Profilaxia bolilor genetice

  • View
    154

  • Download
    0

Embed Size (px)

Transcript

Profilaxia bolilor genetice

Profilaxia primar Profilaxia primar a bolilor genetice urm re te evitarea apari iei acestor afec iuni i se realizeaz prin dou mari direc ii de ac iune: 1). Prevenirea apari iei (producerii) i/sau transmiterii (propag rii) muta iilor; 2). Prevenirea apari iei bolii la persoanele cu predispozi ie genetic

Prevenirea apari iei (producerii) i/sau transmiterii (propag rii) muta iilor Cunoa terea i evitarea agen ilor mutageni din mediu ar putea preveni producerea unor muta ii. Identificarea agen ilor mutageni este posibil prin intermediul unor teste de mutagenez i acestea permit evitarea lor prin m suri adecvate de securitate i educa ie; din p cate un procent important de muta ii se produc spontan ca urmare a erori de replicare, a dezamin rii i a agresiunilor endogene ce nu pot fi evitate. Contracep ia i/sau fecundarea in vitro. Atunci cnd unul din membrii cuplului este afectat se poate evita na terea unui copil bolnav folosind contracep ia voluntar , temporar (mecanic , hormonal ) sau definitiv (ligatura de trompe/canale deferente); o solu ie alternativ este fecundarea in vitro folosind n locul game ilor persoanei afectate game i de la un donator normal.

Prevenirea apari iei (producerii) i/sau transmiterii (propag rii) muta iilor Reducerea vrstei reproductive sub 35-38 de ani la femei i 45 de ani la b rba i ar putea sc dea riscul producerii unor game i cu anomalii cromosomice (la femei) sau al unor muta ii genice (la b rba i). Transmiterea muta iilor la descenden i ar putea fi influen at prin: diagnosticul presimptomatic al purt torilor de muta ii dominante (naintea reproducerii lor), depistarea heterozigo ilor (purt tori de muta ii recesive), evitarea c s toriilor consanguine (care cresc probabilitatea ntlnirii a doi heterozigo i) i acordarea sfatului genetic.

Prevenirea apari iei bolii la persoanele cu predispozi ie genetic poate fi realizat prin:

cunoa terea factorilor care determin predispozi ia genetic la boal , identificarea rudelor s n toase ale bolnavilor care mo tenesc genele de predispozi ie, evitarea factorilor de mediu care determin transformarea predispozi iei genetice n boal .

Profilaxia secundar presupune depistarea precoce a bolii i/sau evitarea complica iilor sale. Acest lucru este posibil prin urm toarele ac iuni: (1) Prevenirea na terii unui copil cu genotip anormal n cuplurile cu risc genetic crescut (2) Prevenirea manifest rilor bolilor genetice sau ale complica iilor lor la un copil n scut cu o boal genetic .

Prevenirea na terii unui copil cu genotip anormal: screeningul i diagnosticul prenatal Screeningul prenatal se realizeaz de obicei la 16 s pt mni de gestatie si mai rar n trimestrul I, la 11 s pt mni doznd concentra ia unor markeri biochimici n serul matern, care se modific semnificativ n sarcinile cu fetusi prezentnd defecte de tub neural deschise, sindrom Down sau alte anomalii congenitale. Diagnosticul prenatal se efectueaz prin ecografie fetal , analiza (cromosomic sau molecular ) a celulelor fetale (ob inute de obicei printr-o manevr interven ional : biopsie de vilozit i coriale, amniocentez , cordocentez ) sau prin determin ri biochimice n lichidul amniotic; se pot ob ine astfel informa ii diagnostice importante, n func ie de care se va decide sau nu ntreruperea sarcinii.

Prevenirea manifest rilor bolilor genetice sau ale complica iilor lor la un copil cu o boal genetic .

Acest obiectiv se realizeaz prin screening popula ional sau familial care permite depistarea precoce, la na tere sau ulterior n cursul vie ii, a persoanelor cu genotip anormal f r semne clinice de boal sau cu manifest ri incipiente. Se realizeaza prin metode de screening neonatal si screeningul heterozigotilor.

Prevenirea manifest rilor bolilor genetice sau ale complica iilor lor la un copil cu o boal genetic . Screeningul neonatal se adreseaz unor boli monogenice relativ frecvente n anumite popula ii, care nu pot fi diagnosticate clinic la na tere, au consecin e severe i sunt costisitor de tratat, dac se intervine tardiv, dup apari ia manifest rilor clinice; ele trebuie s beneficieze de un tratament care, aplicat presimptomatic ar putea s reduc severitatea bolii. n numeroase ri, screeningul nou-n scu ilor vizeaz fenilcetonuria i hipotiroidia congenital . Screeningul heterozigo ilor pentru anumite boli (de exemplu, talasemie, fibroza chistic ) n anumite grupuri etnice, precum i screeningul familial al unor persoane cu genotip anormal, permite adoptarea de m suri profilactice adecvate.

Screeningul genetic C utarea ntr-o popula ie a unor persoane cu anumite genotipuri care: sunt deja asociate cu o anumit boal (de exemplu, screeningul neonatal pentru fenilcetonurie), pot produce boal la descenden ii lor (de exemplu, detectarea purt torilor s n to i a heterozigo ilor pentru gena de talasemie sau a fibrozei chistice).

Exemple de screening populational pentru bolile genetice Screeningul prenatal urm re te identificarea gravidelor cu risc suficient de mare pentru a justifica aplicarea unor proceduri de diagnostic invaziv care, datorit riscului medical i costului ridicat, nu pot fi aplicate la toate gravidele. Se realizeaz prin dozarea unor markeri biochimici fetali n serul matern i ecografie fetal pentru a depista fetu ii cu defecte deschise de tub neural ( i eventual alte malforma ii congenitale) precum i cei cu sindrom Down ( i alte aneuploidii).

SCREENING PRENATAL Screening de trimestru I Dublu test/ test combinat se realizeaza intre saptamanile 11 13+6z de gestatie. Se efectueaza o ecografie care stabileste varsta gestationala (masurand CRL) si care urmareste markeri importanti pentru modificari cromozomiale- translucenta nucala, prezenta sau absenta osului nasal). Se dozeaza din serul matern proteina A asociata sarcinii (PAPPA) si fractiunea libera a HCG secretate de unitatea feto placentara si apoi se calculeaza cu ajutorul unor software-uri speciale un risc statistic. Screeningul de prim trimestru are o specificitate de 85-90% daca se folosesc si markerii ecografici.Pragul fata de care se considera un test cu risc crescut este de 1/250. Un test de screening cu risc crescut inseamna ca sarcina este posibil sa fie cu un fat cu anomalii cromozomiale se recomanda investigatii suplimentare (diagnostic prenatal)

SCREENING PRENATAL Screening de trimestru II Saptamanile 15- 18 de sarcina Se va efectua o ecografie care stabileste varsta gestationala.Se dozeaza din serul matern markeri biochimici: Triplu test AFP (alfa fetoproteina), E3 (estriol), HCG (gonadotropina corionica umana) Cvadruplu test AFP, E3, HCG si inhibina A Test integrat PAPPA, freeHCG- (in saptamanile 1113+6), AFP,E3, HCG si inhibina A (saptamanile 15- 18) si integrarea datelor obtinute pentru a estima un risc. Screening pentru DTN deschise prin masurarea AFP (MoM>2,5 risc crescut)

Varia iile markerilor serici materni n diferite afec iuni fetaleNivelul markerilor serici materni Afec iunea fetal AFP estriol neconjugat HCG

moartea fetusului, spina bifida deschis , defecte ale peretului abdominal anencefalie hiperplazie corticosuprarenalian congenital

crescut

normal

normal

crescut normal

redus foarte redus

normal normal

sindromul Down, sindromul Turner cu higroma chistic

redus

redus

crescut

trisomia 18 monosomia X f r higroma

redus normal

redus redus

redus redus

SCREENING NEONATAL Screening pentru fenilcetonurie (PKU) PKU este o boal autosomal recesiv , relativ frecvent (1:13.000 na teri), produs de o deficien a fenilalanin hidroxilazei (gena PAH, cromozomul 12), prima enzim ce intervine n calea metabolic principal a fenilalaninei; Aceasta duce la cre terea concentra iei plasmatice a fenilalaninei i metaboli ilor s i, cum ar fi fenilpiruvatul (fenilcetona) i la sc derea tirozinei.

PKU Boala nu poate fi identificat clinic n primul an de via si netratat evolueaz n peste 95% din cazuri spre un retard mental profund care poate fi prevenit prin men inerea fenilalaninei plasmatice la un nivel aproape normal cu o diet s rac n fenilalanin , nceput n primele s pt mni de via .

PKU PKU este detectat la nou-n scu i prin m surarea fenilalaninei n snge folosind testul Guthrie de inhibi ie bacterian . Cteva pic turi de snge, recoltate de regul din c lci la 2-3 zile dup na tere, sunt plasate pe o hrtie de filtru special ; un e antion din pic tura de snge uscat este plasat pe o plac cu agar i incubat cu o linie de Bacillus subtillis care necesit fenilalanin pentru cre tere. M surarea cre terii bacteriene permite determinarea cantit ii de fenilalanin n proba de snge; testele pozitive sunt de obicei repetate i urmate de dozarea cantitativ a fenilalaninei (>20 mg/dl n PKU clasic ) i tirozinei n plasm .

SCREENING NEONATAL Screening pentru hipotiroidism congenital Hipotiroidismul congenital (CH) este o boal frecvent (circa 1:4000 de na teri) produs de obicei de agenezia tiroidian non-genetic (aport insuficient de iod) i, mai rar, de hipopituitarism sau de defecte genetice n sinteza tiroxinei, i care, netratat la timp, evolueaz spre retard mental, hipostatur i facies grosier. Screeningul neonatal al CH se realizeaz , n prezent, prin m surarea TSH n probe de snge recoltate a treia zi de via . Tratamentul cu tiroxin (n doz suficient pentru a men ine TSH plasmatic la valori normale) previne dezvoltarea simptomelor severe dar nu exclude total unele deficite neurologice ce pot ap rea mai trziu n via .

Exemple de programe de screening ale heterozigo ilor (modificat dup Jorde et al, 1999)

Boal

Grup etnic

Frecven a heterozigo ilor 1/30 1/30 1/25 1/12 1/25

Frecven a cuplurilor cu risc 1/900 1/900 1/625 1/150 1/625

Boala Tay-Sachs -Talasemia -Talasemia Sicklemia Fibroza chistic

Evrei Ashkena