BOLILE GENETICE curstud

  • Published on
    15-Jun-2015

  • View
    1.550

  • Download
    6

Embed Size (px)

DESCRIPTION

Boli genetetice_pediatrie

Transcript

BOLILE GENETICE DE METABOLISM

Definiie Afeciuni cronice - modificarea cilor de metabolizare (sintez i degradare) - afectarea producerii de energie - deficit de utilizare a oligoelementelor Categorii - boli ale moleculelor mici - afectare lizozomi, mitocondrii, peroxizomi

ISTORIC Garrod albinism, alcaptonurie, cistinuria, pentozuria benign 400 de boli cu anomalii specifice Anomalii izolate acumulare n amonte, absena n aval, metabolizare aberant

Genetica Autozomal recesiv X-linkate Autozomal dominante Mitocondrial

Manifestri clinice Sindrom dismorfic Semne neurologice i psihice Afectare hepatic Acidoz metabolic Hipoglicemie Afectare cardiovascular Organomegalie

Manifestri neurologice Encefalopatie acut convulsii, com - la nou-nscut n condiii de hipotermie, catabolism crescut, cu progresie rapid, fr manifestri de localizare - la copilul mare ataxie, com, manifestri psihice Criz metabolic infecii, traumatisme

Manifestri neurologice Encefalopatie cronic - retard psihomotor global - progresiv - paralizie cerebral iritabilitate - tulburri de comportament Anomalii ale motilitii - distonie, ataxie, coreo-atetoz Miopatii hipotonie, mioglobinurie

Clasificare Tulburri n metabolismul - aminoacizilor - ureei - acizilor organici - acizilor grai - glucidelor Tulburri ale fosforilrii oxidative Boli lizozomale lipide, proteine complexe Afectarea peroxizomilor Tulburri n biosinteza hemului, bazelor purinice i pirimidinice, hormonilor

Tulburri ale metabolismului aminoacizilor Fenilcetonuria Tirozinemia Boala urinilor cu miros de sirop de arar Homocistinuria

Fenilcetonuria - PKU Autozomal recesiv 1 caz la 10.000-20.000 Purttori 1-2% Imposibilitatea metabolizrii fenilalaninei Deficit fenilalanin hidroxilaz (hepatic) Gena 12q24.1 240 mutaii

Fenilcetonuria - PKU Anomalii biochimice - acumularea fenilalaninei (valori normale 1 mg/dl anormal peste 20 mg/dl) - nivele minime de tirozin - metabolizarea pe ci alternative - acid fenilpiruvic, acid fenilacetic cantiti crescute

Fenilcetonuria - PKU Clinic normal la natere - dup 8 sptmni-afectare ireversibil vrsturi, iritabilitate, rash, eczem, miros particular al urinii - microcefalie retard mental- paralizie cerebral epilepsie Mama cu PKU nou-nscut - mirocefalie

Fenilcetonuria - PKU Diagnostic pozitiv - screening neonatal test Guthrie - nivele crescute ale fenilalaninei - nivele foarte reduse de tirozin Diagnostic diferenial - maturare ntrziat a enzimei - hiperfenilalaninemie anomalii ale biopterinei - cofactor

Fenilcetonuria - PKU Tratament - dietetic restricie alimentar - cantitate 40 mg/Kg/zi - monitorizarea nivelelor sanguine - 2-6 mg/dl Hiperfenilalaninemii - suplimentare serotonin - dopa - evoluie nefavorabil

Tirozinemia Tip 1 hepato-renal - fumarilacetoacetat hidroxilaz - frecvent n Quebec Tip 2 - oculo-cutanat - tirozin aminotransferaz Tip 3 - 4-hidroxi fenilpiruvat dioxigenaz

Tirozinemia tip 1 Clinic deficit de cretere - hepatosplenomegalie ciroz - acidoz tubular renal - evoluie - hepatocarcinom Biochimie tirozina valori crescute - succinilacetona n urin - alfa-fetoproteina Tratament NTBC blocheaz treapta 2 - restricie de fenilalanin, tirozin

Tirozinemia - tip 2 Clinic - leziuni oculare ulceraii corneene - keratit - leziuni cutanate palme i plante - leziuni de keratoz, papuloeritematoase Biochimie nivel ridicat de tirozin Tratament restricie dietetic

Alcaptonuria Deficitdioxigenaza acidului homogentizic Clinic artrit la adult - ocronoz - pigmentare brun a urechilor, sclerelor Biochimic nivel normal al tirozinei - urina nivel crescut de acid homogentizic - normal la emisie - dup alcalinizare - brun

Boala urinilor cu miros de sirop de arar - MSUD Inciden 1 caz/150.000 Afectare a metabolizrii aminoacizilor ramificai valin, leucin, izoleucin Deficitul enzimatic decarboxilare oxidativ a cetoacizilor complex multienzimatic mitocondrial

MSUD Clinic asimptomatic la natere - dup 3-5 zile alimentaie dificil - tulburri de ritm respirator - convulsii, opistotonus - rigiditate - miros particular urin, tegumente - forme uoare precipitate de infecii sau anestezie ataxie, letargie, com

MSUD Biochimie hipoglicemie sever - valina, leucina, izoleucina valori crescute n plasm i urin - prezen alloizoleucinei - acumulare de intermediari ai acizilor organici toxicitate SNC - cantiti urinare mari de cetoacizi ramificai

MSUD Tratament - dietetic reducerea cantitilor de valin, leucin i izoleucin - administrare de tiamin - perfuzii cu soluii de aminoacizi, din care au fost exclui aminoacizii ramificai - pentru pacienii n com Tratament precoce dezvoltare normal

Homocistinuria Autozomal recesiv Deficit cistation--sintetaz Gena 21q Metabolismul aminoacizilor sulfurai

Homocistinuria Clinic - debut n prima decad - sindrom Marfan-like - arahnodactilie - limitarea mobilitii articulare - microsferoafachie (inferior i medial) - hipercoagulabilitate

Homocistinuria Biochimie - homocistina - nivel crescut n snge i urin - metionina nivel crescut - cistina nivel redus Diagnostic pozitiv deficit CBS ficat Diagnostic diferenial - tulburri n metabolismul B12 - reciclarea homocisteinei fr anomalii osoase

Homocistinuria Tratament - doze farmacologice de B6 - dac nu exist rspuns - doze reduse de metioni - supliment de L-cistin - antiagregante plachetare

Anomalii ale ciclului ureei Deficit n generarea ureei Prevalen 1 caz/30.000 - X Transmitere - autosomal recesiv linkat deficit OTC Hiperamoniemie efect toxic cerebral - letargie 100-200mol/l - edem cerebral, com Dificultate n screening neonatal

Anomalii ale ciclului ureei Deficite enzimatice - carbamoil fosfat sintetaz (CPS) - N-acetilglutamat sintetaz (NAGS) - ornitin transcarbamoilaz (OTC) - argininosuccinat sintetaz-citrulinemie - argininosuccinat liaz - acidurie argininosucinic - arginaz argininemie Deficite ale transportorilor

Anomalii ale ciclului ureei Clinic - aspect variabil n funcie de deficitul enzimatic i de activitatea enzimatic rezidual Debut n prima sptamn de via - hipotonie, vrsturi, hiperventilaie - convulsii, apnee, edem cerebral - com asociat cu hiperamoniemie (valori de peste 1.000 mol/l)

Anomalii ale ciclului ureei Clinic - debut tardiv episoade de inapeten - vrsturi ciclice - anomalii de comportament - tulburri de somn, halucinaii - psihoze Anomalii asociate paralizie cerebral - proteinoz alveolar pulmonar - trichorrhexis nodosa

Anomalii ale ciclului ureei Diagnostic pozitiv - hiperamoniemie - alcaloz respiratorie Diagnostic diferenial - evaluarea aminoacizilor - arginina sczut de obicei - citrulina sczut n OTC - ornitin uneori crescut - acidul orotic urinar

Anomaliile ciclului ureei Tratament - restricie dietetic proteic - suplimentare cu aminoacizi eseniali Hiperamoniemia acut neonatal - hemodializ, hemofiltrare, dializ peritoneal - fr proteine doar glucide i lipide - benzoat de sodiu, fenilacetat de sodiu

Anomaliile ciclului ureei Evoluie - natural deces rapid - supravieuire 5 ani la 50% din cazuri - morbiditate crescut - neurologic

Acidemii organice Acizii organici - apar la indivizi normali cetoz - metabolii intermediari n catabolismul aminoacizilor,acizilor grai,glucidelor Entiti - Acidemia izovaleric - Acidemia propionic - Acidemia metilmalonic

Acidemia izovaleric Autozomal recesiv Deficit enzimatic izovaleril-CoA dehidrogenaz Gena 15q12-15 Clinicmiros particularpicioare transpirate - encefalopatie, hepatomegalie Biochimie acidoz metabolic Tratament - acut glucoz, bicarbonat - de fond reducere leucin

Acidemia propionic Autozomal recesiv Deficit enzimatic - propionil-CoA carboxilaz Gene subunitate alfa(13), beta(3) Clinic encefalopatie retard mental Biochimie episoade de cetoacidoz neutropenie, trombocitopenie - nivel de acid 3-hidroxipropionic Tratament - restricie proteic, biotin

Acidemia metilmalonic Autozomal recesiv Deficit enzimatic - metilmalonil-CoA mutaz Gena 6p12-21.1 Clinic varsturi, cretere deficitar Biochimie cetoacidoz, hiperamoniemie - tombocitopenie - nefrit interstiial n timp

Deficitul oxidrii acizilor grai Oxidarea acizilor grai n mitocondrii substrat energetic pentru esutul muscular Clinic sindrom dismorfic - aritmii cardiace moarte subit (cardiomiopatie) Asociere displazie chistic renal - hipoglicemie, sd Reye * Tratament glucoz 10%, L-carnitin - evitarea perioadelor de post

Deficitul oxidrii acizilor grai Deficite enzimatice pentru acizi grai - cu lan foarte lung - VLCHAD - cu lan lung - LCHAD - cu lan mediu MCHAD Clinic cardiomiopatie (VLCHAD,LCHAD) - simptome induse de post Biochimie hipoglicemie hipocetotic - acid uric, CK crescute (MCHAD)

Anomalii ale metabolismului glucidelor Monozaharide - galactoz Galactozemia - Deficitul de galactokinaz - fructoz - Fructozuria benign - Intolerana ereditar la fructoz - Deficit fructozo-1,6-difosfataz Polizaharide - glicogen - Glicogenoze

Galactozemia Autozomal recesiv Inciden 1 caz/60.000 Deficit enzimatic - galactozo-1-fosfat uridil transferaz Gena 9p13 Screening neonatal purttori - frecven 12%

Galactozemia Clinic - debut neonatal - vrsturi - icter - hepatomegalie - cataract - convulsii Biochimic hipoglicemie - n urin galactoza

Galactozemia Tratament - eliminarea galactozei - diminu severitatea cataractei - reluarea funciei hepatice Evoluie amenoree primar, secundar - retard mental - tulburri de vorbire - tulburri motorii, de echilibru

Deficit de galactokinaz Gena 17q24 Clinic cataract Biochimic nivel sanguin de galactoz crescut Tratament restricie dietetic

Intolerana ereditar la fructoz Autozomal recesiv Incidena 1 caz/23.000 Deficit - 1,6-bisfosfat aldolaza B - ficat, intestin, rinichi Gena 9q22.3

Intolerana ereditar la fructoz Clinic - asimptomatic dac nu inger fructoz - la ingestia de fructoz - icter, vrsturi, hepatomegalie - convulsii, com Biochimie hipoglicemie - timp de coagulare prelungit - disfuncie tubular proximal - substan reductoare n urin

Intolerana ereditar la fructoz Tratament - eliminare complet a oricror surse (zahr, sorbitol, fructoz) Evoluie favorabil - fr retard mental - dentiie fr carii

Deficit de fructozo-1,6 difosfataz Gena 9q22 Deficit n gluconeogenez Clinic hiperventilaie, convulsii, com Biochimie hipoglicemie, acidoz lactic, acid uric crescut Nu exist avesiune fa de dulciuri Tratament corectarea hipoglicemiei, acidozei metabolice de fond amidon, evitarea postului

Glicogenoze Glicogen forma de depozit - n muchi particule beta sferice - n ficat particule beta - particule alfa rozete Afectarea enzimelor n sinteza i degradarea glicogenului Clasificarenumere n ordinea descoperirii Freccven gobal 1 caz/20.000

Glicogenoze hepatice Glicogenoza tip I von Gierke Glicogenoza tip III Glicogenoza tip IV

Glicogenoza tip I von Gierke Autozomal recesiv Deficit enzimatic - n tip I a glucozo-6-fosfataza - in ficat, rinichi, mucoasa intestinal - n tip I b - translocaza- transportor prin membrana microsomal Gena 17q21 (G6P), 11q23 (translocaza)

Glicogenoza tip I von Gierke Clinic debut neonatal sau la 3-4 luni - hepatomegalie - facies de ppu obraji roii - retard al creterii staturale - nefromegalie Biochimie hipoglicemie, acidoz lactic - hiperuricemie, hiperlipemie - agregare plachetar deficitar - tip I b - neutropenie

Glicogeneoza tip I von Gierke Diagnostic deficit enzimatic/transportor - glucagon,epinefrina nu cresc glicemia Complicaii - gut - pancreatit hipertrigliceridemie - adenoame hepatice - hipertensiune pulmonar - proteinurie, HTA Prognostic - mbuntit

Glicogenoza tip I von Gierke Tratament glucoz-administrare continu - amidon neprelucrat termic - fructoz, galactoz restricie - Allopurinol reducerea acidului uric - GM-CSF n tipul I b Prognostic - mbuntit

Glicogenoza tip III Autozomal recesiv Deficit enzima de debranare a glicogenului Gena 1p21 Acumulare de glicogen cu ramificaii scurte asemntor limit dextrinozei

Glicogenoza tip III Clinic tip III a - afectare hepato-muscular tip III b afectare hepatic - La sugar clinic asemntor tipului I - cu excepia afectrii renale - La pubertate dispare hepatomegalia - n decada 3-4-III a- slabiciune muscular - afectare cardiac hipertrofie ventricular

Glicogenoza tip III Biochimie - hipoglicemie - hiperlipemie - acid uric, lactat normale - Administrarea de glucagon creterea glicemiei la interval de 2 ore dup mas

Glicogenoza tip III Diagnostic - tip III a enzima deficitar n ficat, muchi scheletici, cord - tip III b enzima deficitar n ficat Tratament diet hiperproteic - n caz de hipoglicemie mese frecvente cu aport crescut de glucoz Prognostic ciroz n Japonia - ovar polichistic

Glicogenoza tip IV boala Andersen Autosomal recesiv Deficit enzima de branare Gena 3p12 Glicogen ramuri lungi asemntor amilopectinei

Glicogenoza tip IV boala Andersen Clinic - afectare hepatic-evoluie rapidciroz - splenomegalie, ascit, varice esofagiene - forma neuromuscular - debut neonatal hipotonie - debut n a doua copilrie miopatie sau cardiomiopatie - la adult - form cu afectare a sistemului nervos central i periferic Tratament selectarea pacienilor - transplant

Glicogenoze musculare Glicogenoza tip II boala Pompe Glicogenoza tip V boala McArdle

Gliogenoza tip II boala Pompe Autozomal recesiv Deficit acid alfa 1-4 glucozidaza lizozomal Gena 17q25 Acumulare lizozomal

Glicogenoza tip II boala Pompe Clinic - forma cu debut precoce - hipotonie, cardiomegalie - macroglosie, hepatomegalie - insuficien cardiac - forma cu debut tardiv - afectare muscular scheletal Biochimie CK, LDH valori crescute Tratament - enzimatic

Glicogenoza tip V boala McArdle Autozomal recesiv Deficit fosforilaza muscular Gena - 11q13 Limiteaz generarea de ATP prin glicogenoliz

Gliogenoza tip V boala McArdle Clinic intoleran la efort - crampe musculare - urini hipercrome rabdomioliz Biochimie mioglobinurie - CK crete dup efort fizic Diagnostic lipsa creterii lactatului - creterea amoniemiei la efort Tratament evitarea eforturilor fizice

Afeciuni ale fosforilrii oxidative i oxidrii piruvatului Afectarea lanului respirator - ADN Anomalii mitocondriale -rearanjamente mitocondrial codific 13 polipeptide pentru enzimele OXPHOS Manifestri musculare Raport lactat/piruvat Histochimie fibre roii-zdrenuite, reacii anormale la succinat dehidrogenaz, fibre cu deficit de citocrom c oxidaz

Afeciuni ale fosforilrii oxidative i oxidrii piruvatului Sindromul Kearns-Sayre - variant sindrom Pearson MERRF epilepsie mioclonic cu fibre roii zdrenuite (red-ragged fibers) MELAS encefalopatie mitocondrial, acidoz lactic i stroke

Afeciuni ale fosforilrii oxidative i oxidrii piruvatului Sindromul Kearns-Sayre - anomalii cardiace (cardiomiopatie, tulburri de conducere) - diabet zaharat - ataxie cerebeloas - oftalmoplegie extern...