Microsoft Word - DRPIS_MOINS_TRIZIVIR_TAB_VER2016COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada una de las tabletas contiene 300 mg de abacavir, como sulfato de abacavir, así como 150 mg de
lamivudina y 300 mg de zidovudina. Las tabletas recubiertas en forma capsular son de color
azul/verde y se encuentran grabadas con el código GX LL1 en uno de los lados.
PRESENTACIÓN FARMACÉUTICA
Tabletas recubiertas.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Indicaciones
TRIZIVIR es una combinación de tres análogos de nucleósido (abacavir, lamivudina y zidovudina).
Se indica en la terapia antirretrovírica para tratar la infección ocasionada por el Virus de la
Inmunodeficiencia Humana (VIH) en adultos y adolescentes mayores de 12 años de edad.
Dosis y Administración
La terapia debe ser iniciada por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección
ocasionada por VIH.
Cuando se indique que debe suspenderse la terapia con alguna de las sustancias activas de TRIZIVIR,
o cuando se requiera reducir la dosificación, existen preparaciones separadas de abacavir (ZIAGEN),
lamivudina (EPIVIR) y zidovudina (RETROVIR).
• Adultos y adolescentes
La dosis recomendada de TRIZIVIR en adultos y adolescentes mayores de 12 años de edad consiste
en una tableta administrada dos veces al día. La formulación TRIZIVIR puede tomarse con o sin
alimentos.
La formulación TRIZIVIR no debe administrarse a adolescentes y adultos cuyos pesos corporales sean
inferiores a 40 kg, ya que al tratarse de una tableta de dosis fijas, es imposible hacer una reducción
en la dosificación.
• Pacientes de edad avanzada
Actualmente no se dispone de datos farmacocinéticos sobre pacientes mayores de 65 años de edad.
Se recomienda tener un cuidado especial en este grupo de edad debido a los cambios asociados con
la edad, como la disminución de la función renal y la alteración en los parámetros hematológicos.
• Insuficiencia renal
Es posible que se requiera hacer una reducción en la dosificación de lamivudina o zidovudina en los
pacientes que padezcan insuficiencia renal. Por tanto, es recomendable administrar preparaciones
separadas de abacavir, lamivudina y zidovudina a los pacientes con una función renal deteriorada
(depuración de creatinina inferior a 50 ml/min) (véase Farmacocinética).
• Insuficiencia hepática
Se pueden requerir ajustes en la dosificación tanto de abacavir como de zidovudina en pacientes con
insuficiencia hepática leve (grado A de Child-Pugh). Como no es posible la reducción de la dosis
con TRIZIVIR, se deben usar las preparaciones separadas de ZIAGEN, EPIVIR y RETROVIR
cuando se considere necesario. No se recomienda TRIZIVIR en pacientes con insuficiencia hepática
moderada y grave (grados B o C de Child-Pugh) (véase Farmacocinética – Poblaciones especiales).
• Ajustes de dosificación en los pacientes con efectos adversos hematológicos
Es posible que se requiera realizar ajustes en la dosificación de zidovudina si los niveles de
hemoglobina descienden a un valor inferior a 9 g/dl ó 5.59 mmol/l, o si el recuento de neutrófilos
desciende a un valor inferior a 1.0 x 109/l (véanse Contraindicaciones y Advertencias y
Precauciones). Por tanto, se deberán administrar preparaciones separadas de abacavir, zidovudina y
lamivudina a estos pacientes.
La formulación TRIZIVIR se contraindica en aquellos pacientes con hipersensibilidad conocida a
TRIZIVIR o a cualquiera de sus componentes (abacavir, lamivudina o zidovudina), o a cualquiera de
los excipientes de la formulación TRIZIVIR en tabletas.
Debido al ingrediente activo zidovudina, TRIZIVIR se contraindica en los pacientes con recuentos de
neutrófilos anormalmente bajos (< 0.75 x 109/l), o niveles de hemoglobina anormalmente bajos (<
7.5 g/dl ó 4.65 mmol/l) (véase Advertencias y Precauciones).
Advertencias y Precauciones
Hipersensibilidad al abacavir (véase también Efectos Adversos)
Abacavir está asociado con un riesgo de reacciones de hipersensibilidad (RHS)
caracterizadas con fiebre y/o erupción cutánea con otros síntomas que indican una
implicación de múltiples órganos. Las RHS pueden poner en riesgo la vida y en casos
inusuales pueden ser mortales cuando no se tratan correctamente. El riesgo de que ocurra
una RHS por abacavir aumenta significativamente en pacientes con resultados positivos en
la prueba del alelo HLA-B*5701. No obstante, las RHS por abacavir se han reportado con
menor frecuencia en pacientes que no poseen este alelo.
Se debería cumplir con lo siguiente:
• La evaluación del estado de HLA-B*5701 debería considerarse antes de iniciar el
tratamiento con abacavir y también antes de reiniciar el tratamiento con abacavir
en pacientes con estado HLA-B*5701 desconocido que toleraron el abacavir
previamente.
• TRIZIVIR no se recomienda para su uso en pacientes con el alelo HLA-B*5701 ni
es pacientes con sospecha previa de RHS por abacavir mientras tomaban cualquier
otro medicamento con abacavir (e.g. ZIAGEN , KIVEXA, TRIUMEQ) sin importar
la condición de HLA-B*5701.
• Se le deberá recordar a cada paciente leer el panfleto para el paciente incluido en
el empaque de TRIZIVIR. Se les debería recordar la importancia de tomar la Tarjeta
de alerta incluida en el empaque y conservarla en todo momento.
• En cualquier paciente tratado con TRIZIVIR, el diagnóstico clínico de sospecha de
reacción de hipersensibilidad debe ser la base de la toma de decisiones clínicas.
• TRIZIVIR debe detenerse sin retraso, incluso en la ausencia del alelo HLA-
B*5701, si se sospecha de RHS. El retraso para detener el tratamiento con ZIAGEN después del inicio de la hipersensibilidad podría resultar en una reacción de riesgo para la vida.
• Se les deberá indicar a los pacientes que han experimentado reacciones de
hipersensibilidad, eliminar sus tabletas restantes de TRIZIVIR con el fin de evitar
reiniciar el abacavir.
• Reiniciar productos que contienen abacavir después de RHS por abacavir puede resultar en un reinicio rápido de los síntomas en horas y podría incluir hipotensión de riesgo para la vida y muerte.
• Sin importar el estado de HLA-B*5701 del paciente, si se ha descontinuado el tratamiento con cualquier producto que contiene abacavir por cualquier razón y reiniciar el tratamiento con abacavir está en consideración, la razón para descontinuar debe establecerse. Si RHS no puede descartarse, TRIZIVIR o cualquier otro medicamento que contenga abacavir (e.g. ZIAGEN , KIVEXA, TRIUMEQ) no debe reiniciarse.
• Si se descarta una reacción de hipersensibilidad, los pacientes pueden reiniciar el
TRIZIVIR. Pocas veces, los pacientes que detuvieron el tratamiento con abacavir
por otras razones además de los síntomas de RHS también experimentaron
reacciones que ponen en peligro su vida a horas de reiniciar el tratamiento con
abacavir (ver la Sección 4.8 Descripción de reacciones adversas seleccionadas).
Los pacientes deben estar conscientes de que RHS puede ocurrir al reiniciar
TRIZIVIR o cualquier otro medicamento que contenga abacavir (e.g. ZIAGEN,
KIVEXA, TRIUMEQ) y que reiniciar el TRIZIVIR o cualquier otro medicamento
que contenga abacavir (e.g. ZIAGEN ,KIVEXA, TRIUMEQ) debería asumirse sólo
si puede accederse rápidamente a la atención médica.
Descripción Clínica del RHS por abacavir:
Las RHS por abacavir se han caracterizado bien por medio de estudios clínicos y durante
el seguimiento posterior a la comercialización. Los síntomas suelen aparacer durante
las primeras seis semanas (tiempo medio de inicio 11 días) del inicio del tratamiento
con abacavir, aunque estas reacciones pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento.
Casi todas las RHS por abacavir incluyen fiebre o exantema, o ambas cosas, como parte
del síndrome.
Otros signos y síntomas que se han observado como parte de las RHS por abacavir incluyen
síntomas respiratorios y gastrointestinales, que podrían llevar a un diagnóstico equivocado de RHS como enfermedad respiratoria (neumonía, bronquitis, faringitis) o gastroenteritis (ver Reacciones adversas, Descripción de reacciones adversas
seleccionadas). Los síntomas relacionados con RHS empeoran si se continúa con la terapia
y pueden llegar a ser potencialmente mortales. Estos síntomas suelen resolverse al
suspender la terapia con abacavir.
• Acidosis láctica/hepatomegalia severa con esteatosis
Se han comunicado casos de acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, con inclusión de
casos mortales, al usar análogos de nucleósido antirretrovíricos, ya sea solos o en combinación,
incluyendo abacavir, lamivudina y zidovudina. La mayoría de estos casos ha tenido lugar en mujeres.
Las manifestaciones clínicas que pueden indicar el desarrollo de acidosis láctica incluyen debilidad
generalizada, anorexia y pérdida de peso súbita e inexplicable, así como síntomas gastrointestinales
y síntomas respiratorios (disnea y taquipnea).
Se debe tener precaución al administrar TRIZIVIR, particularmente a los que se sabe exhiben factores
de riesgo de padecer enfermedades hepáticas. Se debe suspender el tratamiento con TRIZIVIR en
cualquier paciente que desarrolle hallazgos clínicos o de laboratorio que sugieran la presencia de
acidosis láctica con o sin hepatitis (que pueden incluir hepatomegalia y esteatosis, aún en ausencia de
elevaciones muy notables en los niveles de aminotransferasas).
• Lipoatrofia
El tratamiento con zidovudina se ha asociado con pérdida de grasa subcutánea. La incidencia y
gravedad de la lipoatrofia están relacionadas con la exposición acumulativa. Esta pérdida de grasa es
más evidente en la cara, extremidades y nalgas, y sólo puede ser parcialmente reversible y la mejoría
puede tomar varios meses cambiando a un régimen libre de zidovudina. Los pacientes debe ser
regularmente evaluados para signos de lipoatrofia durante la terapia con zidovudina y otros productos
conteniendo zidovudina (Combivir y Retrovir), y si es factible se debería cambiar la terapia a un
régimen alternativo si se sospecha el desarrollo de lipoatrofia.
• Lípidos séricos y glucosa en sangre
Los niveles de lípidos séricos y glucosa en sangre pueden aumentar durante la terapia antirretroviral.
El control de la enfermedad y los cambios en el estilo de vida también pueden ser factores
contribuyentes. Se debe tener en consideración la medición de los niveles de lípidos séricos y glucosa
en sangre. Las alteraciones de lípidos deben ser manejadas apropiadamente de acuerdo a la clínica.
• Efectos adversos hematológicos
Se puede esperar que los pacientes que reciben tratamiento con zidovudina presenten anemia,
neutropenia y leucopenia (de ordinario secundaria a la neutropenia). Estos trastornos ocurren con
mayor frecuencia cuando se administran dosis superiores de zidovudina (1200-1500 mg/día) y en
pacientes que exhiben una reserva medular deficiente antes del tratamiento, particularmente aquellos
con enfermedad por VIH en etapa avanzada. Por tanto, se deben vigilar cuidadosamente los
parámetros hematológicos (véase Contraindicaciones) en los pacientes que reciben tratamiento con
TRIZIVIR.
De ordinario, estos efectos hematológicos no se observan antes de transcurrir de cuatro a seis semanas
de terapia. Por lo general, en aquellos pacientes que presentan enfermedad sintomática por VIH en
etapa avanzada, es recomendable realizar análisis de sangre cuando menos cada 2 semanas, durante
los primeros 3 meses de terapia, y cuando menos una vez al mes en lo sucesivo. En los pacientes que
padecen enfermedad por VIH en etapa temprana, casi no se presentan efectos adversos
hematológicos. Dependiendo del estado general del paciente, los análisis de sangre pueden realizarse
con menor frecuencia, por ejemplo cada mes o cada tres meses.
Es posible que se requiera realizar un ajuste adicional en la dosificación de zidovudina, en caso de
que se presente una mielodepresión o anemia severa durante el tratamiento con TRIZIVIR, o en
aquellos pacientes con un deterioro medular preexistente, como por ejemplo, niveles de hemoglobina
< 9 g/dl (5.59 mmol/l) o recuentos de neutrófilos < 1.0 x 109/l (véase Dosis y Administración). Como
no es posible realizar ajustes en la dosificación de TRIZIVIR, deberán emplearse preparaciones
separadas de abacavir, zidovudina y lamivudina
• Pancreatitis
En raras ocasiones se han observado casos de pancreatitis en algunos pacientes tratados con abacavir,
lamivudina y zidovudina. Sin embargo, no es claro si estos casos se debieron a los productos
farmacéuticos o a la enfermedad por VIH ya existente. Se debe interrumpir inmediatamente el
tratamiento con TRIZIVIR si surgen signos o síntomas clínicos, o anormalidades de laboratorio, que
sugieran la existencia de pancreatitis.
• Pacientes coinfectados por el virus de hepatitis B
Las pruebas clínicas, así como el uso comercial de la lamivudina, han mostrado que algunos pacientes
que padecen enfermedad crónica ocasionada por el virus de hepatitis B (VHB) pueden experimentar
indicios clínicos, o de laboratorio, de hepatitis recurrente a la suspensión de la terapia con lamivudina,
lo cual podría tener consecuencias más severas en aquellos pacientes con enfermedad hepática
descompensada. Si se suspende la administración de TRIZIVIR en los pacientes coinfectados con el
virus de hepatitis B, debe considerarse una vigilancia periódica tanto de las pruebas de función
hepática como de los marcadores de replicación del VHB.
• Pacientes coinfectados por el virus de Hepatitis C:
Al administrar zidovudina como parte del régimen utilizado en el tratamiento del VIH, se han
notificado casos de exacerbación de anemia ocasionada por la administración de ribavirina. Sin
embargo, aún no se ha dilucidado el mecanismo exacto.
Por tanto, no se recomienda administrar ribavirina y zidovudina de manera concomitante y, si esto ya
se encuentra establecido, se debe contemplar un reemplazo de la zidovudina en un régimen
terapéutico antirretrovírico de combinación (ART por sus siglas en inglés) ya establecido. Esto es
particularmente importante en pacientes con antecedentes conocidos de anemia inducida por la
administración de zidovudina.
• Síndrome de Reconstitución Inmunológica
En aquellos pacientes infectados por el VIH, que presentan una deficiencia inmunitaria de grado
severo al momento de iniciar la terapia antirretrovírica (TAR), puede ocurrir una reacción
inflamatoria, o infecciones oportunistas asintomáticas o residuales, que ocasionen serios trastornos
clínicos o un agravamiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se observan dentro de las
primeras semanas o meses posteriores a la iniciación de la TAR. Ejemplos importantes son la retinitis
citomegalovírica, infecciones micobacterianas generalizadas o focales, o ambas, así como neumonía
ocasionada por cepas de Pneumocystis jiroveci (a menudo referido como NPC). Se debe evaluar, sin
demora alguna, cualquier síntoma inflamatorio que se presente y, cuando sea necesario, iniciar un
tratamiento. Se ha reportado la presentación de enfermedades autoimmunes (tales como la
enfermedad de Graves, polimiositis y el síndrome de Guillain-Barre) durante las fases iniciales de la
reconstitución inmunitaria, sin embargo, el tiempo de aparición es mas variable, y puede ocurrir
muchos meses después del inicio del tratamiento y algunas veces pueden ser de presentación atípica.
• Infecciones oportunistas
Los pacientes que reciben TRIZIVIR, o cualquier otra terapia antirretrovírica, aún pueden desarrollar
infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección ocasionada por el VIH. Por tanto,
todos los pacientes deben permanecer bajo observación clínica cercana de médicos experimentados
en el tratamiento de estas enfermedades asociadas con el VIH.
• Transmisión de la infección
Se debe advertir a los pacientes que no se ha probado que la terapia antirretrovírica actual, incluyendo
TRIZIVIR, prevenga el riesgo de transmisión del VIH a otros sujetos a través del contacto sexual o
por contaminación sanguínea. Se deben seguir tomando precauciones adecuadas.
• Medicamentos concomitantes
Se debe advertir a los pacientes que no deben emplear concomitantemente medicamentos
autoadministrados (véase Interacciones).
• Ajuste en la dosificación
En los casos en que se requiera realizar ajustes en la dosificación, deberán administrarse
preparaciones separadas de abacavir, lamivudina y zidovudina. En estos casos, los médicos deberán
consultar la información individual sobre prescripción de estos medicamentos.
• Infarto de Miocardio
Varios estudios epidemiológicos y observacionales, han reportado una asociación con el uso de
abacavir y el riesgo de infarto al miocardio. Los metanálisis de ensayos controlados aleatorios no han
observado ningún exceso de riesgo de infarto al miocardio con el uso de abacavir. Hasta la fecha no
existe un mecanismo biológico establecido que explique un aumento potencial del riesgo. En su
totalidad, los datos disponibles de los estudios observacionales y de los ensayos clínicos controlados
muestran inconsistencia y por lo tanto la evidencia de una relación causal entre el tratamiento con
abacavir y el riesgo de infarto al miocardio no es concluyente.
Como medida precautoria, se deberá contemplar el riesgo subyacente de cardiopatía coronaria al
prescribir terapias antirretrovirales, incluyendo abacavir, y tomar las medidas necesarias para
minimizar todos los factores de riesgo modificables (p.ej., hipertensión, hiperlipidemia, diabetes
mellitus y tabaquismo).
Los estudios clínicos han demostrado que no se presentan interacciones clínicamente significativas
entre el abacavir, la zidovudina y la lamivudina. Como la formulación TRIZIVIR contiene abacavir,
lamivudina y zidovudina, existe la posibilidad de que cualesquier interacciones identificadas
individualmente con estos agentes tengan lugar al administrar TRIZIVIR.
Las interacciones que se listan a continuación no deben considerarse exhaustivas, pero son
representativas de las clases de medicamentos con los cuales debe tenerse precaución.
Efecto de Abacavir sobre la Farmacocinética de Otros Agentes
In vitro, abacavir no demostró una inhibición, o demostró una inhibición débil del transportador de
fármacos transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, proteína resistente del
cáncer de mama (BCRP por sus siglas en inglés) o P-glicoproteína (Pgp) e inhibición mínima de
transportador de cationes orgánicos 1 (OCT1), OCT2 y proteína asociada de resistencia multifármaco
2-K (MATE2-K). Abacavir, por lo tanto, no se espera que afecte las concentraciones plasmáticas de
fármacos que sean sustratos de estos transportadores de fármacos.
Abacavir es un inhibidor de MATE1 in vitro, sin embargo, abacavir tiene bajo potencial para afectar
las concentraciones plasmáticas de sustratos de MATE1 a exposiciones terapéuticas del fármaco
(hasta 600 mg).
Efecto de Otros Agentes sobre la Farmacocinética de Abacavir
In vitro, abacavir no es un sustrato de OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1,
MATE2-K, proteína asociada de resistencia multifármaco 2 (MRP2) o MRP4, por lo tanto, fármacos
que modulan estos transportadores no se espera que afecten las concentraciones plasmáticas de
abacavir.
Aunque abacavir es un sustrato de BCRP y Pgp in vitro, estudios clínicos no demostraron cambios
clínicamente significativos en la farmacocinética de abacavir cuando se co-administra con
lopinavir/ritonavir (inhibidores Pgp y BCRP).
Interacciones pertinentes al abacavir
Con base en los resultados de los experimentos realizados in vitro y las vías metabólicas principales
conocidas del abacavir, el potencial de interacciones mediadas por el citocromo P450 con otros
medicamentos que impliquen al abacavir es bajo. El abacavir no muestra potencial de inhibición del
metabolismo mediado por la enzima 3A4 del citocromo P450. También se ha observado in vitro que
el abacavir no inhibe a las enzimas CYP3A4, CYP2C9 o CYP2D6. En estudios clínicos, no se ha
observado inducción alguna del metabolismo hepático. Por tanto, existe poco potencial de que surjan
interacciones con antirretrovíricos inhibidores de la proteasa y otros medicamentos metabolizados
por enzimas importantes del P450.
Etanol: El metabolismo del abacavir se altera al usar etanol en forma concomitante, lo que da lugar
a un aumento en el ABC del abacavir de aproximadamente un 41%. Estos hallazgos no se consideran
clínicamente significativos. El abacavir carece de efectos sobre el metabolismo del etanol.
Metadona: En un estudio farmacocinético, la coadministración de 600 mg de abacavir, dos veces al
día con metadona, mostró una reducción de 35% en la Cmáx de abacavir, así como una demora de
una hora en el tmáx, pero el ABC permaneció inalterada. Los cambios en la farmacocinética del
abacavir no se consideran clínicamente relevantes. En este estudio, el abacavir aumentó la depuración
sistémica media de la metadona en un 22%. No se considera que este cambio sea clínicamente
relevante para la mayoría de los pacientes, aunque en ocasiones puede requerirse una retitulación de
la dosis de metadona.
Retinoides: Los compuestos retinoides, como la isotretinoína, se eliminan a través de la
deshidrogenasa alcohólica. Es posible que se presente alguna interacción con el abacavir, pero no se
ha estudiado.
Efecto de Lamivudina sobre la Farmacocinética de Otros Agentes
In vitro, lamivudina no demostró o lo hizo débilmente inhibición de los transportadores OATP1B3,
BCRP o Pgp, MATE1, MATE2-K o OCT3. Lamivudina, por lo tanto, no se espera que afecte las
concentraciones plasmáticas de los fármacos que son sustratos de estos transportadores.
Lamivudina es un inhibidor de OCT1 y OCT2 in vitro con valores IC50 de 17 y 33 uM,
respectivamente, sin embargo lamivudina tiene bajo potencial para afectar las concentraciones
plasmáticas de los sustratos de OCT1 y OCT2 a exposiciones terapéuticas del fármaco (hasta 300
mg).
Efecto de Otros Agentes sobre la Farmacocinética de Lamivudina
Lamivudina es sustrato de MATE1, MATE2-K y OCT2 in vitro. Trimetoprim (un inhibidor de estos
transportadores) han demostrado que aumentan las concentraciones plasmáticas de lamivudina, sin
embargo, esta interacción no se considera clínicamente significativa ya que no se necesita ajuste de
lamivudina.
Lamivudina es un sustrato del transportador de captación hepática OCT1. Debido a que la
eliminación hepática juega un papel menor en la depuración de lamivudina, las interacciones
farmacológicas debidas a la inhibición de OCT1 son improbables que tengan significancia clínica.
Lamivudina es un sustrato de Pgp y BCRP, sin embargo, debido a su alta biodisponibilidad es
improbable que estos transportadores jueguen un papel significativo en la absorción de lamivudina.
Por lo tanto, la co-administración de fármacos que son inhibidores de estos transportadores de salida
es improbable que afecten la disponibilidad y eliminación de lamivudina.
Interacciones pertinentes a la lamivudina
La probabilidad de que se presenten interacciones metabólicas con la lamivudina es baja, ya que tanto
la fijación a proteínas plasmáticas como el metabolismo son limitados y, además, hay lugar a una
depuración renal casi completa. Se debe considerar la posibilidad de que se presenten interacciones
con otros medicamentos administrados concurrentemente, en particular cuando su principal ruta de
eliminación sea la renal.
Sorbitol: La administración concomitante de una solución de sorbitol (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) con una dosis
única de 300 mg de lamivudina en solución oral dio como resultado una disminución dosis-dependiente del
14%, 32% y 36% en la exposición a la lamivudina (AUC∞) y 28%, 52% y 55% en la Cmax de lamivudina en
adultos. Cuando sea posible, evite la coadministración crónica de medicamentos que contienen
sorbitol con lamivudina. Considere un monitoreo más frecuente de la carga viral del VIH-1 cuando
la coadministración crónica no pueda evitarse.
Trimetoprim: La administración de 160 mg/800 mg de trimetoprim/sulfametoxazol (cotrimoxazol)
provoca un aumento del 40% en la exposición a la lamivudina, debido al componente trimetoprim.
Sin embargo, a menos que el paciente padezca insuficiencia renal, no es necesario realizar ajustes en
la dosificación de lamivudina (véase Dosis y Administración). La lamivudina no tiene efecto alguno
sobre la farmacocinética del trimetoprim o del sulfametoxazol. No se ha estudiado el efecto resultante
de la coadministración de lamivudina, con dosis elevadas de cotrimoxazol, para el tratamiento de
toxoplasmosis y neumonía ocasionada por cepas de Pneumocystis jiroveci .
Emtricitabina: La lamivudina puede inhibir la fosforilación intracelular de emtricitabina cuando se
usan concomitantemente los dos medicamentos. Adicionalmente, el mecanismo de resistencia viral
para ambos, lamivudina y emtricitabina, es mediado vía mutación del mismo gene viral de la
transcriptasa reversa (M184V) y por lo tanto puede limitarse la eficacia terapéutica de esta terapia
medicamentosa combinada. No se recomienda el uso combinado de lamivudina en combinación con
emtricitabina o combinaciones fijas conteniendo emtricitabina.
Interacciones pertinentes a la zidovudina
La zidovudina se elimina principalmente mediante conjugación hepática, convirtiéndose en un
metabolito glucurónido inactivo. Los medicamentos que se eliminan principalmente mediante
metabolismo hepático, especialmente por glucuronidación, pueden poseer el potencial de inhibir el
metabolismo de la zidovudina.
Atovacuona: la zidovudina no parece afectar el perfil farmacocinético de la atovacuona. Sin embargo,
la información farmacocinética ha demostrado que la atovacuona aparentemente disminuye la
velocidad metabólica de la zidovudina a su metabolito glucurónido (el ABC en estado estacionario
de la zodovudina experimentó un aumento de 33%, mientras las concentraciones plasmáticas
máximas del glucurónido disminuyeron 19%). Al administrar dosis de zidovudina de 500 ó 600
mg/día, parecería improbable que un ciclo terapéutico concomitante de tres semanas de duración, con
atovacuona administrada en el tratamiento de la NPC (neumonía por P. carinii) aguda, sea capaz de
producir un aumento en la tasa de incidencia de efectos adversos atribuibles a las elevadas
concentraciones plasmáticas de zidovudina. Se deberá tener más cuidado al vigilar a pacientes que
reciban tratamiento con atovacuona durante un periodo prolongado.
Claritromicina: las tabletas de claritromicina reducen el grado de absorción de la zidovudina. Esto
puede evitarse al separar la administración de zidovudina y claritromicina por un intervalo de cuando
menos dos horas.
Lamivudina: La coadministración de zidovudina con lamivudina ocasiona un aumento del 13% en
el grado de exposición a la zidovudina y un aumento del 28% en los niveles plasmáticos máximos.
Sin embargo, no se observa algún tipo de alteración significativa en la exposición general (ABC). No
se considera que estos aumentos sean importantes para la seguridad del paciente, por lo que no es
necesario realizar ajustes en la dosificación. La zidovudina carece de efectos sobre la farmacocinética
de la lamivudina.
Fenitoína: En algunos pacientes que reciben zidovudina, se ha comunicado que los niveles
sanguíneos de fenitoína son bajos, aunque un paciente exhibió niveles elevados. Estas observaciones
sugieren que las concentraciones de fenitoína deben vigilarse cuidadosamente en aquellos pacientes
que reciben TRIZIVIR y fenitoína.
Probenecid: Los pocos datos existentes sugieren que el probenecid aumenta la vida media promedio
y el área por debajo de la curva de concentración plasmática de la zidovudina, disminuyendo la
glucuronidación. En presencia de probenecid, hay una reducción en la excreción renal del glucurónido
(y posiblemente de la propia zidovudina).
Rifampicina: Los pocos datos existentes sugieren que la coadministración de zidovudina y
rifampicina disminuye el ABC de la zidovudina en un 48% 34%. Sin embargo, se desconoce su
importancia clínica.
Estavudina: La zidovudina es capaz de inhibir la fosforilación intracelular de la estavudina, al administrar
ambos medicamentos en forma concurrente. Por tanto, no se recomienda emplear estavudina en combinación
con TRIZIVIR.
Otros medicamentos, incluyendo , pero no limitados a: aspirina, codeína, morfina, metadona,
indometacina, ketoprofeno, naproxeno, oxacepam, loracepam, cimetidina, clofibrato, dapsona e
isoprinosina, son capaces de alterar el metabolismo de la zidovudina, inhibiendo competitivamente
la glucuronidación o inhibiendo directamente el metabolismo microsómico hepático. Antes de
emplear estos medicamentos, particularmente en terapia crónica y en combinación con TRIZIVIR,
debe considerarse cuidadosamente la posibilidad de que se presenten interacciones.
Especialmente en terapia aguda, el tratamiento concomitante con medicamentos potencialmente
nefrotóxicos o mielodepresores (como pentamidina, dapsona, pirimetamina, cotrimoxazol,
anfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferón, vincristina, vinblastina y doxorrubicina sistémicos)
también puede aumentar el riesgo de ocurrencia de reacciones adversas a la zidovudina. Si se requiere
administrar una terapia concomitante con TRIZIVIR y cualquiera de estos medicamentos, entonces
debe tenerse un cuidado adicional al vigilar la función renal y los parámetros hematológicos. Si es
necesario, debe hacerse una reducción en la dosificación de uno o más agentes.
Como existe la posibilidad de que algunos pacientes bajo tratamiento con TRIZIVIR sigan
experimentando infecciones oportunistas, es posible que se requiera tomar en cuenta la
administración concomitante de una terapia antimicrobiana profiláctica. Tal profilaxis ha incluido
cotrimoxazol, pentamidina aerosolizada, pirimetamina y aciclovir. Los pocos datos obtenidos a partir
de pruebas clínicas no indican la existencia de algún aumento significativo en el riesgo de ocurrencia
de reacciones adversas a la zidovudina con estos medicamentos.
Embarazo y Lactancia
Fertilidad: No existen datos concernientes al efecto del abacavir, la lamivudina o la zidovudina sobre
la fertilidad femenina. En el varón, se ha observado que la zidovudina carece de efectos sobre el
recuento, morfología o motilidad de los espermatozoides.
Embarazo
Abacavir, lamivudina y zidovudina se han evaluado en el Registro Antirretroviral del Embarazo (APR
por sus siglas en inglés) en más de 2000, 11,000, y 13,000 mujeres respectivamente durante embarazo
y postparto. La información humana disponible en el APR no muestra un aumento del riesgo de
defectos mayores al nacimiento por abacavir, lamivudina o zidovudina comparado con la tasa de
incidencia (véase Estudios Clínicos).
No se ha establecido el uso seguro de abacavir, lamivudina y zidovudina en el embarazo humano en
estudios de investigación de anormalidades congénitas adecuados y bien controlados. Por lo tanto, la
administración de abacavir, lamivudina y zidovudina en el embarazo sólo debe considerarse si el
beneficio esperado es mayor que los posibles riesgos para el feto.
Abacavir, lamivudina y zidovudina se ha asociado con hallazgos en estudios de reproducción animal
(véase Información No-Clínica). Las mujeres embarazadas considerando usar abacavir, lamivudina o
zidovudina durante el embarazo deben estar conscientes de estos hallazgos.
Se han producido comunicaciones de elevaciones transitorias leves en los niveles séricos de lactato,
las cuales pueden deberse a una disfunción mitocondrial, en neonatos y lactantes expuestos, in utero
o periparto, a inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NRTI, por sus siglas en inglés).
Se desconoce la importancia clínica de las elevaciones transitorias en los niveles séricos de lactato.
En muy raras ocasiones, también han surgido comunicaciones de retraso en el desarrollo, accesos
convulsivos y otras enfermedades neurológicas. Sin embargo, no se ha establecido relación causal
alguna entre estos eventos y la exposición a NRTI, in utero o periparto. Estos hallazgos no afectan
las recomendaciones actuales concernientes al uso de terapia antirretrovírica en mujeres embarazadas
para prevenir la transmisión vertical de VIH.
Lactancia: Los expertos en salud recomiendan que, siempre que sea posible, las mujeres infectadas
con VIH no amamanten a sus bebés con el fin de evitar la transmisión del VIH. En las ocasiones en
que la alimentación con fórmula no sea posible, deben seguirse las guías locales oficiales de lactancia
y tratamiento al considerar el amamantamiento durante la terapia antirretroviral.
En un estudio después de dosis repetidas administradas por vía oral tanto de 150 mg dos veces al día
(dado en combinación con 300mg de zidovudina dos veces al día) ó 300 mg de lamivudina dos veces
al día, la lamivudina se excretó en la leche materna (0.5 a 8.2 microgramos/ml) a concentraciones
similares a las encontradas en el suero, mientras que la administración de dosis única de 200 mg de
zidovudina a mujeres infectadas con HIV, la concentración media de zidovudina fue similar en leche
humana y suero. En otros estudios después de la administración oral repetida de 150 mg de
lamivudina (dada tanto en combinación con 300mg de zidovudina o como COMBIVIR o TRIZIVIR)
y 300 mg de zidovudina dos veces al día (dados tanto solo como en COMBIVIR o TRIZIVIR), la
relación plasma materno:leche materna fue 0.4 y 3.2 para zidovudina y entre 0.6 y 3.3 para
lamivudina. En un estudio después de la administración oral repetida de 300 mg abacavir dos veces
al día (dado como TRIZIVIR), la relación plasma materno:leche materna fue 0.9. La media de las
concentraciones séricas de lamivudina en el lactante varió entre 18 y 28 ng/mL y no fue detectable
en uno de los estudios (sensibilidad de la prueba 7ng/mL). La media de las concentraciones séricas
de Zidovudina en el lactante fue 24 ng/mL en un estudio y estuvo por debajo del límite de calificación
de la prueba (30ng/mL) en otro estudio. La mayoría de los lactantes (8 de 9) tuvieron niveles de
abacavir no detectables (sensibilidad de la prueba 16 ng/mL). Los niveles intracelulares de trifosfato
de lamivudina, zidovudina y carbovir (metabolitos activos de lamivudina, zidovudina y abacavir) en
infantes en lactancia no se midieron por lo que se desconoce la relevancia clínica de las
concentraciones séricas de los compuestos originales.
Efectos sobre la Capacidad de Conducir y Operar Maquinaria
No se han realizado estudios para investigar el efecto de TRIZIVIR, o de sus componentes activos
(abacavir, lamivudina y zidovudina), sobre la capacidad de conducir vehículos u operar maquinaria.
Además, con base en la farmacología de las sustancias activas, no puede predecirse efecto nocivo
alguno en estas actividades. Al considerar la capacidad del paciente para conducir vehículos u operar
maquinaria, debe tenerse presente su estado clínico y el perfil de efectos adversos de TRIZIVIR.
Efectos Adversos
TRIZIVIR contiene abacavir, lamivudina y zidovudina. Por tanto, después de administrar el
tratamiento con TRIZIVIR, existe la posibilidad de que se presenten los efectos adversos asociados
con estos compuestos que se listan más adelante en la Tabla 1. En lo que respecta a muchos de estos
eventos adversos, no es claro si se relacionan con la sustancia activa, con la gran gama de
medicamentos empleados en el tratamiento de la enfermedad ocasionada por el VIH o si son el
resultado del proceso patológico subyacente. Aún no se dispone de alguna evaluación del perfil de
seguridad de TRIZIVIR en estudios clínicos.
Tabla 1: Efectos adversos comunicados con los componentes individuales de TRIZIVIR. (Los efectos adversos que se presentaron en cuando menos un 5% de los pacientes, se
encuentran en texto tipo negritas).
IMPORTANTE: para obtener información sobre la hipersensibilidad al abacavir, véase la descripción anterior en la información enmarcada
Abacavir Lamivudina Zidovudina
Náuseas, vómito, anorexia, diarrea,
Anemia,
neutropenia,
Hígado/páncreas Pancreatitis. Elevaciones transitorias en los niveles de enzimas hepáticas (ASAT, ALAT), elevaciones en los niveles séricos de amilasa, pancreatitis.
Trastornos
Fiebre, malestar general, fatiga.
Malestar general, fiebre, polaquiuria,
Advertencias y Precauciones).
Efectos adversos con abacavir
Muchos de los efectos adversos resultantes de la administración de abacavir, los cuales se listan arriba
(náuseas, vómito, diarrea, fiebre, fatiga, exantema), ocurren comúnmente como parte de la
hipersensibilidad a este fármaco. Por tanto, se debe evaluar cuidadosamente a los pacientes que
presentan cualquiera de estos síntomas, para determinar la presencia de esta reacción de
hipersensibilidad. Si se ha suspendido la terapia con TRIZIVIR en pacientes por haber experimentado
alguno de estos síntomas, y se toma la decisión de reiniciarla, esto sólo debe llevarse a cabo bajo
supervisión médica directa (véase Advertencias y Precauciones, Consideraciones especiales después
de interrumpir una terapia con TRIZIVIR).
Hipersensibilidad (ver también Advertencias y precauciones):
La reacción de hipersensibilidad (RHS) por abacavir se ha identificado como una reacción adversa
común con el tratamiento con abacavir. Los signos y síntomas de esta reacción de hipersensibilidad
se describen a continuación. Se han identificado ya sea por estudios clínicos como por vigilancia
posterior a la comercialización. Los reportados en al menos 10% de los pacientes con una reacción
de hipersensibilidad se encuentran en negritas.
Casi todos los pacientes que desarrollan reacciones de hipersensibilidad tendrán fiebre y/o erupción
(usualmente maculopapular o de urticaria) como parte del síndrome, sin embargo, las reacciones han
ocurrido sin erupción ni fiebre. Otros síntomas clave incluyen síntomas gastrointestinales,
respiratorios o de constitución como letargo y malestar.
Piel: Erupción (usualmente maculopapular o urticaria)
Tracto gastrointestinal: Náusea, vómito, diarrea, dolor abdominal, úlceras
bucales
respiratoria adulta, fallas respiratorias
hipotensión, conjuntivitis, anafilaxia
Hematológico: Linfopenia
hepática
fosfoquinasa elevada
Urología: Creatinina elevada, insuficiencia renal
Reinicar el abacavir después de una RHS por abacavir resulta en un regreso temprano de los síntomas
en horas. Esta reaparición del RHS suele ser más grave que en la presentación inicial y podría incluir
hipotensión que pone en peligro la vida y muerte. Además, las acciones no han ocurrido con
frecuencia después de reiniciar el abacavir en pacientes que sólo tuvieron uno de los síntomas claves
de la hipersensibilidad (ver previamente) antes de detener al abacavir y en ocasiones inusuales
también se ha notado en pacientes que reiniciaron el tratamiento sin síntomas anteriores de RHS (i.e.,
pacientes ya considerados como tolerantes al abacavir)
Para obtener los detalles de la gestión clínica en el caso de una RHS sospechosa por abacavir ver
Advertencias y precauciones.
Los casos de anemia (para los cuales podrían requerirse transfusiones), neutropenia, leucopenia y
anemia aplásica ocurren con mayor frecuencia al administrar dosis mayores (1200-1500mg/día) y en
pacientes que padecen la enfermedad por VIH en etapa avanzada (especialmente en presencia de una
reserva medular deficiente antes del tratamiento) y, en particular, en los pacientes cuyos recuentos de
células CD4 son inferiores a 100/mm3. Es posible que se vuelva necesario hacer una reducción en la
dosificación o interrumpir la terapia (véase Advertencias y Precauciones).
También se observó un aumento en la incidencia de casos de neutropenia en aquellos pacientes cuyos
recuentos de neutrófilos, niveles de hemoglobina y niveles séricos de vitamina B12 fueron bajos al
inicio de la terapia con zidovudina.
Sobredosis
No se cuenta con experiencia en cuanto a casos de sobredosificación con TRIZIVIR. No se han
identificado otros síntomas o signos específicos después de la sobredosificación aguda con
zidovudina o lamivudina, distintos de los que se listan como efectos adversos. No hubo muertes y
todos los pacientes se recuperaron. En estudios clínicos, se han administrado dosis simples de hasta
1200 mg y dosis diarias de hasta 1800 mg, de abacavir, a pacientes. No se comunicaron efectos
adversos inesperados. Se desconocen los efectos resultantes de la administración de dosis más altas.
En caso de sobredosificación, debe vigilarse al paciente en busca de indicios de toxicidad (véase
Efectos Adversos) y aplicarse el tratamiento estándar de soporte que sea necesario. Como la
lamivudina puede eliminarse por diálisis, se puede emplear hemodiálisis continua para tratar una
sobredosificación, aunque esto no se ha estudiado. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal
aparentemente poseen un efecto limitado sobre la eliminación de la zidovudina, pero favorecen la
eliminación del metabolito glucurónido. Se desconoce si el abacavir puede eliminarse mediante
diálisis peritoneal o hemodiálisis.
Para obtener más detalles, los médicos deberán consultar la información individual sobre prescripción
de la lamivudina, el abacavir y la zidovudina.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
Grupo farmacoterapéutico – análogo de nucleósido, Código ATC: J05 A R04
Mecanismo de Acción
La lamivudina, la zidovudina y el abacavir son inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa,
así como potentes inhibidores selectivos del VIH-1 y VIH-2.
Los tres medicamentos se metabolizan secuencialmente, a través de cinasas intracelulares, al 5′-
trifosfato (TP) respectivo. La lamivudina TP, el abacavir TP y la zidovudina TP son sustratos e
inhibidores competitivos de la transcriptasa inversa del VIH. Sin embargo, su principal actividad
antivírica tiene lugar a través de la incorporación de la forma monofosfato al interior de la cadena de
ADN vírico, lo cual ocasiona la terminación de la misma. Los trifosfatos de lamivudina, abacavir y
zidovudina muestran una afinidad significativamente menor a las polimerasas de ADN de las células
anfitrionas.
La actividad antiviral de abacavir en cultivos celulares no fue antagonizada cuando se combina con
los inhibidores nucleosidos de la transcriptasa reversa (NRTIs) didanosina, emtricitabina, lamivudina,
stavudina, tenofovir, zalcitabina o zidovudina, los inhibidores no nucleosidos de la transcriptasa
reversa (NNRTI) nevirapina, o el inhibidor de la proteasa (PI) amprenavir. No se observaron efectos
antagónicos in vitro con lamivudina y otros antirretrovirales (agentes probados: abacavir, didanosina,
nevirapina, zalcitabina, y zidovudina). No se observaron efectos antagónicos in vitro con zidovudina
y otros antirretrovirales (agentes probados: abacavir, didanosina, lamivudina e interferón alfa).
Efectos Farmacodinámicos
In vitro, se han seleccionado aislados de VIH-1 resistentes al abacavir, los cuales se asocian con
cambios genotípicos específicos en la región del codón de la transcriptasa inversa (TI) (codones
M184V, K65R, L74V e Y115F). La resistencia vírica al abacavir muestra un desarrollo relativamente
lento in vitro e in vivo, y requiere múltiples mutaciones para alcanzar un aumento de ocho veces en
CI50 sobre el virus de tipo natural, que puede ser un nivel clínicamente relevante. Existe la posibilidad
de que algunos aislados resistentes al abacavir también exhiban una sensibilidad reducida a la
lamivudina, zalcitabina o didanosina, o a varios de estos agentes, pero que permanezcan sensibles a
la zidovudina y estavudina. El fracaso del tratamiento posterior a la terapia inicial de combinación
con abacavir, lamivudina y zidovudina se asocia principalmente con el M184V solo, manteniéndose
así muchas opciones terapéuticas para un régimen de segunda línea.
No es probable que haya lugar a una resistencia cruzada entre el abacavir, la lamivudina o la
zidovudina, y los inhibidores de la proteasa o los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa
inversa. En aislados clínicos obtenidos de pacientes con replicación vírica no controlada, los cuales
fueron tratados previamente con otros inhibidores nucleosídicos y mostraron resistencia a los mismos,
se demostró una reducción en la sensibilidad al abacavir.
Farmacocinética
Absorción
La lamivudina, el abacavir y la zidovudina se absorben rápida y óptimamente de las vías
gastrointestinales después de la administración oral. La biodisponibilidad absoluta de la lamivudina,
el abacavir y la zidovudina orales en adultos es de aproximadamente 80 - 85%, 83 % y 60 -70%,
respectivamente.
En un estudio farmacocinético realizado en pacientes infectados con el VIH-1, los parámetros
farmacocinéticos en estado estacionario del abacavir, la lamivudina y la zidovudina fueron similares
al administrar TRIZIVIR solo o ZIAGEN en combinación con COMBIVIR. Los parámetros en estado
estacionario también fueron similares a los valores obtenidos en el estudio de bioequivalencia de
TRIZIVIR realizado en voluntarios sanos.
En un estudio de bioequivalencia se comparó la formulación COMBIVIR con 150 mg de lamivudina
y 300 mg de zidovudina, administrados concomitantemente en tabletas. También se estudió el efecto
de los alimentos sobre la velocidad y el grado de absorción. Se demostró que la formulación
COMBIVIR es bioequivalente a 150 mg de lamivudina y 300 mg de zidovudina, administrados en
tabletas separadas a sujetos en estado de ayuno.
En un estudio de bioequivalencia se comparó la formulación TRIZIVIR con 150 mg de lamivudina,
300 mg de zidovudina y 300 mg de abacavir, tomados concomitantemente. También se estudió el
efecto de los alimentos sobre la velocidad y el grado de absorción. Se demostró que la formulación
TRIZIVIR es bioequivalente, en lo que respecta a ABC∞ y Cmáx, a 150 mg de lamivudina, 300 mg de
zidovudina y 300 mg de abacavir, administrados en tabletas separadas. Los alimentos disminuyeron
la velocidad de absorción de TRIZIVIR (ligera disminución en la Cmáx (media de 18 – 32%) y aumento
en el Tmáx (de aproximadamente 1 hora), mas no el grado de absorción (ABC∞). Estos cambios no se
consideran clínicamente importantes, por lo que TRIZIVIR puede tomarse con o sin alimentos.
Distribución
Los estudios realizados con dosis intravenosas de lamivudina, abacavir y zidovudina mostraron que
el volumen promedio de distribución aparente es de 1.3, 0.8 y 1.6 l/kg, respectivamente. La
lamivudina exhibe una farmacocinética lineal en el intervalo de dosificación terapéutica y, además,
muestra un bajo grado de fijación a las albúminas, que son las proteínas plasmáticas principales (<
36% de las albúminas séricas in vitro). El grado de fijación de la zidovudina a proteínas plasmáticas
es del 34% al 38%. Los estudios in vitro, referentes a la fijación a proteínas plasmáticas, indican que
el abacavir, a concentraciones terapéuticas, sólo se fija en grado bajo a moderado (~ 49%) a las
proteínas del plasma humano. Esto indica una baja probabilidad de interacciones medicamentosas
por desplazamiento de la fijación a proteínas plasmáticas. Por tanto, no se anticipa que con TRIZIVIR
haya lugar a interacciones con medicamentos que impliquen un desplazamiento del sitio de fijación.
Los datos existentes muestran que la lamivudina, el abacavir y la zidovudina penetran en el sistema
nervioso central (SNC) y llegan al líquido cefalorraquídeo (LCR). Las relaciones medias de
concentración de lamivudina y zidovudina en el LCR/suero, después de transcurrir 2 - 4 horas a partir
de su administración oral, fueron de aproximadamente 0.12 y 0.5, respectivamente. Se desconoce el
verdadero grado de penetración de la lamivudina en el SNC, así como su relación con la eficacia
clínica.
Estudios realizados en pacientes infectados con el VIH han demostrado un buen nivel de penetración
del abacavir en el líquido cefalorraquídeo (LCR), con una relación de LCR a ABC del plasma entre
30 a 44%. En un estudio farmacocinético de Fase I, se investigó la penetración del abacavir en el
LCR después de la administración de 300 mg, dos veces al día. La concentración media de abacavir
que se alcanza en el LCR 1.5 horas después de la dosis, fue de 0.14 microgramos /ml. En un estudio
farmacocinético ulterior en el que se administraron 600 mg, dos veces al día, la concentración de
abacavir en el LCR aumentó con el paso del tiempo, de aproximadamente 0.13 microgramos /ml a
0.5 - 1 hora después de la dosis, a cerca de 0.74 microgramos /ml después de 3 a 4 horas. Aunque es
posible que no se alcancen las concentraciones máximas en 4 horas, los valores observados son 9
veces mayores que la CI50 de abacavir de 0.08 microgramos /ml ó 0.26 µM.
Metabolismo
El metabolismo de la lamivudina representa una ruta secundaria de eliminación. La lamivudina se
depura predominantemente por excreción renal, en forma de fármaco inalterado. La posibilidad de
que se presenten interacciones metabólicas con lamivudina es baja, debido al bajo grado de
metabolismo hepático (5-10%) y a la escasa fijación plasmática.
El 5'-glucurónido de la zidovudina es el metabolito principal, tanto en el plasma como en la orina, y
representa aproximadamente el 50-80% de la dosis administrada que se elimina por excreción renal.
Se ha identificado a la 3'amino- 3'- desoxitimidina (AMT) como un metabolito de la zidovudina
posterior a la dosificación intravenosa.
El abacavir se metaboliza principalmente a través del hígado, excretándose renalmente una porción
inferior al 2% de la dosis administrada, en forma de compuesto inalterado. Las vías primarias del
metabolismo en el ser humano tienen lugar a través de la deshidrogenasa alcohólica y la
glucuronidación, con producción de ácido 5’-carboxílico y 5’glucurónido, que representan cerca del
66% de la dosis administrada que se excreta en la orina.
Eliminación
Según se observa, la vida media de eliminación de la lamivudina es de 5 a 7 horas. La depuración
sistémica media de la lamivudina es de aproximadamente 0.32 l/h/kg, con una depuración
predominantemente renal (> 70%) que tiene lugar a través del sistema de transporte catiónico
orgánico. Los estudios realizados en pacientes con insuficiencia renal muestran que la disfunción
renal afecta la eliminación de la lamivudina. Se requiere hacer una reducción en la dosificación de
aquellos pacientes con una depuración de creatinina ≤ 50 ml/min (véase Dosis y Administración).
Según los estudios realizados con dosis intravenosas de zidovudina, la vida media terminal promedio
en el plasma fue de 1.1 horas y la depuración sistémica promedio fue de 1.6 l/h/kg. Se estima que la
depuración renal de la zidovudina es de 0.34 l/h/kg, lo cual indica que hay lugar a una filtración
glomerular y a una secreción tubular activa a través de los riñones. Hay un aumento en las
concentraciones de zidovudina en aquellos pacientes que padecen insuficiencia renal en etapa
avanzada.
La vida media promedio del abacavir es de aproximadamente 1.5 horas. Después de la administración
de dosis orales múltiples de 300 mg de abacavir, dos veces al día, no hay una acumulación
significativa del fármaco. La eliminación del abacavir tiene lugar a través del metabolismo hepático,
con la excreción subsiguiente de metabolitos, principalmente en la orina. Los metabolitos y el
abacavir inalterado representan cerca del 83% de la dosis de abacavir administrada que se elimina en
la orina, y el resto se elimina en las heces.
Poblaciones especiales
• Pacientes de edad avanzada
No se dispone de datos farmacocinéticos de pacientes mayores de 65 años de edad.
• Insuficiencia renal
Los estudios realizados en pacientes con insuficiencia renal demuestran que este padecimiento afecta
la eliminación de la zidovudina, debido a que disminuye el grado de depuración renal. Se requiere
hacer una reducción en la dosificación de los pacientes cuya depuración de creatinina sea inferior a
50 ml/min. También se ha demostrado que las concentraciones de zidovudina aumentan en los
pacientes que padezcan insuficiencia renal en etapa avanzada. El abacavir se metaboliza
principalmente a través del hígado, excretándose en la orina y en forma inalterada menos de un 2%
del abacavir administrado. En los pacientes con nefropatías en etapa terminal, la farmacocinética del
abacavir es similar a la que se observa en los pacientes con una función renal normal.
Como existe la posibilidad de que se requiera realizar ajustes en la dosificación de lamivudina y
zidovudina, es recomendable administrar preparaciones separadas de zidovudina, lamivudina y
abacavir a los pacientes que exhiben una función renal deteriorada (depuración de creatinina inferior
a 50 ml/min).
• Insuficiencia hepática
No se dispone de datos concernientes al uso de TRIZIVIR en pacientes con insuficiencia hepática. Los
pocos datos disponibles sobre pacientes con cirrosis sugieren la posibilidad de que se presente una
acumulación de zidovudina, a causa de una disminución en la glucuronidación. Los datos obtenidos
de pacientes con insuficiencia hepática de grado moderado a severo muestran que la disfunción
hepática no afecta significativamente la farmacocinética de la lamivudina.
El abacavir se metaboliza principalmente a través del hígado. La farmacocinética del abacavir ha sido
estudiada en pacientes con insuficiencia hepática de grado leve (Calificación 5-6 de Child-Pugh). Los
resultados mostraron que hubo un aumento medio de 1.89 veces en el ABC del abacavir, y de 1.58
veces en la vida media de este mismo. Las ABCs de los metabolitos no sufrieron modificaciones a
causa de la enfermedad hepática. Sin embargo, hubo disminuciones en sus velocidades de formación
y eliminación. Por tanto, se requiere hacer una reducción en la dosificación de abacavir en los
pacientes que padecen insuficiencia hepática de grado leve.
No se ha estudiado la farmacocinética del abacavir en pacientes con insuficiencia hepática de grado
moderado a severo, por lo cual TRIZIVIR no se recomienda en estos grupos de pacientes.
Estudios Clínicos
En pacientes que no habían recibido previamente terapia antirretrovírica, la triple combinación de
abacavir, lamivudina y zidovudina fue superior a la lamivudina y a la zidovudina, en términos de
durabilidad de la respuesta a la carga vírica a lo largo de 48 semanas. En una población similar de
pacientes, se demostró una durabilidad de respuesta antivírica, a lo largo de 120 semanas, en
aproximadamente el 70% de los sujetos.
En pacientes que no habían recibido terapia antirretrovírica antes de ser tratados con una combinación
de abacavir, lamivudina, zidovudina y efavirenz, la proporción de pacientes que presentaron una
carga vírica indetectable (inferior a 400 copias/ml) fue de aproximadamente el 90%, de los cuales el
80% exhibió menos de 50 copias/ml después de 24 semanas de tratamiento.
En un estudio clínico doblemente ciego, de más de 48 semanas de tratamiento, en pacientes adultos
sin tratamiento previo, la combinación de abacavir, lamivudina y zidovudina mostró un efecto
antivírico equivalente a la combinación con indinavir, lamivudina y zidovudina, en el análisis
primario de eficacia. En un análisis secundario de pacientes con niveles plasmáticos basales de ARN
de VIH-1, superiores a 100,000 copias por ml, los sujetos que recibieron la combinación con indinavir
mostraron una respuesta superior. Los pacientes con niveles plasmáticos basales de ARN de VIH-1,
inferiores a 100,000 copias por ml, mostraron una respuesta equivalente con ambos tratamientos.
En los pacientes que presentaron una reducida carga vírica basal (inferior a 5,000 copias/ml) y
experimentaron una exposición moderada a terapia antirretrovírica, la adición de abacavir a su
tratamiento previo, el cual incluía lamivudina y zidovudina, produjo un impacto moderado en la carga
vírica a las 48 semanas.
Sujetos con tratamiento antirretroviral previo
Actualmente, no se dispone de datos concernientes al uso de TRIZIVIR en pacientes tratados
previamente de manera agresiva, pacientes que fracasaron al encontrarse bajo otras terapias o
pacientes con enfermedad en etapa avanzada (recuento de células CD4 inferior a 50 células/mm3).
El grado de beneficio obtenido con esta combinación nucleosídica, administrada a pacientes tratados
previamente de manera agresiva, dependerá de la naturaleza y duración de la terapia previa que
pudiera haberse seleccionado para tratar variantes del VIH con resistencia cruzada al abacavir, la
lamivudina o la zidovudina.
Registro Antirretroviral del Embarazo
El Registro Antirretroviral del Embarazo ha recibido reportes prospectivos de mas de 2,000
exposiciones a abacavir durante el embarazo resultando en nacimientos vivos. Consistieron en mas
de 900 exposiciones durante el primer trimestre, mas de 1,200 exposiciones durante el segundo/tercer
trimestres e incluyeron 29 y 33 defectos al nacimiento respectivamente. La prevalencia (95% IC) de
defectos en el primer trimestre fue 2.9% (2.0, 4.2%) y en el segundo/tercer trimestres, 2.6% (1.8,
3.7%).
El APR ha recibido reportes de mas de 11,000 exposiciones a lamivudina durante el embarazo
resultando en nacimientos vivos. Consistieron en mas de 4,500 exposiciones durante el primer
trimestre, mas de 7,200 exposiciones durante el segundo/tercer trimestres e incluyó 143 y 207
defectos al nacimiento respectivamente. La prevalencia (95% IC) de defectos en el primer trimestre
fue 3.1% (2.6, 3.7%) y en el segundo/tercer trimestres, 2.9% (2.5, 3.3%).
El APR ha recibido reportes de mas de 13,000 exposiciones a zidovudina durante el embarazo
resultando en nacimientos vivos. Consistieron en mas de 4,100 durante el primer trimestre, mas de
9,300 exposiciones durante el segundo/tercer trimestres e incluyó 133 y 264 defectos al nacimiento
respectivamente. La prevalencia (95% IC) de defectos en el primer trimestre fue 3.2% (2.7, 3.8%) y
en el segundo/tercer trimestres, 2.8% (2.5, 3.2%).
Estos índices no son significativamente mas altos que aquellos reportados en las dos poblaciones de
los sistemas de vigilancia de base (2.72 por 100 nacimientos vivos y 4.17 por 100 nacimientos vivos
respectivamente). El Registro Antirretroviral del Embarazo no mostró un riesgo aumentado de
defectos mayores al nacimiento para abacavir, lamivudina o zidovudina comparado con las tasas de
incidencia.
Datos Preclínicos de Seguridad
No se dispone de datos preclínicos concernientes al tratamiento de animales con la combinación de
lamivudina, abacavir y zidovudina. Los efectos toxicológicos clínicamente importantes que tuvieron
lugar con estos tres medicamentos son anemia, neutropenia y leucopenia.
• Carcinogenicidad, mutagenicidad
Ni la lamivudina, el abacavir o la zidovudina son mutagénicos en pruebas bacterianas pero, al igual
que muchos análogos de nucleósido, muestran actividad en pruebas in vitro realizadas en mamíferos,
como el ensayo en linfoma de ratón. Esto coincide con la actividad conocida de otros análogos de
nucleósido.
La lamivudina no ha mostrado actividad genotóxica alguna en los estudios realizados in vivo. Sin
embargo, la zidovudina y el abacavir demostraron poseer efectos clastogénicos en pruebas realizadas
en micronúcleos de ratones. También se ha observado que los linfocitos de sangre periférica, de
pacientes con SIDA que reciben tratamiento con zidovudina, exhiben una mayor cantidad de roturas
cromosómicas. En un estudio preliminar se demostró que la zidovudina se incorpora al ADN nuclear
de los leucocitos de los pacientes adultos, incluso de mujeres embarazadas, que toman zidovudina
como tratamiento de la infección ocasionada por el VIH-1, o para la prevención de la transmisión
vírica de la madre al niño. La zidovudina también se incorporó al ADN de los leucocitos de la sangre
del cordón umbilical de lactantes de madres tratadas con zidovudina. Se desconoce la importancia
clínica de estos hallazgos.
La lamivudina no mostró potencial carcinogénico alguno.
En estudios orales de carcinogenicidad, realizados con zidovudina en ratones y ratas, se observó la
aparición tardía de tumores epiteliales vaginales. Un estudio ulterior de carcinogenicidad intravaginal
confirmó la hipótesis de que los tumores vaginales fueron ocasionados por una exposición local y
prolongada del epitelio vaginal de las roedoras a concentraciones urinarias elevadas de zidovudina
no metabolizada. En ninguno de los sexos o de las especies hubo otros tumores relacionados con la
zidovudina.
Además, se han realizado dos estudios de carcinogenicidad transplacentaria en ratonas. En un estudio,
realizado por el Instituto Nacional de Cáncer de EUA, se administró zidovudina a ratonas preñadas,
a las dosis máximas toleradas, del día 12 al 18 de gestación. Un año después del nacimiento, se
observó un aumento en la incidencia de tumores en el pulmón, hígado y órganos reproductores
femeninos de las crías expuestas al más alto nivel de dosificación (420 mg/kg/peso corporal al
término).
En un segundo estudio, se administraron dosis de hasta 40 mg/kg de zidovudina a ratonas, durante un
periodo de 24 meses, iniciándose la exposición antes del nacimiento, en el día 10 de la gestación. Los
hallazgos relacionados con el tratamiento se limitaron a tumores epiteliales vaginales de ocurrencia
tardía, los cuales mostraron una incidencia de ocurrencia y momento de iniciación similares a los del
estudio de carcinogenicidad con dosis orales y estándar. Por tanto, el segundo estudio no proporcionó
indicios que indicaran que la zidovudina actúa como un carcinógeno transplacentario.
Los estudios de carcinogenicidad con abacavir administrado oralmente en ratones y ratas, mostraron
un incremento en la incidencia de tumores malignos y no malignos. Los tumores malignos se
produjeron en las glándulas prepuciales de los machos y las glándulas clitorianas de las hembras, en
ambas especies, y en el hígado, vejiga urinaria, ganglios linfáticos y la subdermis en ratas hembras.
La mayoría de estos tumores se presentó a la dosis más alta de abacavir, consistente en 330 mg/kg/día,
en ratones, y en 600 mg/kg/día en ratas. Estos niveles de dosificación fueron equivalentes a 24 - 32
veces la exposición sistémica humana esperada. La excepción fue el tumor de las glándulas
prepuciales, que se produjo a una dosis de 110 mg/kg. Esto es equivalente a seis veces la exposición
sistémica esperada en el ser humano. No existe una contraparte estructural de estas glándulas en la
especie humana. Aunque se desconoce el potencial carcinogénico en los seres humanos, estos datos
sugieren que el riesgo carcinogénico en los humanos es excedido por el beneficio clínico potencial.
• Toxicología en la reproducción
En estudios sobre toxicidad en la reproducción realizados en animales, se demostró que la lamivudina,
el abacavir y la zidovudina atraviesan la placenta.
La lamivudina no fue teratogénica en estudios realizados en animales, pero existen indicios de que
ocasiona un aumento en la tasa de muertes embrionarias tempranas en el conejo, a niveles de
exposición sistémica relativamente bajos, similares a los alcanzados en el hombre; esto no se observó
en la rata, ni siquiera a niveles de exposición sistémica demasiado altos.
La zidovudina tuvo un efecto similar en ambas especies, pero sólo a niveles de exposición sistémica
demasiado altos. A dosis maternalmente tóxicas, la zidovudina administrada a ratas durante la
organogénesis ocasionó un aumento en la incidencia de malformaciones, mas no se observaron
indicios de anormalidades fetales al administrar dosis más bajas.
Se demostró que el abacavir sólo exhibió toxicidad, en el desarrollo del embrión y el feto, en ratas
que recibieron dosis maternalmente tóxicas de 500 mg/kg/día, y mayores. Esta dosis equivale a 32 -
35 veces la exposición terapéutica humana basada en el ABC. Los hallazgos incluyeron edema fetal,
variaciones y malformaciones, resorciones, disminución del peso corporal fetal, así como un aumento
en el número de partos de productos muertos. La dosis con la cual no se presentaron efectos en el
desarrollo pre o postnatal, consistió en 160 mg/kg/día. Esta dosis es equivalente a una exposición de
aproximadamente 10 veces la de los humanos. No se observaron hallazgos similares en conejos.
Los estudios de fertilidad realizados en ratas mostraron que el abacavir, la lamivudina y la zidovudina
carecen de efectos sobre la fertilidad de machos o hembras.
• Toxicología o farmacología, o ambas, en animales
Se observó una degeneración leve del miocardio en el corazón de ratones y ratas, después de la
administración de abacavir durante dos años. Las exposiciones sistémicas fueron equivalentes a 7 -
24 veces la exposición sistémica esperada en el ser humano. No se ha determinado la importancia
clínica de este hallazgo.
Núcleo de la Tableta: celulosa microcristalina, glicolato sódico de almidón, estearato de magnesio.
Película de Recubrimiento de la Tableta: Verde Opadry 03B11434 que contiene hipromelosa, dióxido de titanio, polietilenglicol, laca de
aluminio carmín de índigo, óxido de hierro amarillo.
Incompatibilidades
Precauciones Especiales de Almacenamiento
Naturaleza y Contenido del Empaque
La formulación TRIZIVIR en tabletas se encuentra disponible en empaques alveolados Aclar o
empaques alveolados a prueba de niños de color blanco opaco. Los empaques alveolados contienen
40 ó 60 tabletas. Las tabletas están también disponibles en frascos de HDPE con cierres a prueba de
niños, los cuales contienen 60 tabletas.
Instrucciones para su Uso/Manejo
No hay requerimientos especiales.
No todas las presentaciones se encuentran disponibles en todos los países.
COMPONENTES GLOBALES DE EMPAQUE CONSIDERADOS OBLIGATORIOS
Tarjeta de Alerta
Lleve esta tarjeta consigo en todo momento
Como TRIZIVIR contiene abacavir, es posible que algunos pacientes que reciben tratamiento con
TRIZIVIR desarrollen alguna reacción de hipersensibilidad (reacción alérgica grave), la cual puede ser potencialmente mortal si se sigue administrando el tratamiento con TRIZIVIR. CONTACTE A SU MÉDICO INMEDIATAMENTE para que le indique si debe suspender su tratamiento con TRIZIVIR en caso de:
1) experimentar algún exantema O 2) experimentar uno o más síntomas de cuando menos DOS de los siguientes grupos
- fiebre
- dolor o cansancio severo o malestar general.
Si ha suspendido el tratamiento con TRIZIVIR debido a esta reacción, NUNCA DEBE TOMAR nuevamente TRIZIVIR, ni cualquier otro medicamento que contenga abacavir (TRIUMEQ, KIVEXA,
ZIAGEN), ya que en cuestión de horas podría experimentar un descenso potencialmente mortal en
su presión arterial o incluso la muerte.
PANEL DE LA CAJA
Se debe incluir el siguiente texto en alguno de los paneles de la caja:
Desprenda la Tarjeta de Alerta adjunta, ya que contiene información importante sobre seguridad.
¡ADVERTENCIA! En caso de presentar cualquier síntoma que sugiera alguna reacción de
hipersensibilidad, contacte a su médico INMEDIATAMENTE.
“Tire de aquí” (con la tarjeta de alerta adjunta).
Versión número: GDS25/IPI16
Fecha de emisión: 10 de noviembre 2016
TRIZIVIR, COMBIVIR, EPIVIR, KIVEXA, RETROVIR y ZIAGEN son marcas registradas del grupo
de compañías ViiV Healthcare
(USAN):
9H purina-9-il]-2-ciclopenteno-1-metanol
sulfato (sal) (2:1)
Otros nombres: Ninguno
ESTRUCTURA
único con configuración absoluta 1S, 4R.
CONFIDENCIAL
NOMENCLATURA
Nombre internacional no comercial (INN): Lamivudina
Nombre Adoptado por
Estados Unidos (USAN):
oxatiolan-5-il]-2(1H)-pirimidinona
Otros nombres: 2′,3′-dideoxi, 3′-tiacitidina
Código de laboratorio: GR109714X
La Lamivudina es el estereoisómero con la configuración
absoluta 2R,5S
CONFIDENCIAL
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