Mecanismos de Daño IAntonio E. Serrano PhD. MT. BSc15 Noviembre 2011@Xideralxideral.com

Hipersensibilidad

Reacción adversa clínica al antígeno o,"Cuando el sistema inmune hace algo malo para el anfitrión, es decir, el daño de tejidos"

Etiología

GENETICOS

INMUNES

HORMONALES

INFECCION

DAÑO TISULAR

AMBIENTAL

NUTRICION

PSICONEUROLOGICO

Factores de Susceptibilidad

Factores Gatillantes

Etiología Multifactorial• Genéticos Mayor frecuencia en

familias• HLA• Complemento, receptores Fc gama,

Fas y Fas L.

• Hormonales: • Estrógenos• Prolactina

• Inmunológicos: Linfocitos autoreactivos• Falla en la apoptosis • Alteración de la regulación

linfocitaria• Alteración de remoción de

complejos inmunes.

• Infecciosos: Similitud molecular y reacción cruzada• Alteración de moléculas

propias, neoantígenos.• Estimulación en la expresión de

coestimuladores y antígenos HLA

• Activación policlonal T o B.

• Ambientales • Nutrición, tóxicos, drogas, luz

solar

• Daño tisular: Isquemia , trauma.

Factores Genéticos de Autoinmunidad

Asociado a MHC

• Clase I, II y III• Genes en desequilibrio

de unión.• Genes predisponentes

(susceptibilidad compartida / específica)• Genes protectores.

Asociado a genes no CMH

• FAS/ Ligando de FAS• TCR V b• CTLA-4• Tirosin fosfatasa

(PTPN22)• Factor de necrosis

tumoral (TNF)

Clasificación de Gell-CombsMediadas por Anticuerpos Mediada por Linfocitos T

HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO I

Mecanismos de Daño

Hipersensibilidad Tipo I• Llamada también

alérgica• Hipersensibilidad

inmediata, ocurre por minutos después del ingreso del alérgeno al individuo previamente sensibilizado • Inducida por antígenos

externos no patógenos llamados alergenos

• El individuo atópico produce IgE• La IgE producida

previamente, que se ha fijado a los mastocitos,• Desencadena el proceso

de degranulación • Liberación de histamina

y otras sustancias mediadoras de la inflamación.

Hipersensibilidad Tipo I• Conocido como:• Hipersensibilidad

inmediata• Anafilaxia• IgE asociada a la

respuesta inmune

Hipersensibilidad Tipo IProducción de IgE en respuesta a un alérgeno

Hipersensibilidad Tipo IInteracción del alergeno con IgE en la superficie del Mastocito

gatilla la liberación de Mediadores de la inflamación

Hipersensibilidad Tipo IFase 1

Sensibilización

Exposición previa al Ag

Fase 2

Fase temprana

Liberación de mediadores

Fase 3

Fase tardía

Influjo de células inflamatorias

Sensibilización

Fase efectora

Componentes de las Reacciones Tipo I• Alérgeno• IgE• Mastocitos y

Basófilos• Receptores Fc para

IgE

• IgE• Circula como un Ac

bivalente• Sensibiliza las células

involucradas en HI• Se encuentra

normalmente en <1pg/ml

• Median HI por su unión a FcR

• KO para hacen anafilaxis mediada por IgG

Componentes de las Reacciones Tipo I• Alergeno: • Antígenos no

parasitarios capaces de estimular respuestas de hipersensibilidad en individuos alérgicos.

• Atopia: • Predisposición

hereditaria de desarrollar reacciones de hipersensibilidad contra Ag ambientales comunes. (5q, 11q13)

Componentes de las Reacciones Tipo I• Mastocitos y Basófilos• Similares estructural y

funcionalmente• Contienen gránulos

citoplasmáticos cuyos contenidos son los principales mediadores de las reacciones alérgicas.

• Activación por entrecruzamiento de IgE produce

• Secreción del contenido de gránulos preformados

• Síntesis y secreción de mediadores lipídicos

• Síntesis y secreción de citoquinas

Células Cebadas y Basófilos

Degranulación de Mastocito

Productos de Mastocitos

¨20

Granule proteinsMBP, ECP, EPO

Cytokines

IL-3, IL-4, IL-5, GM-CSF, IL-6, IL-12, TGF-b

LTC4, PAF Chemokines

Eotaxin, RANTES

Epithelial damage / loss Muscarinic M2 dysfunction/ AHR

Attract/activate eosinophils

Airway remodelling, IgE,

Th2 polarisation

Attract/activate eosinophils

Mucus hypersecretion,

Airway narrowing

Attract/activate

pro-inflammatory cells

Componentes de las Reacciones Tipo I• Receptores Fc de IgE• Presente en mastocitos y

basófilos• 4 cadenas α, β, 2γ• Interactúa con CH3 - CH4

de IgE a través de los dominios Ig de cadena α

• Cadenas γ dominios ITAM• Entrecruzamiento de

FcεRI mediado por IgE• Fosforilación de tirosina• Degranulación

Consecuencias de las Reacciones Tipo I• Anafilaxis sistémica

• Anafilaxis localizada:• Rinitis alérgica • Asma• Alergia Alimentaria• Dermatitis atópica

Exploración de las Reacciones Tipo I

• Test de Piel: • Intradérmica• Prick

• Determinación de IgE total y específica:• RAST (Radioallergosorbent

Test)

Etapas inmediata y retardada de Hipersensibilidad Tipo I

Inmediata Retardada

Inflamación Asma Bronquial

Asma Bronquial

Intervención de Hipersensibilidad Tipo I

Tratamiento con anticuerpo monoclonal anti IgE

HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO II

Mecanismos de Daño

Hipersensibilidad Tipo II• Desencadenada por

anticuerpos contra antígenos propios, no patógenos,• Autoantígenos

alterados por infección, trauma o efecto químico o que presentan mimetismo molecular

• Suspensión de la tolerancia natural contra antígenos propios. • Activa el

complemento• Citotoxicidad celular

dependiente de anticuerpos (ADCC)

Hipersensibilidad Tipo II• Dirigida a antígenos de

superficie celular o componentes de matriz extracelular

• Mediada por IgG• Involucra:• Vía Clásica del Complemento• Fagocitosis via FcR y Receptor

del complemento • ADCC via NK o eosinofilos

• Many autoimmune diseases result from type II hypersensitivity generated by autoantibodies

Hipersensibilidad Tipo II1.- Lisis Mediada por reacción Anticuerpo-Complemento

IgG o IgM reacciona contra epitopos en la membrana de la célula y activa la vía clásica del complemento MAC Lisis.

Hipersensibilidad Tipo II1.- Lisis Mediada por reacción Anticuerpo-Complemento

Anemia Hemolítica autoinmmune

Hipersensibilidad Tipo II2..- Citotoxicidad celular mediada por anticuerpo (ADCC)

Anticuerpos reaccionan con Epítopos en la membrana de la célula blanco, y las NK reconoce mediante receptor Fc, iniciándose degranulación.

Hipersensibilidad Tipo II3.- Disfunción celular mediada por Anticuerpos

Hipersensibilidad Tipo II4.- Fagocitosis mediada por receptores Fc y C3b

Enf. Autoinmunes Asociadas a Hipersensibilidad Tipo II• Anemia hemolítica Antígenos: Rhesus, I, i, P.(Test de Coombs)• Púrpura trompocitopénica. Integrina GPIIb/ IIIa• Neutropenia autoinmune CD11b/CD18, isoformas de CD16, FcgRIII • Hemofilia adquirida Factor VIII

• Pénfigo vulgar Cadherina epidérmica.• Vasculitis ANCA+ PR3, MPO• Anemia perniciosa Factor Intrínseco de células parietales• Diabetes insulinoresistente Receptor de insulina

• Fiebre Reumática aguda Reactividad cruzada antígeno miocárdico

• Síndrome Goodpasture Colágeno tipo IV

• Enfermedad de Graves Receptor de TSH, (IGF1-R,TGSI,TSI,TBII.)• Miastenia Gravis Receptor de acetilcolina

Exploración de las Reacciones Tipo II

• Aglutininas anti-Rh • Test de Coombs directo• Prueba Cruzada

• Inmunofluorescencia (pénfigo)