Sepsis bei Neugeborenen –Early und Late onset

Christoph HärtelKlinik für Kinder- und Jugendmedizin Lübeck

Bad Honnef Symposium 2010Infektionen in der Schwangerschaft und neonatale Infektionen

Perinatale Infektion und Outcome

Leviton et al., Pediatr Res 1999; 46: 566.

Grether et al., JAMA 1997; 278: 207.

Yoon et al., AJOG 2001; 185: 1130.

Sepsis und Outcome

Adams-Chapman und Stoll, Curr Opin Infect Dis 2006; 19:290.Graham et al., AJOG 2004; 191: 1305.

Infektionen und neurologisches Outcome

Stoll et al., JAMA 2004; 292:2357.

Outcome Keine Infektion Klinische Infektion

Sepsis mitpos. Blutkultur

Zerebralparese 181/2144 (8%) 216/1520 (14%) 328/1906 (17%)

Kognitive Störung (MDI <70)

439/2003 (22%) 478/1428 (33%) 661/1791 (37%)

Psychomot. Störung(PDI <70)

250/1983 (13%) 345/1407 (25%) 472/1762 (27%)

Einschränkung Sehen 115/2137 (5%) 165/1520 (11%) 275/1893 (15%)

Sepsis bei Neugeborenen

Infektionen sind mit nachteilig-neurologischemOutcome assoziiert.

1. Epidemiologie2. Risikoprofile3. Prävention

Häufigkeit neonataler Infektionen

2 % aller Feten werden in utero infiziertBis zu 10% aller Neugeborenen haben eine Infektion im 1. Lebensmonat

0.1-0.4 % aller Neugeborenen haben eine Sepsis

Epidemiologie

Häufigkeit neonataler Infektionen

SäuglingsstationGesunde Säuglinge, kurzer Aufenthalt

0.3-1.7 %

Neonatale IntensivstationFrühgeborene, Intensivmaßnahmen, langer Aufenthalt

2-40 %

LübeckAschaffenburgRegensburgStuttgartSaarbrückenKasselGreifswaldHannover-BultKöln (Uni)Hamburg-AltonaKiel (Uni)BochumLeipzigEutinDresdenBerlin-Neukölln

Hamburg-BarmbekRostockBielefeldMannheimHannover MHHHomburgUlmDortmundEssenBonnLeverkusenMarburgDüsseldorfMagdeburgFlensburgMönchengladbach

Deutsches Frühgeborenen-Netzwerk

Deutsches Frühgeborenen-Netzwerk GNN

2433 VLBW

28.9 ± 2.7 SSW

1077 ± 295 g

220 Parameter/Kind

On-site-Monitoring

Schriftliche Auswertung

Zeitliches Auftreten der Sepsis

Lebenstag

% d

er F

älle

mit

Blu

tkul

tur-

posi

tiver

Sep

sis

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

1 2-3 4-6 7-9 10-12 13-15 16-18 19-21 22-30 31-40 41-50 51-80 81-160

n=348 14.3 %

Early onset Sepsis (n=61, 2.5%)

Erregernachweise Anzahl

Gruppe-B-Streptokokken 9 (17.6%)Staphylococcus epidermidis 9 (17.6%)Escherichia coli 9 (17.6%)Candida 5 (9.8%)Enterokokken 2 (3.9%)Klebsiella 2 (3.9%)Listeria 2 (3.9%)Pneumokokken 1 (2.0%)

Deutsches Frühgeborenen-Netzwerk GNN

35 % Inflammation

1.5-3.0 % EOS

4.0-29.5 % LOS

25-70 % antibiotisch behandelt

0-5 % Meningitis

Late onset Sepsis (n=287, 11.8%)

Erreger Anzahl Gruppe-B-Streptokokken 7 (2.4%)

Staphylococcus epidermidis 141 (49.1%)

Escherichia coli 17 (5.9%)

Candida 7 (2.4%)

Enterokokken 16 (5.6%)

Staphylococcus aureus 38 (13.2%)

Klebsiella 20 (7.0%)

Serratia 2 (0.7%)

Enterobacter 13 (4.5%)

Andere 21 (7.3%)

Late onset Sepsis und ihre Folgen

verlängerte Liegedauerverlängerte Beatmungsdauererhöhte Mortalität der Frühgeborenen mit LOSzusätzliche Kosten

Leroyer et al., J Hosp Infect 1997; 35: 37.Fanaroff et al., Ped Infect Dis J 1998; 17: 593.Stoll et al., Pediatrics 2002; 110: 285.Geffers, Epidemiol Bulletin 2004; 41: 349.

Late onset Sepsis - Keimspektrum

Erregernachweise %

Koagulase-negativeStaphylokokken (CoNS)

49.1

Staphylococcus aureus 13.2Klebsiella spp. 7.0Escherichia coli 5.9Enterokokken 5.6Enterobacter spp. 4.5Andere 7.3

CoNS-Infektionen und chronische Lungenerkrankung

Lahra et al., Pediatrics 2009; 123:1314.Härtel et al., Pediatrics 2009; 123: e44720.

Haut und SchleimhäuteUnreifeGefäßzugängeParenterale Ernährung

Neutropenie

BeatmungAntenatale / Postnatale Steroide

Klinische RisikofaktorenKlinische Risikofaktoren

Risikoprofil - Gestationsalter

gestational age (weeks)24 25 26 27 28 29 30 31 32

Freq

uenc

y of

CoN

S-Se

psis

(%)

0

5

10

15

20

Risikoprofil - Geburtsgewicht

Gewichts-klasse Anzahl Patienten Anzahl aller LOS Anteil der Patienten

mit Sepsis (%)

< 500g 73 27 37.0

500-999g 934 217 23.2

1000-1499g 1397 111 7.9

Summe 2404 355 14.8

Unreife des Immunsystems

Frühgeborene 0 20 40 60 80 100 Erwachsene

Lebensalter (Monate)

Interferon-γproduzierendeLymphozyten (%)

Härtel et al., Clin Exp Immunol 2005; 142: 446.

IL-6

pro

tein

sec

retio

n (p

g/m

l)

0

5000

10000

15000

20000

25000

30000

35000

control strain 1 strain 2 LPS

S. epidermidis

p=0.001 p=0.001

Härtel et al., Arch Dis Child 2008; 93: F140.

Genotyp/Phänotyp des Erregers

Risikofaktoren der Late onset Sepsis

Stoll et al., Pediatrics 2002; 110: 285.Saiman, Curr Opin Paediatr 2006; 18: 101.

Dauer der parenteralen ErnährungChirurgisch implantierter Venenkatheter Kolonisation der Kathetereintrittsstelle Manipulation der Kathetereintrittsstelle ohne Desinfektion Liegedauer des zentralen Venenkathetersperipherer Arterienkatheter invasive Beatmung und Beatmungsdauer Verweildauer auf der NICU

Härtel et al., J Ped Gastr Nutr 2009; 48: 464

Inzi

denz

(%)

0

10

20

30

40

50

60 > 12.5 Tage<= 12.5 Tage

ZVK Late-onset-Sepsis S. epidermidis-Sepsis

p=0.002

p<0.001

p<0.001

Geschwindigkeitdes Nahrungsaufbaus

Zentrumsspezifische Unterschiede

Risikoprofil Sepsis

1. Frühgeburtlichkeit2. Klinische Risikofaktoren3. Lokales Erregerspektrum4. Zentrumsspezifische Differenzen

Genetische Risikofaktoren ?

Hill AV. The immunogenetics of human infectious diseases. Ann Rev Immunol 1998

Frühgeborene als geeignete Kollektive

NICU-Standards

Inzidenz

Phänotypisierung

Zwillingsstudien

450 Zwillingspaare < 32 SSW

Genetische Einflüsse:65.2 % BPD51.9 % NEC

136 Zwillingspaare < 1500 g

Häufigkeit Sepsis:monozygot 11.8 %dizygot 15.4 %

Bhandari et al., Pediatrics 2006; 117: 1901. GNN

ImmunantwortCD14 –159C/TIL6-174G/CNOD2-3020insCTLR4-896GLymphotoxin alpha 250 G/AP-Selectin Thr715ProPlasminogen-activator-inhibitor 4G/4GMitochondrial haplotype H

GerinnungssystemFactor-V-LeidenProthrombin 20210G/AFactor VII 10bp ins/delFactor XIII 34Val/LeuMTHFR 677 C/T

PulmonalACE-Ins/DelAngiotensin type1-receptorABCA3-E292V

MetabolismusTCF7L2 rs7903146

Kandidatengenpolymorphismen

Sepsis und Kandidatengen-Polymorphismen

0

5

10

15

20

25

30

PAI n=23

50 #

FXIII n=23

20 *

CD14 n=23

61 *

TNF n=20

37 *

TLR4 n=22

38IL

6 n=18

11

FVL n=16

62Pro

n=1670

MTHFR n=

1386

FVII n=

2328

NOD2 n=23

66IL

4 n=17

29

LTA n=17

32

P-Sel n=1

382

AT1R n=16

22

MTH n=13

64

ACE n=143

2

Major Het. Minor

Sepsis und Kandidatengene

PAI-14G4G / 4G5G / 5G5Gn=576 / 1146 / 36216.1 %/ 18.0 %/ 21.5 %

p=0.043

308 G>A TNF-αAA / GA / GG

1396 / 507 / 4019.3 %/ 15.8 %/ 10.0 %

p=0.03

Prävention - Nein

topische EinreibungenGM-CSForales Vancomycin, orale Immunglobuline

Conner, Cochrane Database Syst Rev. 2004;(1):CD001150Saiman, Curr Opin Paediatr 2006; 18: 106.

Prävention - Fraglich

intravenöse Immunglobulineprophylaktische Antibiotikafrühzeitig MuttermilchProbiotika, Impfungen

Ohlsson, Cochrane Database Syst Rev. 2010;CD 001239.Craft, Cochrane Database Syst Rev. 2000;CD 001971.Ronnestad et al. Pediatrics 2005; 115: 269.

Prävention - Ja

systemische Fluconazol-GabeVerfügbarkeit von Intensivpflegekräften

Clerihew, Cochrane Database Syst Rev. 2007; CD 003850.Austin, Cochrane Database Syst Rev. 2009;CD 003478.Saiman, Curr Opin Paediatr 2006; 18: 106.

Prävention –Multizentrische Zusammenarbeit

Härtel et al., J Pediatr Gastroent Nutr 2009; 48:464.

Freq

uenc

y in

% /

days

to c

ompl

eted

ent

eral

feed

ing

0

10

20

30

40

50

Full feeds (d) CVL (%) CoNS grampositive sepsis (%) sepsis (%)

Comparison 2003/2004/2005

p<0.001 p=0.006

p=0.03

p<0.001p-Wert, Kruskal-Wallis-Test

Ausblick

Multizentrische ZusammenarbeitVeränderungen im KeimspektrumAntibiotika: Verbrauch, Resistenzen

Louis Pasteur: „Die Mikroben werden das letzte Wort haben“

Hygiene und Compliance

Vielen Dank !

Wolfgang GöpelEgbert Herting

Klaus Albrecht, BremenCorinna Gebauer, LeipzigThomas Höhn, DüsseldorfEvelyn Kattner, HannoverAngela Kribs, Bernhard Roth, KölnMatthias Vochem, StuttgartHelmuth Küster, GreifswaldJens Möller, Saarbrücken Dirk Müller, KasselWerner Nikischin, KielThomas Schaible, MannheimHugo Segerer, Peter Schindler, RegensburgJürgen Seidenberg, OldenburgNorbert Teig, BochumAxel von der Wense, HamburgChristian Wieg, AschaffenburgAnja Sewe, Christiane StaabsSabine Ziesenitz, Brigitte EbelBirgit Roenspieß, Sabine Brehm

BMBFDFG Universität LübeckDIVIDr. Emil-Alexander-Hübner-StiftungLübeck-Hilfe für krebskranke KinderWerner-und-Klara-Kreitz-Stiftung

Vielen Dank allen Eltern und ihren Kindern!

www. vlbw.de