceag);• deficitul multiplu de carboxilaze (urină de motan);• fenilcetonuria (șoarece, mucegai);• rânced, pește (tirozinemia) [5].

Presupunem creșterea proteinelor în LCR în următoarele boli: Leucodistrofia metacromatică, Maladia Krabbe, Adrenoleucodistrofia infantilă, Boala Zellweger (uneori), Boala Refsum, Sindromul Cockayne [15].

Este extrem de informativ raportul lactat / piruvat în LCR pentru diagnosticul de citopatie mitocondrială [15].

Electrodiagnosticul este util în următoarele situaţii:• electromiografia și viteza de conducere nervoasă: în

neuropatii și boli traduse prin afectarea neuronului motor periferic și a mușchilor;

• consultul oftalmologic: se efectuează electroretino-grafia și răspunsurile evocate vizuale;

• consultul ORL: se utilizează răspunsurile evocate auditive de trunchi cerebral;

• electroencefalografia (furnizează informaţii decisi-ve în stabilirea diagnosticului);

• examen imagistic (CT și MRI cerebral): „hipersem-nal” difuz al substanţei albe: adrenoleucodistrofie, maladiile Canavan, Alexander, Krabbe); Pattern-ul de „ochi de tigru” al nucleilor cenușii bazali: boala Hallervorden-Spatz; „hipersemnalul” nucleilor ce-nușii bazali: encefalopatie mitocondrială acută [4].Biopsie cutanată, de conjunctivă, hepatică, cere-

brală (când testele neinvazive sunt insuficiente pentru stabilirea diagnosticului).

La copiii cu o afecţiune nediagnosticată, investi-gaţiile de laborator sunt instrumente importante de screening. Utilizarea acestora depinde, în parte, de ac-cesibilitate și cost.

O maladie metabolică se suspectează când:• debutul maladiei are loc în perioada neonatală sau

antenatală;• când este prezentă semiologia neurologică paroxis-



tică (rezistenţa la tratament), survenite în special în copilărie;

• retardul psihomotor progresiv sau motor predominant;• sunt prezente encefalopatiile “fixe neexplicabile” [10].

Pentru suspectarea unui diagnostic contează mult prezenţa la pacient a unor anomalii neurologice:• tulburările neurologice neexplicabile, cum ar fi

retardul mental, întâlnit frecvent la copii;• convulsiile; • paralizia cerebrală;• pierderea achiziiţiilor dobândite anterior este

sugestivă pentru o degenerescenţă progresivă a SNC și necesită investigaţii minuţioase [5].

Pentru diagnosticul eredopatiilor metabolice sunt importante unele aspecte:• vârsta la care au apărut primele simptome;• identificarea principalelor semne neurologice și

extraneurologice prezentate;• utilizarea unor examene complementare simple. • manifestările clinice ale maladiilor metabolice

ereditare depind în mare parte de:• localizarea anatomică a procesului patologic

(substanţa cenușie sau albă);• simptomele clinice predominante („intoxicaţii” sau

deficite energetice);• prezenţa metaboliţilor toxici (molecule mici și

mari);• manifestări neurologice (encefalopatii acute și

cronice sau progresive).„Intoxicaţiile” și deficitele energetice (acumularea

compușilor toxici proximal de blocul metabolic) sunt determinate de alterarea producerii sau utilizării energiei, secundar anomaliilor hepatice miocardice, musculare sau cerebrale. Printre acestea fac parte: aciduriile organice, aminoacidopatiile, anomaliile ciclului ureei, galactozemia, fructozemia, tirozinemia, tulburările de tezaurizare a glicogenului, acidozele lactice congenitale, anomaliile de oxidare a acizilor grași, tulburările respiratorii mitocondriale, anomaliile peroxizomale [4].

Vârsta de manifestare a bolii: neonatală 0-28zile, perioada de sugar (1 și 12 luni), perioada de copil mic (1 și 3 ani), perioada de preșcolar 3-6 ani, perioada de adolescenţă (12 și 15 ani) [13, 4].

În perioada neonatală se suspectează sindromul de anasarcă feto-placentară și edematos-ascitic, hepatosplenomegalia, semnele dismorfice, sindroamele malformative (răsunetul tulburării metabolice asupra embriogenezei), agenezia de corp calos, cu tulburări

de migrare neuronală sau de mielinizare, calcifierile și necrozele cerebrale.

Encefalopatiile metabolice și malformaţiile cerebrale (cu debutul în perioada neonatală): agenezia de corp calos este anomalia cea mai frecvent semnalată (se asociază tulburările de migrare neuronală sau de mielinizare, calcificările cerebrale); maladia Zellweger (anomalii ale migrării neuronale); peroxizomopatii de tip Zellweger (displazia olivelor inferioare); deficitul în piruvat dehidrogenază (agenezie de corp calos, heterotopii periventriculare și ale olivelor inferioare, necroză chistică a nucleilor cenușii și a substanţei albe); deficitul în piruvat carboxilază (necroză chistică a substanţei albe, hipoplazie a corpului calos); hiperglicemia noncetonică (agenezie a corpului calos, displazie corticală); aciduria glutarică tip II (displazie corticală); deficitul în sulfat oxidază (necroză multichistică a substanţei albe); Sindromul Smith-Lemli-Opitz (hipoplazie cerebeloasă și cerebrală); deficitul în CPT II (displazie corticală) [4].

Diagnosticul diferenţial al encefalopatiilor metabo-lice și malformaţiilor cerebrale la nou-născut se face cu următoarele boli:• encefalopatii antenatale, circulopatii (ischemice sau

hemoragice);• hipoxi-ischemiă acută în timpul nașterii;• hemoragii intracerebrale (prematur);• patologie infecţioasă sau inflamatorie neonatală

sau congenitală a sistemului nervos central;• malformaţii congenitale; • traume severe la naștere [14].

În perioada de sugar (1 și 12 luni) se întâlnesc: maladia Gaucher II și Niemann-Pick (hipotonie asociată cu visceromegalie); maladia Krabbe (sindrom piramidal, ROT abolite); maladia Menkes, sindrom Alpers, deficit de biotinidază (epilepsie severă cu componentă mioclonică).

Acestei perioade de viaţă îi corespund 3 categorii de pacienţi conform prezenţei / absenţei semnelor extra-neurologice și a manifestărilor neurologice:• Categoria 1: Maladii asociate cu manifestări

extraneurologice (anomaliile lizosomale și ale lanţului respirator, sindromul Barth, aciduria d-2-hydroxyglutarică, boala Menkes, sindromul Sjögren-Larsson, deficitul de biotinidază, defi-cienţa de cytochrome-b5-reductază, sindromul Criggler-Najjar, sindromul EPEMA).

• Categoria 2: Maladii cu semne neurologice spe-cifice sau sugestive (deficitul de piridoxamin-fo-



sfat oxidază, sindromul Lesch-Nyhan, deficienţa de cytochrome-b5-reductază, sindromul Criggler-Najjar, GA tip I cu debut precoce, deficienţa cere-brală de creatină, sindromul Pelizaeus-Merzbacher x-linkat, deficienţa cerebrală de folat, gangliozido-za GM-2, boala Krabbe, GA tip I, sindromul Lei-gh, boala Canavan, leucodistrofia Alexander, defec-te ale ciclului ureei- cel mai frecvent deficitul de OTC, sindrom Angelman).

• Categoria 3: Maladii cu retard nespecific în dez-voltare (deficitul de ciclohidrolază, tirozin-hidro-xilază, decarboxilaza aminoacizilor aromatici) [4].În perioada infantilă se întâlnesc: hipoglicemia;

deficienţa GLUT-1; deficienţa de creatină; deficienţa de biotinidază; aminoacidopatiile; aciduriile organice; anomaliile congenitale ale glicozilării; piridoxinde-pendenţa; lipofuscinoza seroidă neuronală infantilă (NCL) [4].

În perioada preșcolară se întâlnesc: lipofuscinoza ceroi-dă neuronală tardivă infantilă (NCL 2); mucopolizahari-dozele și glicoproteinozele; tulburările mitocondriale, cu boala Alpers; anomaliile lizozomale [4].

Perioada infantilă tardivă și începutul perioadei de preșcolar presupun următoarele sindroame și conform lor categoriile respective de pacienţi:• Categoria 1: Cu anomalii somatice viscerale, cra-

niovertebrale, oculare sau altele (mucopolizahari-doza tip I și II, mucolipidoza tip III, oligozahari-doza, boala Austin, boala Niemann-Pick)

• Tip C, boala Gauscher tip III, lactozil ciramidoza, mucolipidoza tip IV, sondromul Sanfilippo, ano-maliile peroxizomale, deficienţa de Piroline-5-car-boxilat-sintetază).

• Categoria 2: Cu spasticitate și paraplegie progre-sivă (boala Schindler, deficitul de arginază, defect de sinteză al Cbl, sindromul HHH ).

• Categoria 3: Mers inconstant și mișcări neco-ordonate (în timpul statului, mersului, șezutului, realizării mișcărilor comprehensive, vorbitului, în-ghiţitului), datorită ataxiei , neuropatiei periferice, micărilor anormale sau miocloniei (gangliozidoza GM-1 și GM-2, boala Krabbe în perioada infan-tilă tardivă, sindrom Alpers, deficienţa de creatină, CDG, GLUT I, deficitul de PDH, deficienţa de LCHAD).

• Categoria 4: Cu predominarea epilsepsiei și mi-oclonusului (sindromul MERRF, maladia Lafora, epilepsia mioclonică Unverricht, sialidoza tip I, ce-roid-lipofuscinoza tardivă tip Voght, gangliozidoza

CM2 tardivă, maladia Gaucher tip II).• Categoria 5: Retard sau regresie în dezvoltare

izolată (boala Sanfilippo) [4].În perioada școlară se suspectează: tulburările mi-

tocondriale, lipofuscinoza ceroidă neuronală juvenilă (NCL 3), epilepsia mioclonică progresivă [4].

Pentru aceste patologii sunt sugestive: regresul psihomotor sau motor predominant, manifestări ne-urologice caracteristice, tulburări de comportament.

Sunt descrise 6 sindroame neurologice și în depen-denţă de predominarea unuia din ele în cadrul mala-diei ereditare metabolice se pot distinge 6 categorii de pacienţi: • Categoria 1: Cu predominarea sindromului ex-

trapiramidal (sindrom parkinsonian, distonie, co-reoatetoză).

• Categoria 2: Cu predominarea sindromului pi-ramidal / Cu deteriorare severă neurologică și mintală și implicarea difuză a sistemului nervos central (leucodistrofia metacromatică juvenilă și maladia Krabbe, gangliozidoza juvenilă GM-1 și GM-2, maladia Niemann-Pick tip C, adrenoleu-codistrofia recesivă X-lincată, paraplegii spastice familiale simple (maladia Strumpell), boala Gau-cher tip III, anomaliile lanţului respirator).

• Categira 3: Cu polimioclonus și epilepsie (li-pofuscinosis/boala Spielmeyer-Vogt or Batten (datorată mutaţiei genei CLN3 ), boala Gaucher tip III, gangliozidoza cu debut tardiv GM-2, Ni-emann-Pick tip III), anomalii ale lanţului respira-tor).

• Categoria 4: Cu predominarea sindromului ce-rebelos: Maladia Friedreich și fenotipurile Frie-dreich (deficit în vit. E, abetalipoproteinemia, gangliozidoza CM2 tardivă), alte degenerescenţe spino-cerebeloase.

• Categoria 5: Cu predominarea polineuropatiei (porfiriile și tirozinemia tip I).

• Categoria 6: Cu dereglări de comportament (pier-derea vorbirii, eșecul în performanţele școlare, retard, demenţă, psihoză, sindrom schizofrenic) [4].Manifestările clinice ale erorilor înnăscute de me-

tabolism sunt nespecifice și polimorfe.• retardul psihomotor se dezvoltă până la 2 ani

(100%). Este asociat cu sindrom convulsiv (78,9%, conform unui studiu efectuat) și PC (92,6%);

• sindrom convulsiv: în perioada neonatală este provocat de acidurie, hiperamoniemie, acidemia metilmalonică; convulsiile de tip grand mal



până la un an sunt provocate de citrulinemie, hiperornitinemie, hiperamoniemie;

• voma este cel mai des provocată de citrulinemie, hiperamoniemie tip I și II, hiperglicinemie, hiperlizinemie, hipervalinemie;

• acidoza metabolică este o manifestare a dereglării metabolismului metioninei, acidului metilmalonic;

• ataxia este provocată de hiperglicemie, triptofanurie;• sindromul extrapiramidal se întâlnește în clinica

fenilcetonuriei și citrulinemiei;• dereglări ale auzului- în hiperprolinemie și tulburări

oculare- în sindromul Low;• hepatosplenomegalia- în acidurie;• exema, fotosensibilitate majorată- în triptofanurie;• dereglări specifice ale mirosului pacientului- în

acidemia izovalerică, fenilcetonuria, malabsorbţia metioninei.Examenul neurologic al nou-născutului și al

sugarului are particularităţi în primele 4-6 luni de viaţă. Este unul complex și dificil. Prezintă dificultăţi particulare, în raport cu maturaţia fiziologică a creierului, încă incompletă la această vârstă. Simptomele neurologice specifice disfuncţiei uneia sau alteia din regiunile SNC sunt absente.

Simptomele neurologice principale sunt: tulburările de tonus asociate sau nu cu un deficit motor, tulburări de comunicare (ce se apreciază prin comportamentul ocular și reacţia la stimuli), prezenţa sau absenţa de fenomene paroxistice convulsivante.

O valoare incontestabilă la nou-născut și sugar în primele 4 luni (datorită sărăciei datelor obţinute prin examenul neurologic) are anamneza și semnele extraneurologice [1].

Encefalopatia acută se manifestă la n.n. (patologii ale moleculelor mici) cu vărsături recurente, letargie, inapetenţă, deshidratare, evoluţie rapid progresivă, anomalii ale tonusului muscular (hipo- sau hipertonie), convulsii, tulburări vizuale, anomalii respiratorii, respiraţie anormală, alterarea conștienţei, comă și deces. Se afectează iniţial substanţa cenușie. Reprezintă o „intoxicaţie” sau encefalopatie toxică [8].

Encefalopatia cronică sau progresivă se manifestă la copilul mic, școlar și adolescent prin: debut insidios, spasticitate și hiperreflectivitate, ataxie, demenţă progresivă, afectarea vederii și auzului, afectarea ficatului, cordului, rinichilor, mușchilor, este determinată de o boală a moleculelor mari (sau stocaj, tezaurizare). Se afectează predominant substanţa albă iniţial. Reprezintă o „intoxicaţie” sau un deficit energetic [8].

Investigaţiile paraclinice trebuie totdeauna efectuate în corelaţie cu observaţiile clinice, cu rol de a confirma sau verifica ipoteza diagnosticului clinic. Mai rar, ele permit singure stabilirea diagnosticului. În situaţiile în care examenul clinic demonstrează o deficienţă mentală asociată cu „trăsături“ dismorfice și/sau un context malformativ, devine necesar un bilanţ genetic. Orientarea clinică permite alegerea examenelor citogenetice sau moleculare cele mai adaptate diagnosticului suspectat.

Cum procedăm în cazul când nu suntem convinși de prezenţa unei eredopatii metabolice:• monitorizăm accesele epileptice care nu sunt co-

mune pentru unele sau altele, tulburări metabolice. Pe traseul EEG acestea pot să nu se înregistreze fenomene paroxistice;

• pentru confirmarea diagnosticului este important să urmărim și alte simptome și sindroame;

• în unele cazuri sunt importante și alte metode de investigare.Începând de la vârsta de 6 luni, se face diagnosticul

PC, care în primele luni (4-6 luni) nu prezintă decât tulburări de tonus. În această etapă de vârstă se pot recunoaște mai ușor cauzele de hipotonie cu paralizie de origine periferică (amiotrofia spinală, în principal), miopatiile congenitale.

Semne sugestive pentru eredopatie metabolică: amiotrofie proximală, tulburări de deglutiţie, hipotonie axială a membrelor, anomaliile ROT, afectarea respiratorie- mușchii intercostali și diafragm, afectare cardiacă, hepatomegalie.

Deficitul psihomotor este cel mai frecvent întâlnit în maladiile metabolice sau degenerative. Degradarea psihomotorie este uneori dificil de afirmat când debutează sau se agraveză lent. Vârsta de debut, identificarea semnelor neurologice și extraneurologice predominante, completate prin unele examene complementare, permit suspicionarea unui mare număr dintre aceste maladii.

DIAGNOSTICUL BOLILOR METABOLICE EREDITARE DUPĂ VÂRSTA DE 1 AN

Maturaţia progresivă a SNC permite evidenţierea unor semne neurologice specifice unei disfuncţii ale unei anumite regiuni ale SNC sau SNP. O cauză foarte frecventă de consultaţii după vârsta de 1 an este o anomalie a mersului: întârzierea mersului, mers anormal, regresia mersului. Condiţiile în care au



survenit anomaliile mersului, simptomele neurologice și extraneurologice asociate, utilizarea unor examene complementare solicitate cu discernământ, permit o orientare a diagnosticului, frecvent mai ușoară, la această vârstă.

Anomaliile mersului sunt datorate unui deficit motor. Acestea se pot instala în mod acut sau cronic și progresiv.

Ataxiile pot apare în multe patologii degenerati-ve. Ataxiile pot fi: acute, acestea sunt sugestive pentru următoarele boli: hipoglicemie, hiponatremie, hipera-moniemie, Maladia Leigh, encefalopatia Wernicke; tranzitorii: în hipoglicemie, hiperamoniemie, anoma-liile acizilor organici, boala Hartnup, acidemia hiper-piruvică, leucinoza forma intermitentă, boala Refsum, porfiria și cronice: în bolile degenerative, boala Ro-ussy-Levy, boala Wilson, boala Refsum, deficitul de gamma-glutamil-cistein sintetaza, sindromul Chedi-ak-Higashi [5].

CRIZE CONVULSIVE, EPILEPSII ȘI SIN-DROAME EPILEPTICE CU DEBUT DUPĂ VÂRSTA DE 1 AN

În sindroamele clinice asociate cu acidoză lactică congenitală diagnosticul diferenţiat se face cu alte anomalii genetice neurometabolice: anomaliile ciclului ureei, aciduriile organice, anomaliile de oxidare a acizilor grași, anomaliile enzimatice biotin dependente. Dozarea acizilor organici urinari este utilă în aceste cazuri [2], la fel și raportul lactat / piruvat în sânge [3].

Se exclud și alte situaţii asociate cu niveluri crescute de acid lactic, cum ar fi:• medicamante toxice (antibiotice: tetracicline,

acid nalidixic, izoniazida; analgetice: salicilaţi, acetaminofen; cardiovasculare: papaverina, nitroprusidat epinefrina, salbutamol, alcooli, solvenţi etc.);

• boli sistemice: hipoxia, șocul, alcaloza respiratorie, insuficienţă hepatică, insuficienţă renală, diabetul zaharat, convulsii și cauze diverse de contractură musculară excesivă, neoplasme.Citopatiile mitocondriale debutează la orice vârstă,

evoluează variat, sunt frecvent grave. Simptomele clinice cele mai frecvente sunt cele cerebrale, frecvent se asociază cu epilepsia. În perioada de n.n. și în copilărie epilepsiile se întâlnesc în 20-60% din tulburările mitocondriale. Se grupează în sindroame

bine individualizate ca: miopatiile cu oftalmoplegie externă, sindromul Kearns-Sayre, Sindromul Leigh, sindroamele MELAS și MARRF. Epilepsia este o patologie cu debut precoce și retard în dezvoltarea psihomotorie, care se întâlnește mai rar în formele ușoare, în care sunt caracteristice incluziunile albe la MRI. Toate crizele au expresie clinică. O citopatie mitocondrială trebuie să fie evocată în cazul asocierii neexplicabile de semne ce interesează mai multe organe ce nu au aceeași origine embriologică.

CONCLUZII

1. Maladiile metabolice ereditare sunt rare la copii și reprezintă cele mai complexe probleme cu care trebuie să se confrunte medicul neuropediatru. Complexitatea derivă din sindroamele clinice și multitudinea crescândă a defectelor biochimice identificate. Defectelele specifice pot conduce la un spectru larg de manifestări clinice cu debut la vârste diferite. În multe cazuri sunt necesare teste biochimice și moleculare sofisticate pentru stabilirea unui diagnostic precis.

2. Luarea în discuţie a datelor anamnestice, antecedentele familiale cu arborele geneologic, noţiunea de consanguinitate, patologia legată de sex și de familie, noţiunea de moarte subită a sugarului, prezenţa de decese neonatale neexplicate, retardul psiho-motor și alte semne neurologice sunt sugestive pentru presupunerea diagnosticului de maladie metabolică ereditară.

3. Sindroamele clinice sunt complexe și derivă din multitudinea crescândă a defectelor biochimice identificate. Defectelele specifice pot conduce la un spectru larg de manifestări clinice cu debut la vârste diferite. În multe cazuri sunt necesare teste biochimice și moleculare sofisticate pentru stabilirea unui diagnostic precis.

4. Deseori, sindromul epileptic caracterizează ano-maliile metabolice ereditare.

5. Anomaliile metabolice trebuie suspectate atunci când epilepsia este rezistentă la tratamentul antiepileptic și este asociată cu astfel de simptome ca: retardul mintal și dereglările motorii.

6. Metodele de diagnostic se utilizează în dependenţă de vârsta copilului. Examinările de bază ale metabolismului includ: analiza nivelului glucozei din plasmă și LCR, nivelul lactatului, amoniului, aminoacizilor din plasmă și LCR,

SVETLANA HADJIU • Th e impact of the acute nature of a parent’s disease on family functioning CLINICAL STUDIES

64 Journal of Romanian Child and Adolescent Neurology and Psychiatry – March 2013 – vol. 16 – nr. 1

aprecierea nivelului acidului uric etc. 7. În unele cazuri rezultatele obţinute în cadrul

investigaţiilor imagistice sunt patognomice doar unor tulburări metabolice (spre exemplu tabloul MRI caracteristic pentru citopatiile mitocondriale).

8. Diagnosticul precoce al anomaliilor congenitale de metabolism la pacienţii cu accese epileptice permite selectarea unui tratament corect și astfel, ameliorarea stării copilului.

9. Confirmarea diagnosticului ne permite să apreciem prognosticul bolii și măsurile de ameliorare a calităţii vieţii copilului.

ACTUALITY

Inherited metabolic disorders are rare as individual entities, but all taken toghether constitute a varied group of diseases known to occur in a number of over 700 diseases and syndromes. They are called ,,inborn errors of metabolism “, a term introduced by Archibald Garrod (1902-1908) [7, 6]. This group includes a sum of various diseases, consecutive deviations to the normal development of various metabolic processes in which are involved: amino acids, carbohydrates, lipids, pigments, minerals, vitamins. Inborn diseases have autosomal-recessive and x-linked recessive inheritance most frequently [11]. These are enzymopathies, produced either by the disorder of enzime-catalysts, or by the disorder of enzymes responsible for the transport of biological substances. Enzyme disorders lead to excessive accumulation of metabolites toxic for organism and / or insufficient production of substances needed for a proper metabolism.

According to the size of the faulty molecules the inherited metabolic diseases are classified as follows:

1. Diseases of small molecules (these often have an acute onset in the perinatal period or in early infancy): amino acids, organic acids, simple sugars.

2. Diseases of large molecules (pr ogressive chronic degenerative processes in older infants and children): glycogen, glycoproteins, lipids, mucopolysaccharides [9].

According to the pathogenetic classification the inherited metabolic diseases are devided into:

1. Disorders that cause poisoning-represent inborn errors of intermediary metabolism leading to acute or porgresive intoxication as a result of accumulation of toxic compounds, proximal to the metabolic block. These are: the group of inborn errors of amino acid catabolism (phenylketonuria, maple syrup disease, homocystinuria, tyrosinemia, etc..), most organic acidurias (methylmalonic, propionic, isovaleric), congenital urea cycle defects, infant intolerance (galactosemia, hereditary fructose), metal poisoning (Wilson, Menkes, hemochromatosis), porphyria.

2. Disorders involving energy metabolism, in their turn divided into: mitochondrial energy defects and cytoplasmic energy defects, the last being less severe. Mitochondrial defects are generally more severe and incurable. These include: congenital lactic acidemia (defects in the enzymes that transport pyruvate, also pyruvate carboxylase, pyruvate dehydrogenase and Krebs cycle enzymes defects), mitochondrial respiratory chain abnormalities (impaired respiratory chain itself, abnormal mitochondrial transport enzymes or abnormal synthesis of Q-10 co-enzyme), fatty acid oxidation defects and ketone body metabolism defects. Only the the Q-10 co-enzyme defect is partially treated. Cytoplasmic energy defects include disorders of glycogen metabolism, also glycolysis, gluconeogenesis, hyperinsulinemia, impaired metabolism of creatinine (treatable) and inborn errors of pentozo-phosphate pathway (incurable).

3. Abno rmalities involving complex molecules

** *

CLINICAL STUDIES SVETLANA HADJIU • Th e impact of the acute nature of a parent’s disease on family functioning

Journal of Romanian Child and Adolescent Neurology and Psychiatry – March 2013 – vol. 16 – nr. 1 65

(being disturbed the normal function of organelles): lysosomal storage abnormalities, peroxisomal disorders, processing and transport disorders(alpha-1-antitrypsin), congenital anomalies of glycosylation, inborn errors of cholesterol synthesis [4].

In e conomically developed countries prenatal diagnosis of many inherited metabolic diseases is possible by finding the primary enzyme defect in the fetal tissue, and emphasizing the accumulation of metabolites or macr omolecular storage products in amniotic fluid or fetal cells.

Rece nt researche revealed that the diagnosis of inborn errors of metabolism is important for the following reasons:• some (phenylketonuria) benefit from specific

treatment and children with these disorders have increased chances of survival;

• late diagnosis leads to irreversible neurological sequelae;

• for parents and relatives diagnosis is necessary in applying for genetic counseling;

• birt h of a sick child can be prevented by contraception.Obvi ously, to solve the problem with the diagnosis

of inborn metabolic disorders new scientific ways of approaching, and the application of contemporany methods of examination are required. It has been proved that advanced technologies of early survey of fetal DNA (at 10-week) tend to replace prenatal diagnosis of inborn errors of metabolism by amniocentesis.

Earl y recognition of neuro-metabolic diseases is important for preventing serious complications of the CNS and improve child disability.

OBJECTIVES

Neur ological assessment of inherited metabolic diseases according to the literature and setting the parameters for determining a timely and correct diagnosis of the diseases in question.

MATERIALS AND METHODS

The investigated facts have been taken from the literature on inherited metabolic diseases involving the nervous system. A survey has been thoroughly established clinical features of hereditary metabolic

abnormalities in children. Clinical, biochemical and imaging parameters were assessed for establishment of a proper diagnosis.

RESULTS AND DISCUSSION

Acco rding to the investigated data, some of the features of hereditary metabolic diseases are:• meta bolic abnormalities occur rarely;• epil eptic seizures are a common manifestation of

metabolic disorders; • some times crises fail after a certain diet with special

supplements;• in m any cases, antiepileptic drug therapy is

administered (APR), which mostly is inefficient [12].As c auses of delayed diagnosis were determined to be:

• dete ction of neuro-metabolic disorders is hindered by the delay in recognition of early common phenotypes;

• the false belief that inborn metabolic diseases have particular clinical manifestations;

• similarity with the clinical manifestations of other diseases like: sepsis, renal growth process, intrauterine growth retardation, recurrent vomiting;

• clinical manifestations resembling those of other diseases, what is necessary for a differential diag-nosis: sepsis, renal growth process, intrauterine growth retardation, recurrent vomiting;In o rder to establish the clinical diagnosis are

essential next steps:• a de tailed medical history, the most important step

in a suspected metabolic disorder. Family history is very informative;

• the presence of unexplained neurological disorders: mental retardation, cerebral palsy, seizures;

• loss of previously acquired skillls is suggestive for a progressive degeneration of the CNS;

• in case you suspect an inborn metabolic disease further investigations are needed [13];The features of inherited metabolic diseases are:

• the younger is child, the less diverse are the symptoms (these are associated with systemic signs);

• the most common clinical manifestations of metabolic encephalopathy in newborn are: seizures, apnea, recurrent vomiting and food refusal;

• in i nfancy the following simptoms associate: de-lay in development, spasticity or hypotonia, autis-tic manifestations, abnormal eye movements and



choreoathetosis.• the following clinical simptoms are present during

the school period: poor academic performance in school, loss of sight, disturbances of behavior.In m any cases the diagnosis is delayed and this

happens for the following reasons:• accu mulation of small molecules (amino acids, or-

ganic acids, simple sugars) exerts toxic effects on the nervous system;

• clin ical symptoms arise with the child’s growth;• meta bolic diseases have a chronic evolution;• ofte n the problem remains hidden (“dormant”).

Another disease or stress disturb the precarious balance, facilitating the onset of clinical symptoms;

• the prognosis in chronic forms is bad, but better compared to earlier forms.Clin ical peculiarities of metabolic inherited

diseases in newborn and children in the sucking period are as follows:• the presence of seizures (myoclonic, infantile

spasms);• leth argy or irritability, stupor, coma;• abno rmalities of muscle tone (spasticity or

hypotonia);• arch aic and osteotendinous reflexes abnormalities;• abno rmal involuntary movements;• lack of eye contact [13].

Clin ical peculiarities of inherited metabolic diseases in preschool and school children are:• seiz ures and epilepsy (myoclonus);• epis odes of lethargy or irritability, stupor or coma,;• the presence of cerebral palsy: spastic diplegia,

spastic quadriplegia;• atax ia and abnormal involuntary movements;• prog ressive mental deterioration, dementia;• setb ack of development;• sensory alteration [13, 5];• neur ological symptoms that are often associated are:

extrapyramidal symptoms (dystonia, opistotonus, choreoathetosis), cerebellar symptoms (ataxia), microcephaly or macrocephaly, speech disorders, visual disturbances, abnormal movements, apraxia, nystagmus and optic atrophy, macular cherry-red spot, or retinal degeneration [13].Acco rding to a previous study (years of research:

1997-2005; Principles of diagnosis of inherited metabolic diseases in children. In: Bulletin of perinatology.Chișinău, 2005, no. 3, p 57-60) that included a sample of 109 children suspected for

hereditary metabolic abnormalities some changes in the behavior of children and the following clinical and biochemical manifestations were found (see Table 1)

According to this study the most frequent clinical signs (see Table 1), which allowed to suspect a metabolic disease in early childhood were: persistent or intermittent vomiting, especially in combination with changes in diet (70.64%)), developing mass and waist restraint(73.4%), neurological abnormalities (100%) expressed by: sensory alteration, seizures (78.9%), abnormal muscle tone, absence or early loss of archaic reflexes, functional abnormalities (73.4%) expressed by: hepatosplenomegaly, liver failure.

Metabolic acidosis was present in 76% of patients, abnormal sweat and sweaty feet urine smell or ma-ple syrup smell -in 20.2%, being characteristic for isovaleric acidemia, leucinosis. Some children with metabolic diseases had hypoglycemia (35%), hypona-tremic dehydration (30%). Other patients had neutro-penia (58.7%), thrombocytopenia (52.3%) (eg. pro-pionic and methylmalonic acidemia). Less common signs found in metabolic pathology were: diarrhea (69.7%), hypothermia (9%), abnormal hair (18.3%), cardiomegaly (15.6%), cataract (5.5%). Changes were revealed in the laboratory tests in children with sus-pected metabolic diseases: urea (33%), creatinine (30.3%)- by renal tubular dysfunction, hyperbiliru-binemia (56%), plasma amino acid spectrum (67.9%).

Systemic signs of metabolic inherited deseases are: the smell of urine (mouse, sweaty feet etc.), in-trauterine growth retardation, growth failure (“failure to thrive”), refusing sucking and repeated vomiting, weak cry, cardiomyopathy, hepatomegaly or hepatos-plenomegaly, fatty liver, fibrosis / cirrhosis, renal tubu-lar degeneration, increased susceptibility to infections, bone marrow depression (neutropenia, thrombocyto-penia, pancytopenia), seborrhea, alopecia or abnormal hair- pili torti or trichorrhexisnodoza [13].

Biological routine tests when metabolic inborn disorders are suspected:

Blood examination (screening tests are very useful): CBC (complete blood count), glucose, calcium, blood gases, electrolytes (anion gap), ammonia (amoniemia), aminotransferases, lactic acid (blood lactate), pyruvic acid, uric acid, ketones (beta-OH-butyric and acidoacetic), vacuolated lymphocytes [5, 4].



Clinical SignsUp to 1 month (10

children)2 – 3 months(21

children)

3 – 6 months

(23 children)

6 – 9 months

(29 children)

1 – 2 years

(26 children)Vomiting 9 (90%) 16 (76,1%) 16 (69,5%) 18 (62%) 18 (69,2%)

Failure to thrive 7 (70%) 18 (85,7%) 17 (73,9%) 18 (62%) 20 (76,9%)

Neurological abnormalities 6 (60%) 21 (100%) 23 (100%) 29 (100%) 26 (100%)

Seizures 9 (90%) 19 (90,5%) 17 (73,9%) 21 (72%) 20 (76,9%)

Functional abnormalities 7 (70%) 17 (80,8%) 17 (73,9%) 21 (72%) 18 (69,2%)

Diarrhea 7 (70%) 18 (85,7%) 16 (69,5%) 18 (62%) 17 (65,4%)

Hypotermia 2 (20%) 2 (9,5%) 3 (13%) 2 (6,9%) 1 (3,8%)

Abnormal hair 3 (30%) 5 (23,8%) 3 (13%) 5 (17,2%) 4 (15,4%)

Cardiomegaly 2 (20%) 3 (14,3%) 3 (13%) 5 (17,9%) 4 (15,4%)

Cataract 1 (10%) 2 (9,5%) 1 (4,3%) 1 (3,4%) 1 (3,8%)

Acidosis (metabolic) 6 (60%) 16 (76,1%) 18 (78,2% 21 (72%) 22 (84,6%)

Excessive sweating 5 (50%) 17 (80,8%) 20 (86,9%) 24 (82,7%) 22 (84,6%)

Abnormal sweat and urine odor

1 (10%) 3 (14,3%) 5 (21,7%) 6 (20,6%) 7 (30,4%)

Hypoglycemy 5 (50%) 14 (56,7%) 6 (26%) 8 (27,6%) 7 (30,4%)

Neutropenia 6 (60%) 19 (90,5%) 12 (52,2%) 14 (43,2%) 13 (50%)

Th rombocytopenia 5 (50%) 14 (56,7%) 11 (47,8%) 14 (43,2%) 13 (50,%)

Hyponatremic dehydration 4 (40%) 4 (19%) 5 (21,7%) 6 (20,6%) 13 (50%)

Urea 4 (40%) 5 (23,8%) 6 (26%) 8 (27,6%) 13 (50%)

Creatinine 4 (40%) 4 (19%) 5 (21,7%) 7 (24,1%) 13 (50%)

Plasma amino acids 7 (60%) 15 (71,4%) 16 (59,6%) 19 (65,5%) 17 (65,4%)

Hyperbilirubinemia 6 (60%) 13 (61,9%) 12 (52,2%) 15 (51,7%) 15 (57,7%)

In the blood chemistry tests are suggestive the following parameters: ammonia (urea cycle abnormalities), lactate / pyruvate ratio (Leigh syndrome, other mitochondrial citopathies) amino acids, organic acids and other special metabolites, the ratio C26/C22 - very long chain fatty acids (adrenoleucodistrofia , Zellweger disease, the infantile type of Refsum disease). There are aslo studied fitanic acid, pipecolic acid, etc. [13, 5, 15].Leukocytes and erythrocytes in the peripheral blood are also examined:1. For erythrocytes: enzymatic tests for diagnosis of

galactozemiei and porphyria are needed;2. For Leukocytes: lysosomal enzymes and other

enzyme tests, genetic testing of DNA mutations, lipid and other inclusions (ceroid lipofuscinosis, gangliozidosis) are needed [5].

Examination of urine: pH, urinary ketones, sulfites, electrolytes, uric acid [5].

Routine metabolic screening: amino acids,

organic acids and ferric chloride, galactose and other carbohydrates and mucopolysaccharides, sialic oligosaccharides, N-Acetylaspartic acid, excretion of copper and porphyrins, metachromatic oxalate granules, cystine crystals, reducing substances, DPNH (reduced diphosphopyridine nucleotide), nitroprusside, CTAB (Cetyl trimethylammonium bromide) or Berry stain, urine odor [15, 4].

Specific smell of urine can be suspected in the following pathologies:• sweaty feet odor (glutaric acidemia type II and

isoveleric acidemia);• burnt sugar, caramel, maple syrup odor (maple

syrup urine disease/MSUD or leucinosis);• cabbage odor, sweet urine (methionine malabsorp-

tion);• cat urine (multiple carboxylase deficiency);• mice urine odor (phenylketonuria);• rancid butter urine odor, fish urine odor (tyrosinemia)[5]

Table 1. Clini cal and biochemical abnormalities suggestive of metabolic disease



Increased protein in CSF will be assumed in the following diseases: metachromatic leukodystrophy, Krabbe disease, infant Adrenoleukodystrophy, Zell-weger disease (sometimes), Refsum disease, Cock-ayne syndrome [15].

Lactate / pyruvate ratio in the CSF is highly informative for the diagnosis of mitochondrial cytopathy [15].

Electrodiagnosis is helpful in some cases:• electromyography and nerve conduction velocity:

in neuropathies, motor neuron diseases and muscles;

• ophthalmic examination (electroretinogram and visual evoked responses);

• otorhinolaryngologic examination- BAER (brain-stem auditory evoked responses);

• electroencephalography (provides critical infor-mation for the diagnosis);

• medical imaging exams (brain CT and MRI): diffuse “hypersignal” in the white matter (Adre-noleukodystrophy, Canavan disease, Alexander disease, Krabbe disease); tiger’s-eye pattern of the basal ganglia points; Hallervorden-Spatz disease, “hypersignal” of the gray basal nuclei; acute mito-chondrial encephalopathy [4];

• the biopsy of skin, conjunctiva, liver, brain are needed when noninvasive tests are insufficient for diagnosis. In children with undiagnosed disease, laboratory

investigations are important screening tools. Their usage depends, in part, on accessibility and cost.

A metabolic disease is suspected when:• the onset of disease occurs in neonatal or antenatal

period;• when there are paroxysmal neurological phenomena

(drug resistance), occurring mainly in childhood;• there is a progressive psychomotor retardation or

predominantly motor;• inexplicable static encephalopathy is present [10].

In order to suspect one or another diagnosis the presence of neurological abnormalities is very conclusive. These may be:• unexplained neurological disorders such as mental

retardation, commonly found in children;• seizures; • cerebral palsy;• loss of previously acquired ailities is suggestive for a

progressive degeneration of the CNS and requires thorough investigation [5].

For the diagnosis of inherited metabolic diseases are important the following points:• the age at which first symptoms appear;• identifying the main neurological and extra-

neurological signs displayed;• the usage of simple additional tests.

Clinical manifestations of inherited metabolic diseases depend largely on:• anatomical location of the pathological process

(gray or white matter);• predominant clinical symptoms (“poisoning” or

energy deficits);• the presence of toxic metabolites (small molecules

and large);• neurological symptoms (acute and chronic

progressive encephalopathy);• “poisoning” and energy deficits (accumulation of

toxic compounds proximal to the metabolic block) are caused by impaired production of energy or impared usage of energy, as a result of myocardial, liver, muscle or brain abnormalities, a organic aciduria, aminoacidopathies, abnormal urea cycle, galactosemia, fructosemia, tyrosinemia, hoarding disorders of glycogen, congenital lactic acidosis, disorders of fatty acid oxidation, mitochondrial respiratory disorders, peroxisomal anomalies [4].The inherited metabolic disease’s onset occurs in the

following periods of life: neonatal, infancy (1 and 12 months), toddler period (1 and 4 years), preschool period (juvenile form), teenage years (5 and 15 years) [13, 4].

In the neonatal period placental anasarca syndrome and ascitic-oedematous syndrome, hepatosplenomeg-aly, signs of dysmorphism, malformation syndromes ( consequences of the metabolic disorders occurred in embryogenesis ), agenesis of the corpus callosum as-sociated with neuronal migration disorder and myeli-nation disorder, cerebral calcification and necrosis are suggestive of a metabolic inborn disease.

Metabolic encephalopathy and cerebral malfor-mations (with onset in the neonatal period): agenesis of the corpus callosum is the most frequently reported anomaly (associated to neuronal migration disorders and myelination disorder, cerebral calcifications); Zellweger disease (abnormal neuronal migration); peroxisomopathy type Zellweger (inferior olive dys-plasia); pyruvate dehydrogenase deficiency (agenesis of the corpus callosum, periventricular and inferior olive heterotopy, cystic necrosis of the gray nuclei and white matter); pyruvate carboxylase deficiency (cystic



necrosis of white matter, corpus callosum hypoplasia); nonketotic hyperglycemia (agenesis of the corpus cal-losum, cortical dysplasia); glutaric aciduria type II (cortical dysplasia); sulfate oxidase deficiency (multi-cystic necrosis of white matter); Smith-Lemli-Opitz syndrome (cerebellar and brain hypoplasia); deficit of car-nitin palmitoyl transferase II (cortical dysplasia) [4].

The differential diagnosis of metabolic encepha-lopathy and cerebral malformations in the newborn includes the following diseases:• antenatal encephalopathy (ischemic or hemor-

rhagic);• acute hypoxic ischemia during birth;• intracerebral haemorrhage (premature);• infectious or inflammatory neonatal pathology or

congenital disorders of central nervous system;• birth defects; • severe trauma at birth [14].

For the diagnosis are also suggestive the following: disorders of consciousness, coma, hypotonia, respira-tory and digestive disorders, epileptic seizures, addi-tional tests (lumbar puncture, brain MRI).

In infancy (1 and 12 months) are more specif ic: Gaucher disease and Niemann-Pick II (hypotonia associated with visceromegaly); Krabbe disease (py-ramidal syndrome, abolished osteotendinous reflex-es); Menkes disease; Alpers syndrome; biotinidase deficiency (severe myoclonic epilepsy).

In the early infancy three general categories of pa-cients can be identified according to presence / ab-sence of neurological and extra-neurological features:• Category 1: Disorders associated with extraneu-

rological features (lysosomal disorders and res-piratory chain disorders , Barth syndrome,d-2-hy-droxyglutaric aciduria (with atrioventricular block), Menkes disease, Sjögren-Larsson syndrome, bio-tinidase deficiency, cytochrome-b5-reductase de-ficiency, Criggler-Najjar syndrome, EPEMA syndrome-characterised by an orthostatic acrocya-nosis, relapsing petechiae, pyramidal signs, mental retardation and recurrent attacks of lactic acidosis).

• Category 2: Disorders with specific or sugges-tive neurological signs ( Pyridoxamine-phosphate oxidase deficiency, Lesch-Nyhan syndrome, a de-ficiency of cytochrome-b5 reductase, Criggler-Najjar syndrome, the early-onset form of GA type I, cerebral creatine deficiency, x-linked Pelizaeus-Merzbacher syndrome, cerebral folate deficiency, GM-2 gangliosidosis , Krabbe disease, GA type I,

Leigh syndrome, Canavan disease, Alexander leu-kodystrophy , urea cycle defects (mostly OTC defi-ciency), late-onset MSUD, OAs, GA type I, CDG , respiratory chain disorders, classic homocystinu-ria, Angelman syndrome).

• Category 3: Disorders with nonspecific develop-mental delay ( cyclohydrolase deficiency, tyrosine-hydroxylase deficiency, and aromatic amino acid decarboxylase deficiency, blood-brain barrier glu-cose transporter (GLUT-1) defect , cerebral folate deficiency syndrome ) [4].F or infants more common are the following diseases:

hypoglycemia, GLUT-1 deficiency, deficiency of creatine, biotinidase deficiency, aminoacidopathies, organic acidemia, congenital disorders of glycosylation; pyridoxin dependency; infantile neuronal ceroid lipofuscinoses (NCL) [4].

For the preschool period are more common: late in-fantile neuronal ceroid lipofuscinoses (NCL type-2), mucopolysacharidosis a nd glycoproteinosis, mito-chondrial disorders, Alpers disease, lysosomal abnor-malities [4].

In the late Infancy to Early Childhood (1-5 Years) diagnosis becomes easier. Five general categories can be defined :• Category 1: With visceral, craniovertebral, ocu-

lar, or other somatic abnormalities (mucopolysac-charidosis types I and II, mucolipidosis type III, mucolipidosis type IV, oligosaccharidosis, Austin disease, Niemann-Pick disease type C, Gaucher disease type III and lactosyl ceramidosis, Sanfili-ppo syndrome, peroxisomal disorders, Pyrroline-5-carboxylate-synthase deficiency).

• Category 2: With progressive paraplegia and spasticity (Schindler disease, arginase deficiency, Cbl-synthesis defects, HHH syndrome).

• Category 3: Unsteady gait and uncoordinated movements (when standing, walking, sitting, reaching for objects, speaking, and swallow-ing) due to either ataxia, peripheral neuropathy, abnormal movements or myoclonia (late-onset forms of GM-1 and GM-2 gangliosidosis, late infantile Krabbe disease, ataxia, telangiectasia and CDG , Alpers syndrome , creatine deficiency , CDG, GLUT I, PDH deficiency, LCHAD de-ficiency, l-2-hydroxyglutaric aciduria, 3-methyl-glutaconic aciduria, MMA and PA).

• Category 4: Predominant epilepsy and myo-clonus (Santavuori-Hagberg disease (CLN1) and



Jansky-Bielchowski disease, myoclonic-epilepsy ragged red fibre (MERRF) syndrome, Schindler disease)

• Category 5: Isolated developmental arrest or re-gression (Sanfilippo disease, Rett syndrome) [4].For the school period are common: mitochondrial

disorders, juvenile neuronal ceroid lipofuscinoses (NCL 3), progressive myoclonic epilepsy [4].

The main features of these are: predominantly psychomotor or motor regression, characteristic neu-rological symptoms, behaviour disorders.

There are described 6 neurological syndromes that refers to this period:• Category 1: With predominant extrapyramidal

signs (parkinsonian syndrome, dystonia, choreo-athetosis).

• Category 2: With severe neurological and mental deterioration and diffuse central nervous system involvement (juvenile metachromatic leukodys-trophy, X-linked adrenoleukodystrophy, Krabbe disease, juvenile GM-1 and GM-2 gangliosidoses or respiratory chain disorders. peroxisomal biogen-esis defects, Niemann-Pick disease type C or Gau-cher disease type III).

• Category 3: With polymyoclonus and epi-lepsy (the juvenile form of ceroid lipofuscinosis (Spielmeyer-Vogt or Batten disease due to CLN3 gene mutations), Lafora disease, Gaucher disease type III, late onset GM-2 gangliosidosis, Nie-mann-Pick disease type C and respiratory chain disorders).

• Category 4: With predominant cerebellar atax-ia (Friedreich ataxia, abetalipoproteinaemia and ataxia telangiectasia, peroxisomal disorders, CDG, Refsum disease and PHARC syndrome, Lafora disease, cerebrotendinous xanthomatosis, late-on-set forms of gangliosidosis, Krabbe disease, Gau-cher disease, Niemann-Pick disease type C and metachromatic leukodystrophy, respiratory chain disorders).

• Category 5: With predominant polyneuropathy (porphyrias and tyrosinaemia type I , lysosomal diseases (Krabbe disease, metachromatic leukod-ystrophy, �-mannosidase), peroxisomal disorders (peroxin 7, other peroxisomal biogenesis defects, Refsum disease with demyelination and reduced nerve conduction velocities), defects of energy metabolism (Leigh syndrome, respiratory chain disorders, PDH deficiency, LCHAD and trifunc-

tional enzyme deficiencies), abetalipoproteinaemia, CDG and a variant form of Menkes).

• Category 6: With behavioural disturbances as the presenting signs (behavioural disturbances (personality and character changes), loss of speech, scholastic failure, mental regression, dementia, psy-chosis and schizophrenia-like syndrome are the most frequent symptoms that occur in such dis-eases as: OTC deficiency, homocystinuria, CTX, Wilson disease) [4].C l inical manifestations of inborn errors of

metabolism are nonspecific and polymorphous.• ps ychomotor retardation grow up to 2 years (100%).

being associated with seizure syndrome (78.9%, ac-cording to researches) and cerebral palsy (92.6%);

• seizure syndrome: in the neonatal period is caused by aciduria, hyperammonemia, methylmalonic aci-demia. Grand mal seizures are caused by citruline-mie, hiperornitinemie, hyperammonemia in chil-dren up to a year;

• vo miting is most often caused by citrulinemia, hy-perammonemia type I and II, hyperglycinemia, hy-perlysinemia, hypervalinemia;

• me tabolic acidosis is a manifestation of disturbed methionine and methylmalonic acid metabolism;

• ataxia is caused by hyperglycinemia and tryptopha-nuria;

• extrapyramidal syndrome occurs in the semiology of PKU and citrulinemia;

• hearing impairment occurs in hyperprolinemia and vision impairment in Low syndrome;

• hepatosplenomegaly isa consequence of aciduria;• eczema, increased photosensitivity occur in tryp-

tophanuria;• specific disorders with characteristic urine odor-

are caused by isovaleric acidemia, phenylketonuria, methionine malabsorption. Neurological examination of the newborn and

infant has common features in the first 4-6 months of life. It is a complex and difficult one. The particular difficulties consist in the specific features of the brain, that has a still incomplete physiological maturation at this age. That’s why there are no sepcific neurological symptoms.

Main neurological symptoms are: abnormal tone with or without a motor deficit, abnormal intercourse (which is estimated by visual behavior and response to stimuli), the presence or absence of paroxysmal con-vulsive phenomena.



An undeniable value in newborns and infants dur-ing the first 4 months (due to poverty data obtained through neurologic examination) has the anamnesis and extraneurologic signs [1].

Acute encephalopathy occurs in newborn (diseases of small molecules) with recurrent vomiting, lethargy, anorexia, dehydration, abnormal muscle tone (hypo-or hypertonia), seizures, visual disturbances, abnormal breathing, impaired consciousness, coma and death. It affects gray matter initially. It is a “poisoning” or toxic encephalopathy has a rapidly progressive evolution [8].

Chronic or progressive encephalopathy occurs in the early period, in school children and adolescents by: insidious onset, spasticity and hyperreflexia, ataxia, progressive dementia, impaired vision and hearing, liver, heart, kidney, muscle impairment caused by the disease of large molecules (or storage, hoarding). It predominantly affects white matter initially. It is a “poisoning” or energy shortage [8].

Laboratory investigations should always be per-formed in conjunction with clinical observations, in order to confirm or verify the hypothesis of clinical diagnosis. Less commonly, they allow diagnosis with-out cilincal examination. When clinical examination reveales a mental deficiency associated with dysmorf-ic features and / or malformative conditions, genetic tests become necessary. Clinical examination allows selection of proper cytogenetic or molecular tests best suited to the suspected diagnosis.

What we should do when we suspect an inherited metabolic disease?• monitoring of epileptic seizures that are not com-

mon to some or other metabolic disorders is need-ed. The EEG doesn’t record the paroxysmal phe-nomena all the time;

• it is important to track other symptoms and syn-dromes in order to confirm the suspected diagnosis;

• in some cases other methods of investigation may be of major importance. The diagnosis of cerebral palsy is made from the

age of 6 months. In the first months (4-6 months) there are only tone disorders. At this age the causes of hypotonia associated with paralysis of peripheral origin (spinal amyotrophy, mainly) and congenital myopathies can be easier recognized.

Suggestive signs of metabolic disorders are: proximal amyotrophy, swallowing disorders, axial hypotonia of limbs, abnormal reflexes, impaired breathing (impaired intercostal muscles and

diaphragm), heart disease, hepatomegaly. Psychomotor deficit is the most frequently en-

countered manifestation in metabolic or degenerative diseases. Psychomotor deficit is sometimes difficult to be confirmed when it’s onset or aggravation occurs slowly. Age of the onset, the presence of neurological signs and prevalent extraneurologic manifestations, complemented by some additional tests allow the suspicion of a plenty of metabolic or degenerative diseases .

Diagnosis of inherited metabolic diseases by the age of 1 year.

Progressive maturation of the CNS allows specific neurological signs of dysfunction of a specific region of the CNS or PNS to be revealed. The common causes of examining the child after the age of 1 year are movment disorders: delayed walking, abnormal gait, walking regression. The circumstances under which gait disorders occure, neurological symptoms and associated extraneurologic once, the use of additional tests, required with discernment, allow to work out a diagnosis, what is often easier to be done at this age.

Gait disorders are due to a motor deficit. There can be an acute or chronic and progressive onset.

Ataxia may occur in many degenerative diseases. Ataxia may be: acute- they are suggestive for the fol-lowing conditions: hypoglycemia, hyponatremia, hy-perammonemia, Leigh disease, Wernicke encepha-lopathy; transient: in hypoglycemia, hyperamoniemia, abnormal organic acids, Hartnup disease, hyperpyru-vic acidemia, intermittent form of leucinosis, Refsum disease, porphyria; and chronic: in degenerative dis-eases, Roussy-Levy disease, Wilson disease, Refsum disease, deficiency of gamma-glutamyl-cysteine syn-thetase, Chediak-Higashi syndrome [5].

Se izures, epilepsies and epileptic syndromes with onset after the age of 1 year.

In clinical syndromes associated with congenital lactic acidosis the differential diagnosis should be done with other inherited neurometabolic abnor-malities: urea cycle abnormalities, organic aciduria, ab normalities of fatty acid oxidation, biotin-depend-ent enzyme abnormalities. Determination of urinary organic acids is useful in such cases [2].

The ratio lactate / pyruvate in the blood is also needed [3]. • it is required to be excluded other conditions with

elevated levels of lactic acid, such as;



• to xic medications (antibiotics: tetracycline, nalidix-ic acid, isoniazid; analgesics: salicylates, acetami-nophen; cardiovascular: papaverine, nitroprusidat epinephrine, salbutamol, alcohols, solvents, etc.);

• sy stemic diseases: hypoxia, shock, respiratory al-kalosis, liver failure, renal failure, diabetes, seizures and various causes of excessive muscle contracture, neoplasms.Mitochondrial cytopathies have their onset at

different ages, evolving variedly and are often criti-cal. The most common clinical symptoms are brain manifestations, often associated with epilepsy. During the newborn period of life and in early childhood epi-lepsy is found in 20-60% of mitochondrial disorders. The clinical signs are grouped in well individualized syndromes as: myopathies with external ophthal-moplegia, Kearns-Sayre syndrome, Leigh syndrome, MELAS syndrome and MARRF. Epilepsy is a dis-order with early onset and retarded psychomotor de-velopment, which meets less frequently in mild forms. The presence of white inclusions in MRI is one of its feature. All seizures have clinical expression. A mito-chondrial cytopathy must be raised in the presence of unexplained combination of signs that involve many organs that do not have the same embryological origin.

CONCLUSIONS

Inherited metabolic diseases in children are the most complex problems to be dealt with in neuropa-diatrics, althouth these are rare. The complexity arises from the clinical syndromes as well as the increasing multitude of identified biochemical defects. Specific defects can lead to a wide spectrum of clinical mani-festations with onset at variable ages. Sophisticated biochemical and molecular assays are needed for a

precise diagnosis in many cases. Th e consideration of historical data, family his-

tory with the family tree, the notion of consanguin-ity, pathology related to sex and family, the concept of sudden infant death, the presence of unexplained neonatal deaths, psychomotor retardation and other neurological signs are suggestive of the assumption the diagnosis of inherited metabolic disease.

Cl inical syndromes are complex and derive from the growing multitude of biochemical defects iden-tified. Specific defects can lead to a broad spectrum of clinical signs that can have their onset at different ages. Sophisticated biochemical and molecular tests are required in many cases for accurate diagnosis.

Epileptic syndrome is often a common feature in inherited metabolic disorders.

Me tabolic abnormalities should be suspected when epilepsy is resistant to antiepileptic treatment and is associated with symptoms such as: mental re-tardation and motor disorders.

Di agnostic methods are used depending on the age of the child. Basic examinations of metabolism include: analysis of plasma and CSF glucose, lactate level, ammonium, amino acids in plasma and CSF, level assessment of uric acid etc..

In some cases the imaging results are pathogno-monic only for some metabolic disorders (eg. MRI picture is peculiar in mitochondrial citopathies).

Ea rly diagnosis of congenital metabolic abnor-malities in patients with epileptic seizures allows to select the proper treatment and thus, child’s condition improvement.

Co nfirmation of the diagnosis allows us to con-sider measures to improve the prognosis of the disease and children’s life quality.

BIBLIOGRAFIE / BIBLIOGRAPHY

1. Arthuis M. 1998 Examen neurologique en pratique pédiatrique, În: Arthuis M,Pinsard N, Ponsot G., Dulac O., Mancini J. (eds) Neurologie pédiatrique, Médecine-Sciences, Flammarion. Paris, 2-ėme ed, ch. 3, p. 65-71.

2. Chalmers R.A. 1984; Organic acids in urine of patients with congenital lactic acidoses: an aid to differential diagnosis. p. 79-89.

3. Debray F.G., Mitchell G.A., Allard P., Robinson B.H., Hanley J.A., Lambert M., 2007; Diagnostic accuracy of blood lactate-to-pyruvate molar ratio in the differential diagnosis of congenital lactic acidosis. Clin Chem. p. 53(5), 916-21.

4. Fernandes J., Saudubray J.M., van den Berghe G., Walter J.H. Inborn Metabolic Diseases and Treatment (4th ed.). Springer, 2006; p.4-5, 5-22, 22-27, 28-36, 36-40.



5. Georg F. Hoffmann, Johannes Zschocke, William L. Nyhan, 2010; Inherited Metabolic Diseases. p. 15-25, 53-54, 143-146.

6. H. M. Sinclair, 1962, Historical aspects of inborn errors of metabolism. Magdalen College, Oxford, Department of Biochemistry, University of Oxford, p. 5.

7. Watson J.D., 1970; Molecular Biology Of The Gene. Second Edition, W. A. Benjamin inc. New York, p. 46-47.

8. Joe T. R. Clarke, 2005; Inherited Metabolic Dis-eases. Cambridge University Press p. 18-36, 38-47.

9. John F. O’Brien 1986; Inborn Errors of Amino Acid, Organic Acid and Fatty Acid Metabo-lism. In: Burtis CA, Ashwood ER, TietzVW editors. Teitz Textbook of Clinical Chemistry, 3ed. New Delhi: Elsevier p. 2208 : 1777.

10. Kayton A., 2007; Newborn screening: a literature review. Neonatal network: NN 2007; 26 (2), p. 85-95.

11. Maximilian C. 1982; Genetica umana. Ed.St. si Enciclopedica. Bucuresti, p. 131.

12. Nicole I. Wolf, Thomas Bast, Robert Surtees 2006; Epileptic Disorders. Department of Paediatric Neurology, University Children’s Hospital Heidelberg. Germany, Neurosciences Unit, Institute of Child Health, University College London, UK, Volum 7, p. 67-81.

13. Valeriu Popescu 2001; Nurologie Pediatrică. vol. II. p. 1511-1528.

14. Veber G., Domi T., Shroff M., Kouzmitcheva E., MacGregor D.L., Kirton A., 2009; Corticospinal tract pre-wallerian degeneration: a novel outcome predictor for pediatric stroke on acute MRI. 40 (3) : 780-787.

15. William L. Nyhan, Bruce A. Barshop, Pinar Ozand, 2005; Atlas of metabolic diseases. second edition, p. 3-6.

Documents

MANIFESTĂRI NEUROLOGICE ÎN UNELE MALADII METABOLICE …snpcar.ro/articole/505.pdf · este posibil diagnosticul prenatal al multor boli metabolice ereditare prin demonstrarea defectului